Wie man die Nierenfunktion in der Ambulanz beurteilt
Mar 03, 2022
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PE Korhonen1,2,3
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund
Im Jahr 2002 wurde eine neue Definition und Klassifikation von chronischNierenerkrankungwurden veröffentlicht, und eine glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m2 für 3 Monate oder länger wurde zur Definition angepasstchronisches Nierenleidenunabhängig von anderen Anzeichen vonNierenschäden. Ziele: Diskussion verschiedener BewertungsmethodenNierenfunktionin Ambulanzen und insbesondere in der Primärversorgung. Methoden: Die Datenbank Pub-Med wurde nach relevanten Artikeln durchsucht. Ergebnisse: Die Gleichungen für die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, die Plasmakreatinin, Alter, Geschlecht, Rasse und Körpergröße berücksichtigen, wurden entwickelt, um Patienten mit chronischer Erkrankung zu identifizierenNierenerkrankungfrüher übersehen, wenn die Nierenfunktion allein durch Plasma-Kreatinin beurteilt worden war. Auf Cystatin C basierende Gleichungen wurden ebenfalls entwickelt, um die Genauigkeit für Personen zu verbessern, mit denen Kreatinin-basierte Schätzungen durchgeführt werden könnenNierenfunktiongelten als weniger genau. Diskussion: Die Eigenschaften der Patienten, bei denen der diagnostische Test angewendet wird, können die Sensitivität des Tests beeinflussen. Daher gibt es heutzutage Kontroversen über die beste BewertungsmethodeNierenfunktionin der Allgemeinbevölkerung. Schlussfolgerung: Bei der überwältigenden Mehrheit der derzeit in der Primärversorgung behandelten Patienten ist die CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung zur Schätzung der Nierenfunktion geeignet. Die CKD-EPIcr-cys-Gleichung würde bei Personen mit einer CKD-EPI-Kreatinin-eGFR von 45–59 ml/min/1,73 m2 weitere Zuverlässigkeit bieten, aber die Kosten der Serum-Cystatin-C-Analyse schränken ihre Verwendung in der täglichen Allgemeinmedizin ein.
Cistanche ist gut für die Nieren
Einführung
Im Jahr 2002 eine Definition und Klassifizierung vonchronisches Nierenleidenwurden von den USA eingeführtNiereStiftung (K/DOQI) (Tabelle 1) (1). Dieser Rahmen brachte neue „Ordnung“ in die medizinische Gemeinschaft, die lange Zeit weniger schwere chronische Krankheiten ignoriert hatteNierenerkrankungals Nierenerkrankungen im Endstadium und verwendet schlecht definierte Begriffe wie Niereninsuffizienz oder Präurämie. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 60="" ml/min/1,73="" m2,="" wiederholt="" gemessen="" im="" abstand="" von="" mindestens="" 3="" monaten,="" wurde="" angepasst,="" um="" chronisch="" zu="">Nierenerkrankungunabhängig von anderen Anzeichen vonNierenschäden,weil es eine Reduktion von mehr als der Hälfte des Normalwerts von 125 ml/min/1,73 m2 bei jungen Erwachsenen darstellt, und dieses GFR-Niveau mit dem Auftreten von charakteristischen Laboranomalien verbunden istNierenversagen, einschließlich einer erhöhten Prävalenz mehrerer kardiovaskulärer Risikofaktoren (2). Die GFR ist gleich der Summe der Filtrationsraten in allen funktionierenden Nephronen und kann als grobes Maß für deren Anzahl angesehen werden. Die neue, konsistente Definition der chronischen Nierenerkrankung zielte darauf ab, ein früheres, oft asymptomatisches Stadium zu identifizieren, in dem Interventionen Komplikationen verhindern könnenchronisches Nierenleidenund Fortschreiten zum EndstadiumNierenerkrankung.
