Chronische Entzündung im Verlauf chronischer Nierenerkrankungen: Rolle von Nrf2

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Peter Stenvinkel¹, Glenn M. Chertow², Prasad Devarajan³, Adeera Levin⁴, Sharon P. Andreoli⁵, Sripal Bangalore⁶und Bradley A. Warady⁷

¹ Abteilung für Nierenmedizin M99, Karolinska University Hospital at Huddinge, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden;

²Abteilung für Nephrologie, Stanford University, Stanford, Kalifornien, USA;

³Abteilung für Pädiatrie, Universität von Cincinnati, Cincinnati, Ohio, USA;

⁴Medizinische Fakultät, Universität von British Columbia, Vancouver, Kanada;

⁵Abteilung für Pädiatrie, Indiana University School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, Indiana, USA;

⁶Abteilung für Kardiologie, New York University, New York, New York, USA; und

⁷Abteilung für pädiatrische Nephrologie, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, USA

Trotz der jüngsten Fortschritte in der Verwaltung vonchronisches Nierenleiden(CKD) bleiben die Morbiditäts- und Mortalitätsraten bei diesen Patienten hoch. Obwohl die druckvermittelte Verletzung ein allgemein anerkannter Mechanismus des Fortschreitens der Krankheit bei CKD ist, deuten neuere Daten darauf hin, dass ein intermediärer Phänotyp mit chronischer Entzündung, oxidativem Stress, Hypoxie, Seneszenz und mitochondrialer Dysfunktion eine Schlüsselrolle in der Ätiologie, dem Fortschreiten und der Pathophysiologie spielt von CKD. Eine Vielzahl von Faktoren fördert die chronische Entzündung bei CNE, darunter oxidativer Stress und die Annahme eines proinflammatorischen Phänotyps durch die ansässigen Nierenzellen. Regulation entzündungsfördernder und entzündungshemmender Faktoren durch NF-κB– und Kernfaktor, Erythroid 2 wie 2 (Nrf2)–vermittelte Gentranskription spielt eine entscheidende Rolle bei der Antwort der glomerulären und tubulären Zellen auf eine Nierenschädigung. Chronische Entzündungen tragen zum Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR) bei CKD bei. Während die Rolle der chronischen Entzündung bei DiabetikernNierenerkrankung(DKD) gut aufgeklärt wurde, gibt es keine wesentlichen Hinweise darauf, dass ungelöste Entzündungsprozesse zu Fibrose und schließlich zum Endstadium führenNierenerkrankung(ESKD) bei mehreren anderen Krankheiten, wie z. B. Alport-Syndrom, autosomal-dominante polyzystischeNierenerkrankung(ADPKD), IgA-Nephropathie (IgAN) und fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS). In dieser Übersicht wollen wir die Mechanismen chronischer Entzündungen in der Pathophysiologie und im Krankheitsverlauf über das gesamte Spektrum hinweg klärenNierenerkrankungen, mit einem Fokus aufNrf2.

SCHLÜSSELWÖRTER:chronische Entzündung; chronisches Nierenleiden; mitochondriale Dysfunktion;Nrf2; oxidativen Stress; ansässige Nierenzellen

Behandlung von chronische Nierenerkrankung: Cistanche-Extrakt

Druckvermittelte Verletzungen sind ein anerkannter Mechanismus für strukturelle Schäden bei CNE.1, 2, 3 Therapien, die den intraglomerulären Druck senken (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker) werden häufig zur Behandlung von CNE eingesetzt und haben konsistente Wirkungen über pathogene Mechanismen im Zusammenhang mit Blutdruck und Proteinurie. Dennoch sind die Wirkungen von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern auf klinisch bedeutsame Ergebnisse, einschließlich der Verlangsamung des fortschreitenden Verlusts der Nierenfunktion und der Verringerung der ESKD-Inzidenz, bescheidener.4, 5, 6, 7, 8, 9 Um das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung abzuschwächen, aufzuhalten oder umzukehren, müssen Nephrologen auf andere pathogenetische Mechanismen als die veränderte glomeruläre Hämodynamik abzielen.10,11

Die Rolle von Nrf2 für chronische Entzündungen bei der Progression chronischer Nierenerkrankungen

Chronische Entzündungen und mitochondriale Dysfunktion werden zunehmend als Beitrag zu Nierenfibrose und ESKD anerkannt.12,13 Unabhängig von der CKD-Ätiologie ist eine chronische Entzündung wahrscheinlich sowohl als Ursache als auch als Folge einer glomerulären und tubulointerstitiellen Pathologie vorhanden.12,14, 15, 16, 17 Bei vielen Formen von CKD ist Proteinurie ein anerkannter Prädiktor für das Fortschreiten der Krankheit18, und Patienten mit asymptomatischer Proteinurie weisen eine geringgradige Entzündung auf, die mit einer endothelialen Dysfunktion verbunden ist.19 Wohingegen Proteinurie zur Pathologie von CKD beiträgt, indem sie nachteilige Veränderungen der glomerulären Funktion hervorruft B. fehlende Selektivität der glomerulären Barriere, glomeruläre Hypertrophie20 und direkte Schädigung der Tubulusepithelzellen, tut dies auch durch die Förderung chronischer Entzündungen.21,22

