Cistanche und akute Nierenverletzung bei Schwerkranken: Eine aktualisierte Übersicht über Pathophysiologie und Management

Cistanche und akute Nierenschädigung bei Schwerkranken: eine aktualisierte Übersicht über Pathophysiologie und Management

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Abstrakt

Die Hauptwirkung der traditionellen chinesischen MedizinCistancheist es, die Nieren zu schützen und verschiedene zu behandelnNierenerkrankungen, wie zum Beispielchronisches Nierenleiden,Nephritis und Nierenkrebs. Diese Auswirkungen vonCistanchewurden vor zweitausend Jahren in der traditionellen Medizin aufgezeichnet. Die moderne Medizin hat auch viel über die schützende Wirkung von geforschtCistanchean den Nieren. Die akademischen Kreise glauben, dass die Wirkung vonCistanchebeim Schutz der Nierenfunktion kommt von den GesamtglykosidenZistanche, Verbascosid, Echinacosid und Flavonoide. Die akute Nierenschädigung (AK) wird heute als heterogenes Syndrom anerkannt, das nicht nur die akute Morbidität und Mortalität, sondern auch die Langzeitprognose eines Patienten beeinflusst. In diesem narrativen Review wird ein Update zu verschiedenen Aspekten von AKI bei kritisch kranken Patienten gegeben. Der Fokus liegt auf der Vorhersage und Früherkennung von AKI (z. B. die Rolle von Biomarkern zur Identifizierung von Hochrisikopatienten und der Einsatz von maschinellem Lernen zur Vorhersage von AK), Aspekten der Pathophysiologie und Fortschritten bei der Erkennung verschiedener Phänotypen von AK, sowie ein Update zu Nephrotoxizität und Organübersprechen. Darüber hinaus werden die Prävention von AK (Fokus auf Flüssigkeitsmanagement, Nierenperfusionsdruck und die Wahl des Vasopressors) und die unterstützende Behandlung von AK diskutiert. Schließlich Post-AK-Risiko von Langzeitfolgen, einschließlich Vorfall oder Fortschreiten vonchronisches Nierenleiden, kardiovaskuläre Ereignisse und Sterblichkeit, werden angesprochen.

Schlüsselwörter:AkutNiereVerletzung, Diagnose, Biomarker, Maschinelles Lernen, Heterogenität, Phänotypen, Pathophysiologie, Nephrotoxizität, Organ-Cross-Talk, Flüssigkeitstherapie, Blutdruckmanagement, Vasopressor, Langzeitfolgen,Cistanche, Nierenerkrankung

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Einführung

Die Verfügbarkeit einer Konsensdefinition der akuten Nierenschädigung (AKI) [1] war ein wichtiger Schritt zur Etablierung der AKI-Epidemiologie. AKI betrifft 30–60 Prozent der kritisch kranken Patienten und ist mit akuter Morbidität und Mortalität assoziiert [2]. Es häufen sich auch die Beweise dafür, dass sich die Belastung durch AKI über die akute Phase hinaus erstreckt und fortschreitetchronisches Nierenleiden(CKD), erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, rezidivierende Episoden von AKI und Langzeitmortalität [3]. Die Verhinderung der Entwicklung und/oder Progression beschränkt sich derzeit auf die Optimierung des hämodynamischen und Flüssigkeitsstatus und die Vermeidung von Nephrotoxinen. Die Suche nach einer spezifischen pharmakologischen Behandlung wird durch die späte Diagnose und die komplexe und unvollständig aufgeklärte Pathophysiologie erschwert. Fortschritte bei der Behandlung von AKI sind von der Erkenntnis zu erwarten, dass AKI ein sehr heterogenes Syndrom mit unterschiedlicher Ätiologie, Pathophysiologie und klinischem Erscheinungsbild ist [4].