Wie immer in der medizinischen Praxis hängt der Therapieerfolg jedoch von der Genauigkeit der Diagnose ab. Die GFR kann ziemlich genau durch die Clearance einer infundierten exogenen Substanz wie Inulin oder Radiopharmazeutika (125I-Iothlamat, 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA) gemessen werden (gemessene GFR, mGFR), aber die Schwierigkeit in der Anwendung und die Kosten verhindern die Anwendung dieser Methoden für große klinische Praxis. Dieser Artikel gibt einen Überblick über verfügbare Informationen zur BewertungNierenfunktionin der stabilen Phase. Die PubMed-Datenbank wurde nach relevanten Artikeln mit den Begriffen 'Kreatinin, „Kreatinin-Clearance“, „Cystatin C“, „Cockcroft-Gault“, „glomeruläre Filtrationsrate“, „MDRD“, „CKD-EPI“. Es gab keine Datumseinschränkungen für die Suche. Zwanzig Artikel wurden identifiziert.
Dieser Artikel gibt einen Überblick über verfügbare Informationen zur BewertungNierenfunktionin der stabilen Phase. Die PubMed-Datenbank wurde unter Verwendung der Begriffe „Kreatinin“, „Kreatinin-Clearance“, „Cystatin C“, „Cockcroft-Gaul“, „glomeruläre Filtrationsrate“, „MDRD“, „CKD-EPI“ nach relevanten Artikeln durchsucht. Es gab keine Datumseinschränkungen für die Suche. Zwanzig Artikel wurden identifiziert.
Weitere Artikel wurden durch die Referenzen und zugehörigen Zitate ausgewählter Artikel mit einem Schwerpunkt auf klinisch relevanten Themen identifiziert.
Serumkreatinin
Einschätzung vonNierenfunktionbasiert seit Jahrzehnten auf der Serum-Kreatinin-Konzentration, die ein kostengünstiger, gängiger Test in der klinischen Praxis ist. Serum- oder Plasma-Kreatinin ist jedoch ein ziemlich ungenauer Test zur SchätzungNierenfunktion: Sie beginnt erst anzusteigen, wenn die GFR um die Hälfte gesunken ist, und danach ist der Anstieg exponentiell, nicht linear zur GRF-Verschlechterung (3). Das Serumkreatinin wird auch durch Alter, Geschlecht, Muskelmasse oder -abbau, Ernährung, Rasse, tubuläre Sekretion, Medikamente (z. B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton, Trimethoprim) und Laboranalysemethoden beeinflusst (3,4). Glücklicherweise hat die Implementierung der Kalibrierungsstandardisierung für Serum-Kreatinin-Assays, die durch Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie (IDMS) rückführbaren (Goldstandard) Kreatinin-Assays, die Unterschiede zwischen den Labors bei den Serum-Kreatinin-Ergebnissen weitgehend beseitigt (5).
Kreatinin-Clearance
Die GFR kann indirekt bestimmt werden, indem die Clearance von Kreatinin aus dem Serum mit einer 24--stündigen Urinsammlung gemessen wird.
Die Berechnung der Kreatinin-Clearance teilt jedoch alle Einschränkungen der Kreatinin-Messung und erfordert eine genaue Urinsammlung, was ihre Zuverlässigkeit in der klinischen Routinepraxis in Frage stellt.
Serumcystatin C
Cystatin C ist ein nicht glykosyliertes Protein, das von allen kernhaltigen Zellen synthetisiert und sezerniert wird, vom Glomerulus frei gefiltert und dann von den proximalen Tubuli reabsorbiert und katabolisiert wird (6–8). Somit ist die GFR die Hauptdeterminante der Serumkonzentration von Cystatin C. Im Gegensatz zu Kreatinin wird die Cystatin-C-Konzentration weniger durch Alter, Geschlecht, Muskelmasse oder Ernährung beeinflusst, kann aber durch Fettleibigkeit (9), Schilddrüsenfunktion (10), Rauchen (11,12), Entzündungen (11,13) beeinflusst werden ), Steroidtherapie (14) und Viruslast bei HIV (15). Heutzutage gibt es internationale Labor-Referenzstandards für Cystatin C, aber die Kosten der Analyse sind ungefähr doppelt so hoch wie die Messung der Serum-Kreatinin-Konzentration.