Die Ergebnisse einer umfassenden Pathway-Map-Analyse von Gensätzen, die mit der geschätzten GFR bei 157 europäischen Patienten mit 9 verschiedenen CNE-Typen in Verbindung stehen, zeigten, dass Entzündung und Stoffwechsel die beiden Hauptpfade in der Pathologie waren, die zum Fortschreiten der CNE führten (Abbildung 1).23 Steady-State mRNA-Expressionsprofile über mehrere Ätiologien von CKD hinweg zeigten eine Hochregulierung proinflammatorischer Gene, einschließlich menschlicher Leukozyten-Antigen-Isoformen, Toll-like-Rezeptoren 1 und 3 und NF-κB1.23 Diese Analyse enthüllte Gen- und Proteininteraktionen und definierte bekannte und neue Mechanismen, die die biologische Beeinträchtigung über mehrere hinweg antreibenNierenerkrankungen, einschließlich Erkrankung der dünnen Basalmembran, FSGS, membranöse Nephropathie, Minimal-Change-Krankheit, diabetische Nephropathie, hypertensive Nephropathie, IgAN und Lupusnephritis.23 Wichtig ist, dass der entzündungshemmende Signalweg Nuclear Factor, Erythroid 2 like 2 (Nrf2) nachfolgend ausführlich besprochen wird diente in diesem Review als Knotenpunkt zwischen 2 Clustern von Entzündungs- und Stoffwechselwegen, die über mehrere Ätiologien von CNI hinweg aktiviert werden, was auf einen gemeinsamen Mechanismus der Entzündung und Stoffwechselregulation hindeutet.23 Das Ziel dieses umfassenden Reviews ist es, die Rolle von Entzündungen undNrf2bei der Progression von CKD unterschiedlicher Genese.

Abbildung 1. Entzündung und Stoffwechsel bei CNI-Progression.23 Entzündung und Stoffwechsel sind zwei Hauptwege, die zur CNI-Progression führenNrf2als Drehscheibe dient. Reproduziert mit Genehmigung der American Society of Nephrology, aus: Integrative Biology Identifys Shared Transcription Networks in CKD, Martini S et al., Bd. 25, Ausgabe 11, Copyright 2014; Genehmigung übermittelt durch Copyright Clearance Center, Inc. CKD,chronisches Nierenleiden.

Chronische Entzündung im Verlauf von CKD

Chronische Entzündung und oxidativer Stress

Anhaltende leichte Entzündungen24 und oxidativer Stress (d. h. die Erhöhung von reaktiven Sauerstoffspezies [ROS])25 sind Komplizen und gemeinsame Kennzeichen des urämischen Phänotyps, der vorzeitiges Altern26 und Nierenfibrose fördert.27,28 Entzündungen und oxidativer Stress sind beteiligt eine positive Rückkopplungsschleife, in der sich beide gegenseitig verstärken.29 Oxidativer Stress induziert Entzündungen durch Aktivierung von NF-κB mit anschließender Produktion von Zytokinen (z. B. Interleukin [IL]-1 , IL-1 , Tumornekrose). Faktor [TNF], IL-6)30, 31, 32 im Zusammenhang mit der fortschreitenden Abnahme der geschätzten GFR.33 Daten aus der Kohortenstudie zur chronischen Niereninsuffizienz zeigten, dass zirkulierendes IL-6 und TNF-Rezeptor 2 sind mit neu aufgetretener CKD assoziiert ist34 und dass der TNF-Rezeptor 2 unabhängig mit einem schnelleren Verlust der Nierenfunktion bei CNI assoziiert ist35

Residente Nierenzellen bei chronischer Entzündung

Die CNE-Progression erfolgt hauptsächlich durch Nierenfibrose, ein Prozess, bei dem aktivierte Myofibroblasten die wichtigsten kollagenproduzierenden Zellen sind.36, 37, 38 Kollagen, überwiegend fibrilläres Kollagen I und III, trägt wesentlich zum Fibrose-induzierten Zellverlust bei CNE bei.39 Unter einer Reihe von Ansätzen, die experimentelle Fibrose reduzieren, wie z. B. das Targeting von Transkriptionsfaktoren, Signal- und Entwicklungswegen und epigenetischen Modulatoren, wie z. B. microRNAs, haben entzündungshemmende Ansätze in letzter Zeit Aufmerksamkeit erregt.11 Wie bereits erwähnt, sind chronische Entzündungen eng verbunden mit sowohl CKD-Initiation als auch Progression.40, 41, 42, 43 Im Gegensatz zur akuten Entzündung, die eine natürliche Immunantwort auf eine Nierenschädigung ist,44,45 die eine Rolle bei der Reparatur des Nierengewebes spielt, nachdem sie schädlichen Reizen ausgesetzt wurde, ist die chronische Entzündung eine maladaptive Reaktion die aus der anhaltenden Stimulation entzündungsfördernder Signalwege resultiert.2,3,17,44,46,47

Obwohl eine akute Entzündung durch das Eindringen weißer Blutkörperchen gekennzeichnet ist48, ist eine chronische Entzündung durch die Aktivierung residenter Nierenzellen gekennzeichnet, die einen proinflammatorischen Phänotyp aufweisen.49, 50, 51, 52, 53 Aktivierung residenter Nierenzellen, einschließlich Mesangialzellen, Endothelzellen , tubuläre Epithelzellen und Podozyten, führt zur Produktion proinflammatorischer Chemokine, die für die Aufrechterhaltung des Zyklus chronischer Entzündungen verantwortlich sind, die schließlich zu Nierenfibrose und Verlust der Nierenfunktion führen (Abbildung 2).50,53,54

Abbildung 2. Die Aktivierung residenter Nierenzellen trägt zur chronischen Entzündung bei CKD bei.53 Residente Nierenzellen vermehren sich und produzieren proinflammatorische Chemokine, die für die Aufrechterhaltung des Zyklus der chronischen Entzündung verantwortlich sind, der zu Nierenfibrose führt. Adaptiert mit freundlicher Genehmigung von Springer Nature. Nat. Rev. Immunol. Das Immunsystem uNierenerkrankung: Grundkonzepte und klinische Implikationen. Kurts C. et al. Copyright 2013. IFN-ɑ, Interferon alpha; IL-6, Interleukin 6; TNF, Tumornekrosefaktor.