Durch Kultivierung von tubulären Nierenepithelzellen von Kaninchen in vitro wurde die Wirkung von H2O2 auf die Zellproliferation und die Wirkung vonCistancheDeserticola-Extrakt auf die Schädigung von H2O2-induzierten renalen tubulären Epithelzellen untersucht. Durch Beobachtung der Zellmorphologie wurde die MTT-Methode verwendet, um die Wirkung von H2O2 auf die Proliferation von tubulären Nierenepithelzellen von Kaninchen und die Schutzwirkung der Gruppen mit drei Dosen zu bestimmenCistancheWasserextrakt und Alkoholextrakt 2, 20 und 200 mg! L -1, und die Zell-LDH-Freisetzung wurde bestimmt. . Die Ergebnisse zeigten, dass mit zunehmender H2O2-Konzentration die Anzahl der morphologisch veränderten Zellen allmählich zunahm und die Anzahl der adhärenten Zellen allmählich abnahm. Je größer die Hemmrate der Zellproliferation war, desto mehr LDH wurde von den Zellen freigesetzt, was konzentrationsabhängig war. Die Gruppe der hochkonzentrierten Wasserextrakte kann die hemmende Wirkung von H2O2 auf die Proliferation tubulärer Epithelzellen der Kaninchenniere (P<0.01). the="" high,="" medium,="" and="" low-dose="" groups="" of="" the="" alcohol="" extract="" and="" water="" extract="" of="" cistanche="" can="" make="" h2o2="" after="" the="" action="" the="" ldh="" release="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells="" was="" extremely="" significantly="" lower="" than="" that="" of="" the="" model="" group="" (p=""><0.01), and="" the="" results="" were="" concentration-dependent.="" h2o2="" has="" varying="" degrees="" of="" effects="" on="" the="" proliferation="" of="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="" cells.="" cistanche="" has="" a="" protective="" effect="" on="" h2o2-induced="" damage="" to="" rabbit="" renal="" tubular="" epithelial="">

Abb. 1 Verschiedene Phasen der AKI-Entwicklung und -Progression und zugehörige diagnostische Tests. AKI bei akuter Nierenschädigung, TIMP-Gewebeinhibitor von Metallproteinasen, IGFBP-Protein, das den insulinähnlichen Wachstumsfaktor bindet, NGAL-Neutrophilen-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin, UO-Urinausscheidung

Auf dem Weg zu einer verbesserten AKI-Diagnose?

Obwohl die Niere viele Funktionen hat, wird AKI meist als Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) definiert.

Die KDIGO-Arbeitsgruppe schlug eine Konsensdefinition und ein Staging-System für die klinische Praxis (die KDIGO-Definition) vor, das auf dem Anstieg des Serumkreatinins (Scr) innerhalb von 7 Tagen und/oder dem Vorhandensein von Oligurie (Abb. 1), beides Surrogatmarker der GFR, beruht [1]. Diese Definition hat es ermöglicht, die Forschung auf diesem Gebiet zu rationalisieren. Allerdings können sowohl Scr als auch die Urinausscheidung auch durch nicht-renale und nicht-GFR-bezogene Faktoren beeinflusst werden und sind daher unvollkommene Marker für eine reduzierte GFR[5]. Folglich sollte die Diagnose von AKI nach KDIGO-Kriterien im klinischen Kontext interpretiert werden. Ein weiterer Nachteil der Konsensdefinition ist die Kontroverse darüber, wie die grundlegende Nierenfunktion bestimmt werden kann. Trotz der Bedenken hinsichtlich Oligurie als Marker der Nierenfunktion gibt es Hinweise darauf, dass Oligurie Patienten mit schlechteren Ergebnissen identifiziert [6,7]. Darüber hinaus aufgrund der langen Halbwertszeit von Kreatinin und des Vorhandenseins einer Nierenfunktionsreserve (renale Reserve Kapazität, die rekrutiert werden kann, bevor sich die basale GFR zu definieren beginnt [8]), benötigt Scr Zeit, um die GFR genau widerzuspiegeln, was zu einer verzögerten Erkennung einer Nierenfunktionsstörung führt. Potenzielle Lösungen für eine frühzeitigere Erkennung einer reduzierten GFR könnten die Messung der Kreatinin-Clearance über 2 oder 4 Stunden, die kinetische eGFR, die aus zwei seriellen Kreatininmessungen berechnet wird [9], oder die Nutzung des Plasmaverschwindens einer injizierten Verbindung wie Iohexol, die davon abhängig ist, sein renale Clearance. Diese Methoden wurden nicht umfassend untersucht oder auf der Intensivstation verwendet. Echtzeit-GFR-Messungen am Bett unter Verwendung einer Injektion eines Farbstoffs und fluoreszierender Sonden, die eine frühere Diagnose einer Nierenfunktionsstörung ermöglichen, werden derzeit untersucht, haben aber noch keine behördliche Zulassung [10]. Cystatin-C, ein weiterer Marker der glomerulären Filtration, könnte bei Muskelschwund hilfreich sein, wird aber auch von Komorbidität beeinflusst.