Gleichungen zur Schätzung der glomerulären Filtrationsrate
Es wurden mehrere Ansätze entwickelt, um die Fallstricke der Kreatininmessung bei der Beurteilung zu überwindenNierenfunktion.Die Gleichungen für die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) verwenden Alter, Geschlecht, Rasse und Körpergröße als Ersatzwerte für die endogene Kreatininerzeugung und -ausscheidung. Diese Formeln basieren jedoch immer noch auf Serumkreatinin und können keine Unterschiede in der Kreatininproduktion, der tubulären Sekretion oder der extrarenalen Ausscheidung zwischen Individuen erkennen. Unter Berücksichtigung dieser Fehlerkomponenten wird eine eGFR innerhalb von 30 Prozent der mGFR von K/DOQI für die klinische Interpretation zur Identifizierung von Personen als akzeptabel angesehenchronisches Nierenleiden (1)
Cockcroft-Gault-Gleichung
Cockcroft und Gault entwickelten 1976 eine Gleichung zur Schätzung der GFR bei einer kleinen Kohorte von Krankenhauspatienten (16). Die Gleichung ist mathematisch einfach:
Diese Gleichung hat wichtige Einschränkungen: Der Entwicklungsdatensatz umfasste nur weiße Probanden (4 Prozent Frauen), die verwendete Referenzmethode war die Kreatinin-Clearance (nicht GFR), und das Kovariatengewicht ist eine potenzielle Fehlerquelle bei adipösen Probanden oder Patienten mit niedrigem Körperbau Massenindex.
Änderung der Ernährung in der Gleichung für Nierenerkrankungen
1999 haben Levey et al. führte eine neue eGFR-Gleichung ein, die auf GFR-Werten basiert, die anhand der Iothalamat-Clearance gemessen wurden (17). Die Formel erfordert keine Gewichtsvariable, da sie die GFR für eine Standard-Körperoberfläche von 1,73 m2 normalisiert. Die Gleichung wurde aus der Datenbank der MDRD-Studie (Modification of Diet in Renal Disease) entwickelt, an der Patienten mit verschiedenen Nicht-Diabetikern teilnahmenNierenerkrankungen(mittlere GFR 40 ml/min/1,73 m2) (17). Die vereinfachte MDRD-Studiengleichung mit vier Variablen zur Verwendung mit IDMS-rückverfolgbaren (Goldstandard) Serum-Kreatinin-Assays (18) ist heutzutage die am häufigsten verwendete Gleichung für eGFR:
eGFR (ML/MIN/1,73 m2
=175 x (Serumkreatinin/88,4) -1.154
x (Alter){{0}},203 x (0,742, wenn weiblich)
x (1,212 wenn zurück)
In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse von Kohorten der Allgemeinbevölkerung wurde das Risiko einer Gesamtsterblichkeit bei einer eGFR von 60 ml/min/1,73 m2 signifikant und war bei einer eGFR von 30–45 ml/min/1,73 m2 doppelt so hoch wie bei optimalen eGFR-Werten 90– 104 ml/min/1,73 m2 berechnet mit der MDRD-Formel (19).
Als die Meldung der eGFR unter Verwendung der MDRD-Studiengleichung erstmals im Vereinigten Königreich eingeführt wurde, stieg die Zahl der Überweisungen von der Primärversorgung an Nephrologen um das 2,7--Fache (20). Dies spiegelt die zunehmende Identifizierung von Patienten wider, bei denen zuvor kein Verdacht auf eine chronische Erkrankung bestandNierenerkrankungbasierend auf einer einfachen Kreatininmessung, hat aber auch Bedenken hinsichtlich einer Überdiagnose von Kreatinin geäußertchronisches Nierenleidenin der Allgemeinbevölkerung (21). Tatsächlich hat sich gezeigt, dass die MDRD-Studiengleichung die wahre GFR bei Patienten mit einer gemessenen GFR größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m2 systematisch unterschätzt (22–25).
Chronische Nierenerkrankung Kreatinin-Gleichung
DasChronisches NierenleidenEpidemiology Collaboration (CKD-EPI) hat eine neue eGFR-Gleichung entwickelt, um eine genauere Schätzung der GFR bei Personen mit normaler oder leicht reduzierter GFR zu ermöglichen (26).