Erhöhte Konzentrationen an entzündlichen Zytokinen und Ablagerung von extrazellulärer Matrix (ECM) verursachen tubulointerstitielle Fibrose, mesangiale Expansion und eine nachfolgende Abnahme der GFR.55 Bei Aktivierung setzen Mesangialzellen Chemokine und Zytokine frei, die lokal auf Mesangialzellen, andere ansässige glomeruläre Zellen, und Leukozyten. Bei Vorliegen einer chronischen mesangialen Zellaktivierung verursacht die ECM-Expansion im interstitiellen Raum eine interstitielle Fibrose, die zu Glomerulosklerose führt.50 Im klassischen 5/6-Nephrektomie-CKD-Modell wird NF-κB aktiviert und der transformierende Wachstumsfaktor beta (TGF-) aktiviert hochreguliert.56 NF-κB ist ein Regulator proinflammatorischer Gene, der Hunderte von entzündlichen Zytokinen und Mediatoren orchestriert und produziert.36,57,58 Die Aktivierung von TGF- verursacht eine fortschreitende Fibrose.2 Podozyten exprimieren TGF- nach dem Einsetzen der Proteinurie,59 was anschließend die Umwandlung von Epithel- und Mesangialzellen in Fibroblasten und Myofibroblasten fördert.2 TGF- bewirkt auch, dass Podozyten ECM-Proteine ​​produzieren, die sich im Tubulointerstitium ansammeln.59 TGF- wird von tubulären Epithelzellen und Myofibroblasten in verschiedenen Stadien des Nierenprozesses synthetisiert Fibrose.60

Proinflammatorische Mediatoren bei CKD

Glomeruläre Schäden resultieren aus dem Versagen, schädliche proinflammatorische Stimuli in glomerulären Zellen oder genetischen Mutationen zu beseitigen, die zu einem proinflammatorischen Zustand führen.36,44,50 Hypoxie infolge einer endothelialen Dysfunktion und direkte Verletzung aufgrund immunologischer, infektiöser, toxischer, metabolischer oder ischämischer Angriffe.17 Darüber hinaus ist die Seneszenz von tubulären Zellen und Podozyten, die einen mit Seneszenz assoziierten sekretorischen Phänotyp mit erhöhter lokaler Sekretion von Entzündungsproteinen fördert, mit einem Nierenverlust verbunden Funktion bei Gewebeentzündungen.61 Nierenhypoxie/Ischämie trägt zum Fortschreiten der Niereninsuffizienz beiNierenerkrankungsowohl durch Entzündungen als auch durch oxidativen Stress.62 SeitNrf2Mangel erhöht die Anfälligkeit für Ischämie-Reperfusion-induzierte Nierenschädigung,63 Hochregulierung vonNrf2kann gefährdete Nieren vor wiederholten Ischämie-Episoden während unerwünschter klinischer Ereignisse schützen.

Die Aktivierung tubulärer Zellen fördert weitere Schäden durch Rekrutierung und Aktivierung von interstitiellen Leukozyten, Sekretion von profibrotischen Wachstumsfaktoren (z. B. Thrombozyten-Wachstumsfaktor, Bindegewebe-Wachstumsfaktor und TGF – ) und Stimulation von Myofibroblasten-Akkumulation und -Aktivierung, was zu interstitieller Kollagenablagerung und führt Fibrose.17,64 Die zahlreichen Entzündungsmediatoren, die an den komplexen Prozessen von chronischer Entzündung, Umbau, Fibrose und Verlust der Nierenfunktion beteiligt sind, sind in Abbildung 3 zusammengefasst.36 Genetische und epigenetische Faktoren sind starke Determinanten der Entzündung bei CKD.23,65 Eine umfassende Analyse wiesen darauf hin, dass der Genotyp mit dem Vorhandensein einer Entzündung bei Patienten mit CKD korreliert, definiert durch zirkulierende Spiegel von hochempfindlichem CRP, während phänotypische Merkmale Patienten mit Entzündung weniger effektiv von solchen ohne unterscheiden.66

Abbildung 3. Mediatoren von chronischenNierenerkrankung.36 An den komplexen Prozessen, die zum Verlust der Nierenfunktion führen, sind verschiedene Entzündungsmediatoren beteiligt. Angepasst mit Genehmigung von Elsevier. Ursprünglich veröffentlicht in Eur J Pharmacol. Band 820. Lv W et al. Entzündung und Nierenfibrose: jüngste Entwicklungen zu Schlüsselsignalmolekülen als potenzielle therapeutische Ziele. Seiten 65 bis 76. Copyright 2018, Elsevier. ECM, extrazelluläre Matrix; EMT, epithelial-mesenchymale Transdifferenzierung; GFR, glomeruläre Filtrationsrate; ROS, reaktive Sauerstoffspezies; TNF, Tumornekrosefaktor; TGF-, transformierender Wachstumsfaktor beta; TWEAK, TNF-ähnlicher schwacher Induktor der Apoptose.

Proinflammatorische Rolle von NF-κB bei CKD

Bei chronischer Nierenerkrankung trägt die Aktivierung von ROS-erzeugenden Enzymen (z. B. Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphatoxidase und Xanthinoxidase) zu erhöhtem oxidativem Stress in der Niere bei.67 Oxidativer Stress löst die Aktivierung von NF-κB aus und verstärkt die Entzündungsreaktion. NF-κB orchestriert und stimuliert die Produktion einer Vielzahl von entzündlichen Zytokinen und Mediatoren.2,36,57,58 Zytokine, die von vielen residenten Nierenzellen produziert werden, rekrutieren Makrophagen für geschädigtes Gewebe, was zu einer erhöhten Produktion von proinflammatorischen Faktoren und fortschreitender Glomerulosklerose führt.2 ,3