Tabelle 1 Übersicht aktueller AKI-Biomarker und -Tests; Mechanismen und klinische Anwendungen

Late AKI diagnosis has been implicated for the lack of efficacy success in drug trials. This explains the interest in biomarkers to predict KDIGO AKI(with 1700 publications over the past 5 years). Ideally, increased biomarker levels indicate kidney injury before the KDIGO criteria for AKI are met (so-called"subclinical AKI"), and thus might trigger early diagnostic and preventive measures [11]. The most widely investigated markers are neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule-1(KIM-1), liver fatty acid-binding protein (LFABP), and the product of and tissue inhibitor of metalloproteinase 2 and insulin-like growth factor-binding protein 7(TIMP-2IGFBP7; Nephrocheck)(Fig,1)(Table 1). Only NGAL and TIMP-2*IGFBP7 are available for clinical use. TIMP-2*IGFBP7 is a urinary marker of cell cycle arrest, reflecting cellular stress that precedes tissue damage (Fig.1). It has FDA and EMEA approval for the prediction of AKI stage2and 3 within 12 hin critically ill patients with cardiac and respiratory failure [12]. High sensitivity (>0.3) and high specificity(>2.0) Es wurden Grenzwerte definiert, die eine Risikostratifizierung ermöglichen [13]. Zwei aktuelle Metaanalysen zeigten einen AUROC 0.83 für die Vorhersage von AKI innerhalb von 24 h in der Herzchirurgie [14] und 0.74 für die Vorhersage von Stadium 2 und 3 innerhalb von 12 h in der kritischen krank[15]. Eine Metaanalyse zur Genauigkeit von NGAL im Urin zeigte eine AUROC von 0,75 für schwere AKI mit Grenzwerten von 12 ng/ml für 95 % Sensitivität und 580 ng/ml für 95 % Spezifität [16]. Es wird jedoch eine signifikante Heterogenität in Bezug auf die Studienpopulation (Wahrscheinlichkeit vor dem Test), den Zeitpunkt der Probenahme, das Vorhersagefenster und den Schweregrad der vorhergesagten AKI berichtet. Es sollte auch anerkannt werden, dass sich die Goldstandard-Definition (KDIGO-Kriterien) auf die Nierenfunktion bezieht, nicht auf Schäden. „Falsch-Positive“ können eine „subklinische“ Verletzung widerspiegeln, und falsch-Negative können eine „hämodynamische“ (früher prärenale) AKI widerspiegeln. Die Kombination von Schadensbiomarkern mit den funktionellen KDIGO-Kriterien kann eine bessere Charakterisierung von AKI-Phänotypen ermöglichen und die diagnostische Genauigkeit verbessern [11]. Die Aufnahme von Biomarkern in die AKI-Definition wurde daher vorgeschlagen [11].