Die CKD-EPI-Gleichung wurde aus Studien mit 5504 Probanden mit oder ohne abgeleitetchronisches Nierenleiden, die eine große Bandbreite an GFRs (mittlere GFR 67 ml/min/1,73 m2) aufwiesen, gemessen anhand der Iothalamat-Clearance (27). In der CKD-EPI-Gleichung werden je nach Kreatininspiegel und Geschlecht unterschiedliche Exponenten auf das Serumkreatinin angewendet:
eGFR (ml/min/1,73 m2)
=141 x min (Serumkreatinin/k,1 )
x max (Serumkreatinin /k,1)-1.209
x 0.993 das Alterx 1,018 (wenn weiblich) x 1,159 (wenn zurück)
Min gibt das Minimum von Serum-Kreatinin/k oder 1 an, und Max gibt das Maximum von Serum-Kreatinin/k oder 1 an
k {{0}},7 für Frauen, 0,9 für Männer
a -0.329 für Frauen, -0.411 für Männer
Es hat sich gezeigt, dass die CKD-EPI-Gleichung die Gleichung der MDRD-Studie übertrifft, insbesondere bei Personen mit einer GFR von mehr als 60 ml/min/1,73 m2; die Medianunterschiede zwischen geschätzter und gemessener GFR (ein Maß für die systematische Abweichung) betrugen -10,6 ml/min/1,73 m2 für die Gleichung der MDRD-Studie und -3,5 ml/min/1,73 m2für die CKD-EPI-Gleichung (26).
Drei große populationsbasierte Kohorten haben kürzlich die CKD-EPI- und MDRD-Gleichungen verglichen. In der erwachsenen US-Bevölkerung im Alter von mindestens 20 Jahren ist die Prävalenz vonchronisches Nierenleidenbetrug 11,6 Prozent nach der CKD-EPI-Gleichung und 13,1 Prozent nach der MDRD-Gleichung (26). Die entsprechenden Zahlen in der allgemeinen australischen erwachsenen Bevölkerung waren 11,5 Prozent und 13,4 Prozent (28). Die Prävalenz vonchronisches NierenleidenStadium 3 (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) wurde von 2,5 Prozent mit der MDRD-Formel auf 1,4 Prozent gesenkt, wenn die CKD-EPI-Formel in einer Kohorte der US-Bevölkerung im Alter von 45–64 Jahren angewendet wurde (29). Wichtig ist, dass die Teilnehmer der beiden letztgenannten Studien, die von eGFR 30–59 ml/l/1,73 m2 basierend auf der MDRD-Formel auf eGFR 60–89 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der CKD-EPI-Formel hochgestuft wurden, a geringeres Risiko für Gesamtmortalität, schwere kardiovaskuläre Ereignisse und Nierenerkrankungen im Endstadium im Vergleich zu denjenigen, die nicht reklassifiziert wurden (28,29).
CKD-EPI-Cystatin-C- und CKD-EPI-Kreatinin-Cystatin-C-Gleichungen
Kürzlich schlug das CKD-EPI-Konsortium zwei neue Gleichungen zur Schätzung der GFR vor; eine mit Serumcystatin C (CKD-EPIcys) und eine andere mit sowohl Serumkreatinin als auch Serumcystatin C (CKD-EPIcrcys) (30). Die CKD-EPI-Cystatin-C-Gleichung:
133 x min (Serumcystatin C/0.8,1)-0.499
x max (Serumcystatin C/0.8,1)-1.328 x 0.996das Alter
x 0.932 (wenn weiblich)
min gibt das Minimum von Serumcystatin C/k oder 1 an und max gibt das Maximum von Serumcystatin C/k oder 1 an. Die CKD-EPI-Kreatinin-Cystatin-C-Gleichung:
135 x min (Serumkreatinin/k,1 )
x max (Serumkreatinin /k,1)-0.601
x min (Serumcystatin C/0.8,1)-0.375
x max (Serumcystatin C/0.8,1)-0.711 x 0.995das Alter
x 0.969 (wenn famle) x 1,08 (wenn hinten)
k ist {{0}},7 für Frauen und 0,9 für Männer
ist -0,248 für Frauen und -0,207 für Männer. Min gibt das Minimum von Serumkreatinin/k oder 1 an, und Max gibt das Maximum von Serumkreatinin/k oder 1 an
Daten aus 13 Kohorten unterschiedlicher Populationen wurden für die Entwicklung dieser Gleichungen verwendet, und GFR-Messungen basierten auf der Urin- oder Plasma-Clearance von exogenen Filtrationsmarkern. Die CKD-EPIcys-Gleichung verhielt sich ähnlich wie die CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung in verschiedenen Untergruppen von Patienten, einschließlich Patienten mit niedrigem Body-Mass-Index. Interessanterweise schnitt die kombinierte CKD-EPcr-cys-Gleichung besser ab als die Gleichungen, die Kreatinin oder Cystatin C allein verwendeten. Bei Teilnehmern, deren eGFR basierend auf CKD-EPI-Kreatinin 45–59 ml/min/1,73 m2 betrug, klassifizierte die CKD-EPIcr-cys-Gleichung 17 Prozent von ihnen mit einer GFR größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m2 korrekt neu ( 30).