Entzündungshemmende Rolle von Nrf2 bei CKD

Nrf2stellt einen kritischen zellulären Faktor dar, der sich zum Schutz vor oxidativem Stress entwickelte, als Organismen vor Hunderten von Millionen Jahren begannen, die Welt über den Ozeanen zu erkunden und Sauerstoff ausgesetzt waren.68, 69, 70, 71 Ein Mitglied der bZIP-Transkriptionsfamilie Faktoren – speziell in der CNC-Unterfamilie – Nrf2 hat 7 strukturelle Domänen (Neh1 bis Neh7) mit unterschiedlichen Funktionen. Nrf2 heterodimerisiert mit den sMaf-Proteinen K, G und F innerhalb des Zellkerns, was die Erkennung einer Enhancer-Sequenz erleichtert, die als antioxidatives Response-Element bekannt ist und in den regulatorischen Regionen von mehr als 250 Genen gefunden wird.3,70,72, 73, 74

Die Rolle von Nrf2 bei der Regulierung von Entzündungen

Nrf2 schützt Nierenzellen und andere Gewebe, indem es eine Reihe von Genen hochreguliert und folglich die Produktion proinflammatorischer Zytokine dämpft.15 Moleküle mit Spiegeln, die durch Nrf2 erhöht werden, umfassen Katalase, Superoxiddismutase, Glutathionperoxidase, Hämoxygenase-1, reduziertes Nicotinamid Adenin-Dinukleotid-Phosphat-Chinon-Oxidoreduktase und Glutamat-Cystein-Ligase.15 Ein Gleichgewicht zwischen Proteinsynthese und proteasomalem Abbau ist erforderlich, um die intrazelluläre Konzentration von Nrf2 auf einem niedrigen Niveau zu halten.74 Der zytosolische Inhibitor Keap1 bindet anNrf2im Zytoplasma.67,71,75

Unter normalen Bedingungen zielt Keep1Nrf2für den Abbau durch das Ubiquitin-Proteasom-System (ergänzende Abbildung S1).55,76 Unter Bedingungen von oxidativem Stress verändern Elektrophile und ROS die Konformation von Keap1, indem sie direkte Addukte mit spezifischen Sensor-Cysteinresten bilden.55,76 Solche Modifikationen verändern die Wechselwirkung zwischen Keap1 und Nrf2, was zu einem verringerten Abbau von Nrf2 in Zellen führt, die oxidativem Stress ausgesetzt sind. Nrf2 wandert dann in den Zellkern, wo es die Transkription seiner Zielgene aktiviert.

Nrf2 unterdrückt auch direkt die Expression von proinflammatorischen NF-κB-Zielgenen, indem es an deren Promotoren bindet und die Transkription hemmt.77 Die beträchtliche Wechselwirkung zwischen Nrf2- und NF-κB-Signalwegen kontrolliert die Expression mehrerer nachgeschalteter Zielgene.78 Somit ist die Keap{{6 }}Nrf2spielt eine Schlüsselrolle in der Auflösungsphase der Entzündung, indem es oxidativen Schäden entgegenwirkt und die proinflammatorische NF-κB-Signalübertragung hemmt.72,79,80

Beweise aus dem Tierreich legen nahe, dass sich Antioxidans-Abwehrmechanismen auf Nrf2--Basis entwickelt haben, um Arten unter extremen Bedingungen zu schützen.68 Die Hemmung der Nrf2-Aktivität fördert den stressinduzierten Phänotyp der vorzeitigen Seneszenz81 und die Nrf2-Expression nimmt mit zunehmendem Alter bei Mäusen ab.82 Basierend auf Jüngste Ergebnisse, die zeigen, dass die Herunterregulierung der Nrf2-Aktivität oxidativen Stress fördert und die Zellalterung beschleunigt, wurde vorgeschlagen, dass Medikamente darauf abzielenNrf2Signalisierung könnte zelluläre Seneszenz-assoziierte Pathologien unterdrücken.83 Da die Aktivität vonNrf2beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom, einem seltenen Syndrom vorzeitiger Alterung, reduziert ist,84 und eine Studie an Nrf2-Knockout-Mäusen, die durch Weltraumreisen gestresst waren, zeigte eine erhöhte Bildung von altersassoziierten Metaboliten,85 Nrf2 kann eine schützende Rolle bei Alterungsprozessen spielen. Tatsächlich sind anhaltende leichte Entzündung (d. h. „Entzündung“) und verminderte Nrf2-Expression herausragende Merkmale von CKD und anderen mit vorzeitiger Alterung einhergehenden Belastungen durch den Lebensstil.68 Epithelzellen unterliegen einer phänotypischen Umwandlung, die matrixproduzierende Fibroblasten und Myofibroblasten erzeugt – tragen zur Alterung in der Niere bei86 und können einen vorzeitigen Alterungsprozess widerspiegeln, der auf das Nierengewebe beschränkt ist urämisches Milieu, Fortschreiten vonNierenerkrankungaufgrund von Fibrose und Entzündung ist häufig mit der parallelen Entwicklung eines urämischen Phänotyps verbunden, der durch Gefäßverkalkung, Sarkopenie, Osteoporose usw. gekennzeichnet ist (ergänzende Abbildung S2).87

Die Rolle von Nrf2 für chronische Entzündungen bei der Progression chronischer Nierenerkrankungen

Die Rolle von Nrf2 bei Nierenerkrankungen

Ergebnisse aus mehreren Studien unterstreichen die entscheidende Rolle von Nrf2 inNierenerkrankung.88, 89, 90, 91 Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung von 32 Studien kommt zu dem Schluss, dass, währendNrf2Die Expression war bei CKD durchweg herunterreguliert, NQO1 und HO-1 zeigten unterschiedliche Veränderungen im Zusammenhang mit Entzündungen, Komorbiditäten und der Schwere der Nierenschädigung.92 Jiang et al.69 zeigten, dass Nierenbiopsieproben von Patienten mit DKD hohe Konzentrationen von Glucose-induzierte ROS in Mesangialzellen sowie Aktivierung vonNrf2und nachgeschaltete Gene. Mittels Immunhistochemie wurde gezeigt, dass Nrf2 in normalen Glomeruli in geringen Mengen exprimiert wurde, in Glomeruli von Patienten mit DKD jedoch hochreguliert war und 11 gesunden Personen, die eine Auswertung der Nrf2- und NF-κB-Expression mit Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion umfassten, zeigten, dass die Nrf2-Genexpression in peripheren mononukleären Blutzellen von Patienten unter Hämodialyse im Vergleich zu denen von gesunden Personen verringert und die NF-κB-Expression erhöht war und Patienten mit nicht dialysepflichtiger CKD.93