Trotz umfangreicher Forschung fehlt es an Leitlinien, wie AKI-Biomarker in der klinischen Praxis verwendet werden sollten. Derzeit sind diese Biomarker erfolgreich bei der Identifizierung von Hochrisikopatienten für klinische Studien zur Untersuchung von Frühpräventionsstrategien [17, 18]. Die Demonstration des Nutzens/der Wirksamkeit in einer realen Umgebung würde jedoch einen Vergleich zweier Strategien erfordern, bei denen Ärzte Zugang zu den Biomarker-Ergebnissen haben oder nicht. Kosten, Verfügbarkeit und der Mangel an therapeutischen Optionen sind weitere Hindernisse für eine breite klinische Anwendung.

Ein weiterer kürzlich vorgeschlagener AKI-Prädiktor ist der Verlust der Nierenfunktionsreserve (gemessen mit einer hohen oralen Proteinbelastung), der nachweislich eine postoperative AKI bei Herzoperationen vorhersagt [19] und ein Marker für eine unvollständige Genesung sein könnte [20]. Diese klinische Nutzung dieses Parameters muss jedoch ebenfalls noch evaluiert werden.

Als Lösungen für die Früherkennung von AKI wurden elektronische Alarme (E-Alerts) vorgeschlagen [21]. Sie basieren auf den gängigen KDIGO-Kriterien und ihr Hauptvorteil ist im weniger überwachten Umfeld außerhalb der Intensivstation zu erwarten und nur dann, wenn sie mit einem Anordnungssatz und/oder einer Maßnahme verknüpft sind [22]. Die Evidenz für einen Nutzen auf der Intensivstation ist begrenzt [23].

Tabelle 2 Zusammenfassung der Merkmale verfügbarer maschineller Lernmodelle für die AKI-Vorhersage auf der Intensivstation

Vielversprechender sind Vorhersagemodelle, die entweder auf logistischer Regression oder Methoden des maschinellen Lernens basieren und sich die große Menge an Daten zunutze machen, die in elektronischen Patientenakten (EHR) verfügbar sind. In den letzten Jahren haben sich auf künstlicher Intelligenz basierende AKI-Vorhersagemodelle stark verbreitet [24, 25]. Nur wenige haben sich auf Intensivpatienten konzentriert (Tabelle 2). Die meisten Modelle wurden retrospektiv in einem vorverarbeiteten Datensatz (Forschungsdatensatz oder elektronische Gesundheitsakte) entwickelt und verwenden nur die Kreatinin-Kriterien. Sie zeigen eine angemessene bis ausgezeichnete Genauigkeit (AUC 0.75– 0.90) und eine gute Kalibrierung. Die Genauigkeit ist im Allgemeinen höher bei einem kürzeren Vorhersagefenster (Vorlaufzeit) und schwereren AKI. Diese Modelle liefern entweder Snap-Shot-Scores [26], sich bewegende Fenster [27] oder kontinuierliche AKI-Vorhersagen [28]. Nur eines dieser ICU-Modelle wurde einer externen Validierung unterzogen, die eine gute Genauigkeit in einem multizentrischen unabhängigen Datensatz bestätigt [29]. Der letzte Schritt im Validierungsprozess dieser Vorhersagemodelle, der noch unternommen werden muss, ist eine Übersetzung in ein bettseitiges Echtzeit-Vorhersagetool (unter Verwendung der „ungereinigten“ EHR), das eine kontinuierlich aktualisierte AKI-Wahrscheinlichkeit mit Unsicherheitsniveaus bereitstellt. Dieses Modell sollte dann in RCTs evaluiert werden, um die Auswirkungen seiner Verwendung auf patientenzentrierte Ergebnisse zu testen, wenn es in den klinischen Arbeitsablauf der realen Welt integriert und schließlich mit einem klinischen Entscheidungsunterstützungssystem verbunden wird ("Umsetzung von Vorhersagen in die Tat"). Eine solche Studie läuft derzeit (NCT03590028) (Tabelle 3).