In einer Metaanalyse von 11 Allgemeinbevölkerungsstudien betrug die Prävalenz einer eGFR < 60="" ml/min/1,73="" m2="" 9,7 %="" mit="" der="" ckd-epi-kreatiningleichung,="" 13,7 %="" mit="" der="" ckd-epicys-gleichung="" und="" 10,0="" prozent="" mit="" der="" kombinierten="" ckd-cys-gleichung="" (31).="" die="" meta-analyse="" umfasste="" auch="">chronisches NierenleidenKohorten mit 2960 Teilnehmern. Die auf Cystatin C basierende Berechnung der eGFR reklassifizierte 42 Prozent der Studienteilnehmer mit einer auf Kreatinin basierenden eGFR von 45–59 ml/min/1,73 m2 auf > 60 ml/min/1,73 m2. Darüber hinaus wiesen die reklassifizierten Probanden im Vergleich zu Personen, bei denen die eGFR nicht reklassifiziert wurde (31), ein um 34 Prozent geringeres Todesrisiko aus jeglicher Ursache auf. Das Risiko für Tod jeglicher Ursache und für kardiovaskuläre Erkrankungen war für alle eGFR-Werte erhöht, wenn die Werte für CKD-EPIcys und CKD-EPIcr-cys unter einem Schwellenwert von 85 ml/min/1,73 m2 lagen (31). Somit können eGFR-Gleichungen, die auf der Messung von Cystatin C basieren, verwendet werden, um erhöhte Risiken unerwünschter Folgen zu erkennen, die mit der ausschließlich auf Kreatinin basierenden Berechnung der eGFR nicht erkannt werden.
DasNierenerkrankungImproving Global Outcome (KDIGO) 2012 Clinical Practice Guideline empfiehlt die Messung von Serumcystatin C und Schätzung der GFR durch die kombinierte CKD-EPIcr-cys-Frage bei Erwachsenen, bei denen die eGFR basierend auf Serumkreatinin im Bereich von 45–59 ml/min liegt /1,73 m2, die aber keine Markierungen habenNierenschäden (32).
In einer Studie mit einer europäischen Abstammungspopulation im Alter von 74 Jahren und älter schienen die drei CKD-EPI-Gleichungen genauer zu sein als die MDRD-Studiengleichung, aber der Unterschied war nur für Personen mit einer eGFR größer oder gleich 60 ml/ Minute/1,73 m2 (33). Daher schneidet die MDRD-Studiengleichung in der klinischen Praxis bei älteren Menschen recht gut ab, deren Muskelmasse, Nahrungsproteinaufnahme und GFR eher den Kohorten der MDRD-Studie mit erkrankter Entwicklung ähneln (33). Darüber hinaus ist die Auswirkung des Alterns auf den Cystatin-C-Spiegel stark, insbesondere bei Männern (34).