Tierversuche zeigen auch eine Schlüsselrolle fürNrf2bei der Kontrolle urämischer Entzündungen. Nrf2--Knockout-Mäuse, denen Streptozotocin verabreicht wurde, haben eine höhere ROS-Produktion und ausgeprägtere oxidative DNA-Schäden und Nierenschäden im Vergleich zu ähnlich behandelten Wildtyp-Tieren.69 Eine beeinträchtigte Nrf2-Aktivierung wurde in einem Mausmodell auch mit Nierenfibrose und Krankheitsprogression in Verbindung gebracht fokale Glomerulosklerose.94 Dementsprechend fördern eine gestörte Nrf2-Signalübertragung und NF-κB-Aktivierung Entzündungen und oxidativen Stress in einem Maus-Restnierenmodell.15,95

Die Nrf2-Aktivierung verhindert oder dämpft auch die Fibrose. Eine einseitige Harnleiterobstruktion bei Mäusen führt zur Herunterregulierung von Keap1, was die schnelle Akkumulation von Nrf2 im Kern und die Induktion von ermöglichtNrf2-abhängige Genexpression, die die Bildung von ROS verhindert. Eine längerfristige Obstruktion führt jedoch zu einer fortschreitenden Verringerung des nuklearen Nrf2 sowie zu verringerten Spiegeln von Antioxidantien und erhöhtem oxidativen Stress, Entzündungen, Fibrose und tubulären Schäden.96 Diese Studien zeigen die potenzielle Variabilität vonNrf2Expression bei CKD basierend auf dem Fortschreiten der Krankheit, da Nrf2 in frühen Stadien aufgrund von ROS hochreguliert sein kann, aber herunterreguliert werden kann, wenn sich die Krankheit verschlimmert und die Entzündung verschlimmert wird.

Es wurde festgestellt, dass Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren – eine neue Klasse von Renoprotektoren – sowohl bei Typ-2-Diabetikern als auch bei nicht-diabetischen CKD eine deutliche Verringerung der Albuminurie und ein verringertes Risiko des Fortschreitens zu ESKD fördern.97 Als Teil der renoprotektiven Wirkung von Natrium- Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren scheinen durch eine Verbesserung der renalen Hypoxie98 vermittelt zu werden, begleitet von einer reduzierten Entzündung99 und einer Verbesserung der antioxidativen Abwehrreaktion100. Es ist von Interesse, dass kürzlich berichtet wurde, dass Dapagliflozin die Apoptose hemmt und die Autophagie teilweise durch Aktivierung von aktiviertNrf2/HO-1-Wege.101

Mitochondriale Dysfunktion und Nrf2 im Verlauf von CKD

Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass eine mitochondriale Dysfunktion die Entwicklung und das Fortschreiten von CNE unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache fördert.13 Mitochondrien sind komplexe Organellen mit verschiedenen Funktionen, einschließlich der Bildung von Adenosintriphosphat durch oxidative Phosphorylierung.102

In jüngerer Zeit hat sich unser Verständnis der Rolle der Mitochondrien über die Adenosintriphosphat-Produktion hinaus erweitert und ihre Funktion als Organellen, die zelluläre Prozesse wie Proliferation, Differenzierung und Tod regulieren, gewürdigt.103 Mitochondrien fungieren als zentraler Knotenpunkt innerhalb der Zelle, Veränderungen im zellulären Milieu zu erkennen und metabolische Zwischenprodukte schnell umzuleiten, um die an die Zelle gestellten Anforderungen angemessen zu erfüllen.104 Es ist jetzt offensichtlich, dass die metabolische Reprogrammierung eine entscheidende Rolle bei der Entzündungsreaktion spielt.105 Die Begegnung mit einem Pathogen löst also einen phänotypischen Schalter in Makrophagen aus gekennzeichnet durch eine Abnahme der Geschwindigkeit der oxidativen Phosphorylierung und der Fettsäureoxidation und eine robuste Zunahme der Geschwindigkeit der Glykolyse, der Lipidsynthese und der ROS-Produktion.106,107 Obwohl ROS notwendig sind, um sowohl eine angeborene als auch eine adaptive Immunantwort gegen eine Vielzahl von ROS aufzubauen Eindringlinge, wie Bakterien,103 ihre Überproduktion führt zu oxidativen Stress, der zu Gewebeschäden und Funktionsstörungen führt.30 Diese metabolische Umprogrammierung soll kurzlebig und auf den Ort der Infektion oder Schädigung beschränkt sein. Sobald der Stress beseitigt ist, ist es entscheidend, dass die Zellen zur Homöostase zurückkehren – einem ausgeglichenen Zustand, in dem Entzündungsprozesse abgeschaltet, ROS neutralisiert werden und der mitochondriale Metabolismus in einen normalen Zustand der oxidativen Phosphorylierung zurückkehrt.108 Bei CKD jedoch „ Ausschalter" versagt und die schädigenden Prozesse werden fortgesetzt, was letztendlich zu Gewebeschäden und Verlust der Nierenfunktion führt.44,73