Tabelle 3 Vorschläge für zukünftige AKI-Forschung

Klinische Phänotypen

In den letzten zehn Jahren wurde zunehmend anerkannt, dass AKI ein heterogenes Syndrom ist, nicht nur in Bezug auf die Exposition (niedriges Herzzeitvolumen, Sepsis, große Operation, Toxizität usw.) und die Pathophysiologie (Hypoperfusion, Entzündung usw.), sondern auch in Bezug auf zum klinischen Erscheinungsbild (Schweregrad und Entwicklung). Ein möglicher Ansatz zur Unterscheidung klinischer Phänotypen ist die Anwendung der latenten Klassenanalyse auf eine Reihe klinischer und biologischer Variablen, um Untergruppen mit unterschiedlichen Ergebnissen und Behandlungsansprechen zu definieren [30, 31]. Die prognostische Bedeutung der AKI-Dauer und des Erholungsmusters wurde in mehreren Analysen gezeigt. Eine aktuelle ADQI-Konferenz definierte transiente AKI und persistierende AKI basierend auf einer Dauer von mehr oder weniger als 48 h [32]. Die Vorhersage des AKI-Verlaufs könnte die Definition verschiedener Phänotypen ermöglichen, die eine unterschiedliche Behandlung erfordern. Die traditionelle Urinbiochemie [33] und der renale Resistenzindex [34] schneiden in dieser Hinsicht schlecht ab, insbesondere bei Sepsis. Biomarker können hilfreich sein [35, 36], obwohl die Ergebnisse nicht einheitlich positiv sind [37, 38]. Ein neuer Biomarker, der C-C-Motiv-Chemokinligand im Urin -14 (CCL14), wurde kürzlich als sehr genauer Prädiktor (der alle anderen Biomarker übertrifft) für persistierende AKI im Stadium 3 bei Patienten auf der Intensivstation mit schwerer AKI identifiziert [39]. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die kinetische eGFR die AKI-Progression besser vorhersagt als einige Biomarker [40] und dasselbe gilt für den Furosemid-Stresstest (FST), der bei der Vorhersage der Progression zum AKI-Stadium 3 besser abschnitt als biochemische Biomarker [41, 42]. Zukünftige Entwicklungen bei der Messung der Echtzeit-GFR oder der Verwendung von Echtzeit-AKI-Vorhersagemodellen werden sicherlich zu diesem Bereich beitragen.

Cistancheentlasten kannNierenerkrankung

Akute Nierenerkrankung: eine neue Entität

Akute Nierenerkrankung(AKD), definiert als eine AKI-Episode, die länger als 7 Tage, aber weniger als 90 Tage dauert, wurde kürzlich als Konzept vorgeschlagen (Abb. 1) [32]. Es zielt darauf ab, die Lücke zwischen AKI und CKD (deren Diagnose 3 Monate dauert) zu schließen. AKD verwendet die Kreatininkriterien der KDIGO-Definition. Es ist wichtig zu beachten, dass die Diagnose von AKD (Schweregrad) oder scheinbarer Genesung durch die Abnahme von Scr im Zusammenhang mit dem Muskelmasseverlust im Zusammenhang mit einer chronischen kritischen Erkrankung beeinflusst werden kann [5]. Die Beziehung zwischen persistierender AKI, AKD und CKD sowie Interventionen, die diese Entwicklung beeinträchtigen können, müssen weiter untersucht werden (Abb. 2).