Zusammenfassung
Die Eigenschaften der Patienten, bei denen der diagnostische Test angewendet wird, und das Stadium oder der Schweregrad der Erkrankung (Tabelle 2) können die Sensitivität des Tests beeinflussen (35). Bei der überwiegenden Mehrheit der derzeit in der Primärversorgung behandelten Patienten ist die CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung zur Schätzung der Nierenfunktion geeignet. Die CKD-EPIcr-cys-Gleichung würde bei Personen mit einer CKD-EPI-Kreatinin-eGFR von 45–59 ml/min/1,73 m2 (31) weitere Zuverlässigkeit bieten, aber die Kosten der Serum-Cystatin-C-Analyse und die Genauigkeit bei älteren Personen sind immer noch begrenzt seinen Einsatz in der täglichen Hausarztpraxis.
Der in der Vignette beschriebene Patient hat gemäß der MDRD-Studie bzw. der CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung eine eGFR von 58 bzw. 62 ml/min/1,73 m2. Aufgrund ihrer Fettleibigkeit galt die Cockcroft-Gault-Formel als voreingenommen. Serumcystatin C wurde nicht gemessen und daher konnten die CKD-EPIcys- und CKD-EPIcr-cys-Gleichungen nicht verwendet werden.
Obwohl der Patient keine Albuminurie oder andere Anzeichen hatNierenschäden, bei ihr wird diagnostiziertchronisches Nierenleidengemäß der MDRD-Studiengleichung. Dies könnte ihren Arzt veranlassen, die Dosierung der tatsächlich ausgeschiedenen Medikamente ACE-Hemmer und Metformin zu reduzieren. Die Diagnose einer chronischen Nierenerkrankung erfordert jedoch zwei eGFR-Messungen im Abstand von mindestens 3 Monaten (32). Hervorzuheben ist die Nachverfolgung derNierenfunktionist sehr wichtig für die klinische Entscheidungsfindung. Wenn unsere Patientin während der Nachsorge eine stabile Nierenfunktion haben wird, hat sie wahrscheinlich im Laufe der Jahre unter den kumulativen Auswirkungen von Bluthochdruck, Diabetes und Dyslipidämie mit nachfolgender Ischämie und Nierenfunktionsstörung gelitten. In diesem Fall profitiert sie weiterhin von der Verordnung von herz- und nierenschützenden Medikamenten wie ACE-Hemmern und Metformin. Die KDIGO-Leitlinie definiert das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung basierend auf dem Rückgang in der eGFR-Kategorie (Tabelle 1), begleitet von einem Abfall der eGFR von mehr als oder gleich 25 Prozent gegenüber dem Ausgangswert oder einem anhaltenden Rückgang der eGFR > 5 ml/min/1,73 m2 pro Jahr (33).
Allerdings hat unser Patient mit zumindest leicht abgenommenNierenfunktionakut gefährdet ist bzwchronische Nierenschädigungbei physiologischem Stress. Daher wird empfohlen, potenziell nephrotoxische und tatsächlich ausgeschiedene Medikamente (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorenblocker, Aldosteron-Hemmer, Renin-Hemmer, Diuretika, NSAIDs, Metformin, Lithium, Digoxin) während einer akuten Erkrankung zumindest vorübergehend abzusetzen, z. schwere Infektion, Erbrechen, Durchfall oder chirurgische Eingriffe (33).
Die Kontrolle des Blutdrucks ist von großer Bedeutung bei der Prävention vonchronisches NierenleidenFortschreiten. Die KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline (33), die European Society of Hypertension und European Society of Cardiology 2013 Guidelines for the management of arterial hypertension (36) und die Eighth Joint National Committee (JNC 8) Guideline 2014 (37) empfehlen, dass in Patienten mitchronisches Nierenleidenund ohne Albuminurie sollte der Zielblutdruck < 140/90="" mmhg="" sein="" und="" die="" anfängliche="" medikamentöse="" behandlungsoption="" wäre="" ein="" ace-hemmer="" oder="" ein="" angiotensin-rezeptorenblocker.="" daher="" sollte="" der="" blutdruck="" der="" in="" der="" vignette="" beschriebenen="" patientin="" gesenkt="" werden,="" um="" dieses="" niveau="" dauerhaft="" zu="">
2014 John Wiley & Söhne Ltd
Int J Clin Pract, Februar 2015, 69, 2, 156–161. DOI: 10.1111/ijcp.12516
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