Nrf2ist dafür bekannt, dass es den ROS-Spiegel senkt und Entzündungen unterdrückt; Jüngste Studien haben jedoch herausgefunden, dass dieser Transkriptionsfaktor auch den zellulären und mitochondrialen Stoffwechsel reguliert.30,109,110,111,112 Nrf2 steuert die metabolische Reprogrammierung, indem es den Glukose- und Lipidstoffwechsel reguliert, die effiziente Adenosintriphosphatproduktion erhöht, die Mitophagie fördert und die mitochondriale Biogenese erhöht.112,113 Durch die Unterdrückung von Entzündungen, die Reduzierung der ROS-Spiegel und die Unterstützung der strukturellen und funktionellen Integrität der Mitochondrien verbessert Nrf2 die Fähigkeit der Zelle, sich von zellulärem Stress zu erholen, und stellt die zelluläre Homöostase wieder her.109,112,113

Die Nieren sind Organe mit hohem Stoffwechsel, die große Mengen an Adenosintriphosphat benötigen, um normal zu funktionieren.102 Aufgrund ihres hohen Sauerstoffverbrauchs sind die Nieren anfällig für Schäden durch ROS, die sich beschleunigen könnenNiereErkrankungProgression.13,114 Eine Überproduktion von ROS und eine defekte Mitophagie sind zusammen mit der Aktivierung apoptotischer Signalwege, die durch Mitochondrien reguliert werden, miteinander verbundene Treiber der CKD-Progression.13 Eine mitochondriale Dysfunktion in Nierenzellen scheint mit dem Risiko vonNierenerkrankung. Eine höhere mitochondriale DNA-Kopienzahl, ein Surrogatmarker für die Verbesserung der mitochondrialen Funktion, wurde unabhängig von traditionellen Risikofaktoren und Entzündungen mit einem geringeren CKD-Risiko in Verbindung gebracht.115 Im Gegensatz dazu wurde eine verringerte Expression von mitochondrialen Peptiden mit Entzündungen in Verbindung gebracht und reduziert Ausdruck vonNrf2bei chronischer Nierenerkrankung.116 Darüber hinaus wird angenommen, dass die mitochondriale Dysfunktion eine Rolle bei der Nierenfibrose117 und dem Fortschreiten der Nierenerkrankung spielt.108 Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass diese metabolischen Kraftpakete ein therapeutisches Ziel sein könnten, um das Fortschreiten von zu dämpfenNierenerkrankung.118 Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass ein Analogon von Bardoxolon-Methyl, ein starker Aktivator vonNrf2, verleiht den Tubuli sowohl in vitro als auch in einem Tiermodell durch eine verbesserte mitochondriale Redoxbalance und mitochondriale Funktion Schutz vor Proteinurie-induzierten mitochondrialen Schäden.21

Die Rolle von Nrf2 für chronische Entzündungen bei der Progression chronischer Nierenerkrankungen

Chronische Entzündung im gesamten Spektrum der Nierenerkrankung

Alport-Syndrom

Die chronische Entzündung beim Alport-Syndrom ist, ähnlich wie bei anderen Erkrankungen, die zu CNE führen, das Ergebnis einer anhaltenden Aktivierung entzündungsfördernder Signalwege.2,3,17,44, 45, 46, 47 Es wurde festgestellt, dass aktivierte Makrophagen zum Fortschreiten der Krankheit beitragen B. beim Alport-Syndrom.2 COL4A3-Knockout-Mäuse entwickeln bereits im Alter von 5,5 Wochen eine Proteinurie.119 Überschüssiges Protein im glomerulären Filtrat („pathologische Proteinurie“) aktiviert proinflammatorische und profibrotische Signalwege in proximalen tubulären Epithelzellen2 und führt zur Expression von Genen, die codieren chemotaktische Moleküle. Diese Moleküle fördern die Infiltration von Immunzellen, was zu tubulärer Atrophie und tubulointerstitieller Fibrose führt.2 TGF- ist auch an den Prozessen der Glomerulopathie und Fibrose beteiligt.2,59,120,121 Da Patienten mit Alport-Syndrom trotz der Anwendung von Angiotensin einen Verlust der Nierenfunktion Umwandlungsenzym-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker und es gibt eine dokumentierte entzündliche Komponente, die Wirkungen vonNrf2Stimulation mit Bardoxolonmethyl werden derzeit in einer randomisierten kontrollierten Studie (CARDINAL) untersucht.122

Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung

Die Entzündung zeigt sich früh im Verlauf der ADPKD, wenn die Patienten eine normale oder nahezu normale Nierenfunktion haben. Ergebnisse aus mehreren Studien unterstützen eine Rolle der Entzündung bei der Entwicklung von ADPKD-Zysten und dem Fortschreiten der Krankheit. Es wurde festgestellt, dass die Bildung von Zysten der Ansammlung von interstitiellen Makrophagen vorausgeht, was darauf hindeutet, dass diese Zellen zu Entzündungsorten wandern.123,124 Die Regulation des Zystenwachstums durch den Hemmfaktor der Makrophagenmigration bietet eine weitere Unterstützung für Entzündungen als stimulierender Faktor bei der Zystenentwicklung und für die Beteiligung von Makrophagen an ADPKD .125 Tierversuche unterstützen auch eine bedeutende Rolle der Entzündung bei der Entwicklung und Progression von ADPKD. Zum Beispiel führt die Makrophagenverarmung in Polycystin 1, einer PKD-Maus, die auf transiente Rezeptorpotenzialkanäle interagiert (Pkd) 1-, zu einem weniger schweren zystischen Phänotyp und einer besseren Nierenfunktion.126 NF-κB wurde in den Kernen von nachgewiesen zystenauskleidende Zellen in einem Maus-PKD-Modell127 und erhöhte Spiegel proinflammatorischer Zytokine, einschließlich IL-1 , TNF und IL-2, wurden bei ADPKD berichtet.128,129 Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine chronische Entzündung auftreten kann fördern nicht nur die Initiierung von Krankheiten und Zystogenese durch ihre zellulären Effektoren, sondern spielen auch eine Rolle bei der Zystenexpansion und dem Fortschreiten der Krankheit.123,125 Tatsächlich wurde kürzlich berichtet, dass die Aktivierung vonNrf2verbessert oxidativen Stress und Zystogenese in einem Mausmodell von ADPKD.91