Pathophysiologie eines heterogenen Syndroms

Die Pathophysiologie der AKI ist nicht zuletzt deshalb unzureichend aufgeklärt, weil die Nieren komplexe und eher unzugängliche Organe sind. Tiermodelle spiegeln die menschliche Pathophysiologie nur unzureichend wider (wo Komorbiditäten eine wichtige Rolle spielen) und das AKI-Syndrom ist heterogen [43], was durch neuere Studien veranschaulicht wird, die unterschiedliche genomische Reaktionen bei Volumenmangel, ischämischen und septischen Tiermodellen von AKI zeigen [44, 45]. In der klinischen Praxis gibt es wahrscheinlich unterschiedliche, aber sich überschneidende pathophysiologische Paradigmen von AKI, die möglicherweise individualisierte Behandlungen erfordern [4], was teilweise das Scheitern vieler Interventionen in klinischen Studien erklärt. Mit Ausnahme spezifischer intrinsischer Nierenerkrankungen kann die AKI-Pathologie von einer verminderten GFR reichen, die rein durch systemische oder lokale hämodynamische Veränderungen durch reversiblen tubulären Stress/Verletzung vermittelt wird, bis hin zu offener tubulärer Nekrose. Histologische Veränderungen bei AKI bei kritischen Erkrankungen sind im Allgemeinen fokal und moderat [46]. Innerhalb dieser komplexen Pathophysiologie tauchen eine Reihe gemeinsamer Themen mit Mustern von entzündlichen, ischämischen und nephrotoxischen Nierenschäden auf, die nacheinander und gleichzeitig auftreten und durch zugrunde liegende Erkrankungen unterschiedlich beeinflusst werden können (Abb. 3).

Die Identifizierung klinischer Phänotypen mit unterschiedlicher Pathophysiologie und unterschiedlichem Ergebnis ist von wesentlicher Bedeutung, um neue therapeutische Ziele zu identifizieren [4]. Die Bedeutung des klinischen Kontexts wird beim kardiorenalen Syndrom aufgrund einer akuten Dekompensation einer chronischen Herzinsuffizienz veranschaulicht, bei der eine Nierenstauung der Hauptgrund für eine Verschlechterung der Nierenfunktion ist. Obwohl die erfolgreiche Auflösung einer Flüssigkeitsüberlastung mit Diuretika oder Ultrafiltration eine Erhöhung der SCR induzieren kann, ist sie jedoch mit einer verbesserten längerfristigen Nierenfunktion verbunden [47], selbst bei Patienten mit erhöhten Nierenschädigungsmarkern [48]. Dies deutet darauf hin, dass der Nutzen der Dekongestion den bescheidenen Anstieg von Scr überwiegt und dass beispielsweise NT-proBNP in dieser spezifischen Situation ein nützlicherer prognostischer Biomarker sein könnte als Marker für Nierenschäden [49]. Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass häufig zahlreiche AKI-Risikofaktoren und klinische Situationen koexistieren oder aufeinander folgen, so dass klare klinische Schlussfolgerungen schwer zu ziehen sind, was die Bedeutung weiterer Forschung zur Identifizierung der zugrunde liegenden dominanten AKI-Phänotypen als Richtschnur für die Therapie unterstreicht Intervention.

Am ausgeprägtesten ist das Zusammenspiel verschiedener pathophysiologischer Signalwege bei der Sepsis, der häufigsten Ursache von AKI bei Schwerkranken [2]. Im Allgemeinen scheint die ischämische Komponente nicht aus einem reduzierten globalen Nierenblutfluss zu resultieren. Stattdessen kann ein periglomerulärer Shunt den glomerulären Blutfluss reduzieren und eine entzündungsinduzierte endotheliale Dysfunktion induziert mikrovaskuläre Störungen und die Bildung von Mikrothromben [50, 51]. Eine afferente Vasokonstriktion aufgrund einer tubuloglomerulären Rückkopplung wird eher als Folge denn als Ursache einer tubulären Dysfunktion angesehen [51]. Die entzündliche Komponente ergibt sich aus schadensassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) und pathogenassoziierten molekularen Mustern (PAMPs), die in den peritubulären Kapillaren vorhanden sind und eine glomeruläre Filtration durchlaufen und anschließend mit Toll-like-Rezeptoren interagieren, die sich auf der Bürstensaummembran von Epithelzellen befinden im proximalen Tubulus [50, 51]. Die Rekrutierung von Immunzellen trägt weiter zu einer immunpathophysiologischen Reaktion und immunvermittelten Schäden bei [52]. Neben entzündlichen Schäden haben jüngste experimentelle Daten darauf hingewiesen, dass Zellzyklusstillstand, mangelhafte Autophagie, Ferroptose, mitochondriale Dysfunktion und metabolische Reprogrammierung Mechanismen sind, die zur tubulären Dysfunktion bei septischer AKI beitragen [50].