IgA-Nephropathie

Entzündungen in IgAN resultieren aus der Immunkomplexbildung von Galactose-defizientem IgA1 im glomerulären Mesangium.130 Die Bildung von Immunkomplexen entsteht nach mehreren aufeinanderfolgenden immunpathogenen „Treffern“,131, 132, 133 einschließlich Induktion lokaler Entzündungsreaktionen, IgA-Ablagerung in Glomeruli, und Aktivierung von – und Schädigung von – Mesangialzellen. Aktivierte Mesangialzellen sezernieren Komponenten der ECM und setzen mehrere Mediatoren frei, die zur Nierenschädigung beitragen, einschließlich proinflammatorischer und profibrotischer Zytokine,134 die die Proliferation von Mesangialzellen und die Rekrutierung von Entzündungszellen in den Glomerulus stimulieren.132 Entzündungsmediatoren modifizieren auch die Genexpression in Podozyten, was zu Podozytenverletzung ("glomerulopodocytic crosstalk") und Filtration von IgA-Immunkomplexen, einschließlich segmentaler Glomerulosklerose.132,135, 136, 137, 138Nrf2Signalweg hat das Potenzial, Entzündungen in IgAN zu modulieren. Bei Mäusen mit induziertem beschleunigtem und progressivem IgAN, Stimulation derNrf2Signalweg mit Antrochinonol hemmte die T-Zell-Aktivierung und verhinderte die Aktivierung der Pyrin-Domäne der NLR-Familie, die 3 Inflammasom enthält. Es verbesserte auch signifikant Proteinurie, Nierenfunktion und Histopathologie bei akzelerierten und progressiven IgAN-Mäusen mit etablierter Krankheit.139

Die Rolle von Nrf2 für chronische Entzündungen bei der Progression chronischer Nierenerkrankungen

Diabetische CNI

Proinflammatorische Signalwege und ihre nachgeschalteten Produkte entwickeln sich als neue Biomarker bei DKD und könnten vielversprechende therapeutische Ziele bei Patienten mit dieser Krankheit sein.140 DKD beinhaltet die Aktivierung chronischer Entzündungswege, die zum Fortschreiten der Krankheit beitragen141 und mit mehreren Entzündungszelltypen, Molekülen, und Signalwege, einschließlich Makrophagen, Mastzellen und NF-κB-vermittelte Transkription von entzündlichen Zytokinen, einschließlich IL-1, IL-6, IL-18 und TNF.141, 142, 143 , 144, 145 Eine Signatur zirkulierender Entzündungsproteine, die in den Mitgliedern der TNF-Rezeptor-Superfamilie angereichert sind, sagte das 10--Jahresrisiko für ESKD bei Diabetes voraus,146 was darauf hindeutet, dass Medikamente, die auf Entzündungen abzielen, helfen könnten, das Fortschreiten von DKD aufzuhalten. Ultrastrukturelle Veränderungen in der glomerulären Basalmembran resultieren aus dem Vorhandensein von Akute-Phase-Entzündungsmarkern wie IL-6.147 NF-κB-induzierte Moleküle und Signalwege führen zu strukturellen Veränderungen und funktionellen Anomalien, die für DKD charakteristisch sind, und schließlich , Nierenversagen bei diesen Patienten.141 Eine Rolle fürNrf2Bei DKD wurde in einer Studie an diabetischen Ratten festgestellt, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion mit oxidativem Stress und einer verringerten Translokation korreliert warNrf2in den Zellkern.148 Ergebnisse einer Studie an Streptozotocin-behandelten Nrf2--Knockout-Mäusen zeigten einen reduzierten Schutz gegen Entzündungen, beeinträchtigte Nierenfunktion, Fibrose und oxidative Schäden.149

Fokale segmentale Glomerulosklerose

Obwohl Verletzung und Verlust von Podozyten die Hauptgründe für FSGS sein können,150 wird angenommen, dass Entzündungen auch eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten der Krankheit spielen.151,152 Die Beteiligung von Entzündungen an der Ätiologie von FSGS wurde durch die Entdeckung eines höheren interstitiellen Differenzierungsclusters nahegelegt {{ 3}} positive T-Zellen und Makrophagen in Nierenbiopsien von Patienten mit FSGS.153 Oxidativer Stress trägt ebenfalls zur Pathogenese von FSGS bei.154 Eine Schädigung von Podozyten führt zu einer weiteren Schädigung, die durch die Freisetzung von Zytokinen (z. B. TGF-) vermittelt wird, was zur Folge hat Rekrutierung von Monozyten, Makrophagen und T-Zellen und verstärkte Expression und Sekretion anderer Zytokine (z. B. IL-1 und TNF) und Chemokine tubulointerstitielle Fibrose, einschließlich Urinausscheidung von IL-12, Interferon-, IL-4, IL-5 und IL-13.155 Die Infiltration von Entzündungszellen in FSGS führt zur die Ansammlung von mesangiale ECM, die einen glomerulären Kollaps verursachen kann ("kollabierende Variante").152 Schäden an tubulären Epithelzellen führen zu einer Umwandlung in mesenchymale Zellen, was zur Ablagerung von Kollagenmatrix und tubulointerstitieller Fibrose führt.152,156 Dieses proinflammatorische und profibrotische Milieu war an der Progression beteiligt von FSGS und kann glomeruläre Narbenbildung und schließlich ESKD verursachen.157 Eine Rolle fürNrf2im Fortschreiten von FSGS wurde im Imai-Rattenmodell gefunden, in dem eine beeinträchtigte Nrf2-Signalübertragung in Verbindung mit einer NF-κB-Aktivierung Entzündungen und oxidativen Stress förderte, die beide mit fortschreitender Glomerulosklerose assoziiert waren.158

Fazit

Immer mehr Beweise deuten auf eine signifikante Rolle von Entzündungs- und Stoffwechselwegen beim Fortschreiten von CKD mit mehreren Ätiologien hin.23 Pathway-Crosstalk-Analyse von Gensätzen, die mit der geschätzten GFR in Verbindung stehen, zeigt, dass die meisten CKD-Signalwege entweder in einem entzündungs- oder einem stoffwechselbezogenen Cluster aggregieren .23 Steady-State-mRNA-Expressionsmuster über das gesamte Spektrum von CKD stimmen mit der Hochregulierung von Entzündungsgenen überein.23 DieNrf2Der Signalweg dient als Knotenpunkt, der metabolische und entzündliche Wege bei CKD verbindet.23 Die unterdrückte Expression dieses zytoprotektiven Faktors ist mit mehreren pathogenen Mechanismen verbunden, von denen bekannt ist, dass sie die Fibrose und das Fortschreiten der Fibrose fördernNierenerkrankungenB. Seneszenz, Entzündung, mitochondriale Dysfunktion und Gewebehypoxie; deshalb,Nrf2Die Aktivierung ist ein attraktives Ziel, um das Fortschreiten der CKD aufzuhalten.12,13,61,62 Die Verstärkung der Wirkung von Nrf2 und seiner nachgeschalteten Mediatoren bei CKD hat das Potenzial, die Abnahme der Nierenfunktion abzuschwächen, aufzuhalten oder sogar umzukehren.

Die Rolle von Nrf2 für chronische Entzündungen bei der Progression chronischer Nierenerkrankungen

Offenlegung

PS: Wissenschaftliche Beiräte für Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma und Baxter Healthcare. GMC: Vorstand von Satellite Healthcare, Inc.; Berater/Berater für Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit und Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: medizinischer Beirat für Reata Pharmaceuticals, Inc.; Rednerbüro für BioPorto Inc.; wichtiger Meinungsführer für Alnylam Pharmaceuticals und Dicerna Pharmaceuticals; Miterfinder zu eingereichten Patenten für die Verwendung von NGAL als Biomarker für Nierenschäden; Lizenzvereinbarungen mit Abbott Diagnostics und BioPorto Inc. für die Entwicklung von NGAL als Biomarker für Nierenschäden. AL: Beratungsausschuss für Reata Pharmaceuticals, Inc.; Zuschüsse von Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca und Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: beratender Berater von Alexion Pharmaceuticals und Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: Beratungsausschuss für Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: Beratungsausschuss für Reata Pharmaceuticals, Inc.; der medizinische Beirat der Alport Syndrom Foundation; Berater für Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. und UpToDate, Inc.; Forschungsunterstützung durch die National Institutes of Health und Baxter Healthcare.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von Reata Pharmaceuticals, Inc. unterstützt.

Autorenbeiträge

PS, GMC und BAW haben das Manuskript entworfen. PD, AL, SPA und SP lieferten redaktionelle Einblicke.

Ergänzungsmaterial

Ergänzende Datei (PDF).

Abbildung S1. Molekularer Mechanismus des Keap1-Nrf2System während der Reaktion auf oxidativen Stress76 Unter normalen Bedingungen wird Nrf2 abgebaut und inaktiviert, nachdem es von Keap1-Homodimeren eingefangen wurde. Unter Bedingungen von oxidativem Stress wird die Wechselwirkung zwischen Keap1 und Nrf2 inaktiviert, was zu einer Verringerung führtNrf2Degradierung. Die Kerntranslokation von stabilisiertem Nrf2 ermöglicht die transkriptionelle Aktivierung von Nrf2-Zielgenen. Cys, Cysteinreste; Keap1, Kelch-ähnliches ECH-assoziiertes Protein -1; Nrf2, Kernfaktor, Erythroid 2 wie 2; Ub, Ubiquitin-Proteasom-abhängiger Abbau. Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung von Nezu M et al. Ausrichtung auf das KEAP1-NRF2-System, um dies zu verhindernNierenerkrankungFortschreiten. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Copyright © 2017 Karger Verlag, Basel, Schweiz.

Abbildung S2. Verlauf vonNierenerkrankungals Teil vorzeitiger Alterungsprozesse bei CKD.87 Das toxische urämische Milieu fördert Entzündungen und unterdrückt die Expression vonNrf2, ein Phänomen, das mit oxidativem Stress, mitochondrialer Dysfunktion, Gewebehypoxie und Seneszenz in Verbindung steht. Es gibt Hinweise darauf, dass diese Merkmale Hauptursachen für einen vorzeitig gealterten Phänotyp bei CKD sind, einschließlich früher Gefäßalterung (Gefäßverkalkung), Sarkopenie, Osteoporose, Herzinsuffizienz, Depression und kognitive Dysfunktion. Darüber hinaus können dieselben Merkmale die vorzeitige Alterung der Niere durch Nierenfibrose und Entzündungen vorantreiben. Zusätzlich zu hämodynamischen und metabolischen Faktoren können Entzündungen und Fibrose das Fortschreiten der Nierenerkrankung vorantreiben und einen Teufelskreis erzeugen. Nephrologen können in dieses Szenario eingreifen, indem sie etablierte, neuartige und mutmaßliche zukünftige Behandlungsstrategien wie ACEi/ARB, SGLT2i, Nrf2-Agonisten und MR-Inhibitoren anwenden. Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer/Angiotensin-Rezeptorblocker (ACEi/ARB); CNI, chronischNierenerkrankung; MR, Mineralocorticoidrezeptor;Nrf2, Kernfaktor, Erythroid 2 wie 2; Natrium-Glucose-Transportprotein-2-Inhibitor (SGLT2i).

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