Einige dieser Wege haben bereits zur Erforschung möglicher Interventionen bei Patienten geführt. Da die Niere ein hochgradig metabolisch aktives Organ ist, ist einer der Wege, der in letzter Zeit große Aufmerksamkeit erhalten hat, die mitochondriale Dysfunktion und der gestörte Energiestoffwechsel aufgrund eines Mangels an Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD plus ) und metabolischer Reprogrammierung [50, 51]. Experimentelles AKI ist durch einen Mangel an PPAR-Gamma-Coaktivator 1a (PGC-1a), einem kritischen Regulator der mitochondrialen Biogenese, gekennzeichnet. Ein Mangel an PGC-1a ist mit einer beeinträchtigten Synthese von NAD plus verbunden, einem wesentlichen Akteur im zellulären Energiestoffwechsel (hauptsächlich Fettsäureoxidation und Glykolyse). Marker für verringertes NAD plus wurden bei Patienten nachgewiesen, die nach einer Herzoperation AKI entwickelten. Darüber hinaus reduzierte Nicotinamid, ein Vorläufer von NAD, die postoperativen Kreatininspiegel in einer Phase-I-RCT [53]. Derzeit läuft eine größere RCT (NCT04342975). Metabolische Reprogrammierung bezieht sich auf einen Wechsel von oxidativer Phosphorylierung zu einer weniger effizienten Energieproduktion durch Glykolyse als Reaktion auf eine verringerte Sauerstoff- und Substratversorgung. Es verringert die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und ist ein Überlebensmechanismus mit einer Verringerung nicht lebenswichtiger Funktionen, die den Preis für die Aufrechterhaltung der zellulären Integrität zahlen, was die Dissoziation zwischen Struktur und Funktion erklären könnte, die AKI charakterisiert. Das Zurückschalten auf oxidative Phosphorylierung (vermittelt durch AMPK) scheint jedoch überlebensnotwendig zu sein, erfordert jedoch die Wiederherstellung funktionsfähiger Mitochondrien durch Mitophagie und mitochondriale Biogenese [50, 51].

Abb. 3 Vereinfachter Überblick über die AKI-Pathophysiologie, der die Heterogenität in Ätiologie, Präsentation, Pathologie, Progression und Ergebnissen veranschaulicht und zeigt, wie Untersuchungen uns helfen können, die zugrunde liegenden AKI-Phänotypen in verschiedenen Krankheitsstadien zu verstehen. Grün zeigt funktionelle/reversible Prozesse an; Rot zeigt eine akute und chronische Gewebeverletzung an. Gelbe Kästchen weisen auf ätiologische Faktoren bei der AKI-Pathogenese hin, blaue Kästchen diagnostische Tests auf zugrunde liegende pathophysiologische Prozesse

Biomarker haben dazu beigetragen, die Pathophysiologie von AKI aufzuklären. Neben der metabolischen Reprogrammierung ist der Zellzyklusarrest ein weiterer Schutzmechanismus, der Zellen mit DNA-Schäden daran hindert, sich zu teilen und den Energieverbrauch herunterzuregulieren. Wie bei der metabolischen Reprogrammierung scheint dies jedoch ein zweischneidiges Schwert zu sein, da die Reparatur bei anhaltendem Zellzyklusarrest maladaptiv wird, was zu einem Übergang von AKI zu CKD führt [54]. Der Chemokin-C-C-Motiv-Ligand -14 (CCL14) wurde kürzlich als Marker für die AKI-Persistenz beschrieben. Der hypothetische Mechanismus (und potenzielles therapeutisches Ziel) ist die CCL14-Freisetzung durch tubuläre Zellen als Reaktion auf Entzündungsmediatoren, was die Infiltration und Differenzierung von Monozyten und T-Zell-vermittelte Fibrose und unvollständige Nierenerholung auslöst [39]. Der lösliche Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (suPAR), ein Marker für chronische Entzündungen und Immunaktivierung, wird bei einer Reihe von Expositionen erhöht, darunter mit zunehmendem Alter, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Infektionen und Rauchen. Es prognostiziert auch CNI-Ereignisse und das Fortschreiten der CNI. Die Aufnahmeraten prognostizierten unabhängig die Entwicklung von AKI innerhalb der ersten 7 Tage nach verschiedenen Eingriffen [55]. Wichtig ist, dass die Ausrichtung auf oxidative suPAR-Wege den Schaden bei experimenteller AKI abzuschwächen scheint [55], was auf ein Potenzial als therapeutisches Ziel hindeutet. In ähnlicher Weise ist Urin-Dickkopf-3 (DKK3) ein pro-fibrotisches Glykoprotein, das von renalen Tubuluszellen sezerniert wird, das den Wnt/b-Signalweg moduliert, der an der tubulointerstitiellen Fibrose beteiligt ist, und GFR-Verlust und Nierenfibrose bei CNI vorhersagt. Es wurde kürzlich als starker präoperativer Prädiktor für AKI nach Herzchirurgie und vor allem für eine Verschlechterung der langfristigen Nierenfunktion nach AKI beschrieben [56]. Diese Befunde betonen die miteinander verbundene Pathophysiologie von AKI-Episoden und CKD-Progression. Die zuvor erwähnte Studie mit latenter Klassenanalyse zum Nachweis klinischer Phänotypen fand zwei Sub-Phänotypen (AKI-SP1 und AKI-SP2) mit unterschiedlichen Biomarkerprofilen (Marker der endothelialen Dysfunktion wie Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1, Angiopoietin{ {23}} und 2), Nieren- und Patientenoutcome und Ansprechen auf die Behandlung mit Vasopressin [57], anscheinend genetisch bedingt [58]. Dies sind nur die ersten Schritte bei der Suche nach pathophysiologischen Signalwegen, die zu Präzisionsmedizin und klinischem Nutzen führen könnten.

Was ist neu in der Nephrotoxizität?

Es gibt Medikamente, die direkt nephrotoxisch sind, Medikamente, die nicht nephrotoxisch sind, aber in die intrarenale Hämodynamik eingreifen (z. B. ACE-Hemmer, NSAIDs) und Medikamente, die nicht nephrotoxisch sind, aber bei Nierenversagen akkumulieren und daher ebenfalls mit Vorsicht verschrieben werden sollten . Die am häufigsten belasteten Medikamente sind Kontrastmittel und Antibiotika, aber Multidrug-Toxizität kann das vorherrschende Problem sein. Bei der Verschreibung von Arzneimitteln sollten Ärzte berücksichtigen, wie sie die Nierenfunktion beeinflussen und ob ihre Clearance durch das Vorhandensein von AKI beeinflusst wird. Die Verordnung von nephrotoxischen Medikamenten sollte hinsichtlich Häufigkeit und Dauer minimiert werden, sie sollte jedoch nicht in lebensbedrohlichen Situationen aus Sorge vor AKI zurückgehalten werden [59]. Arzneimittel mit potenziell renoprotektiver Wirkung sollten auch dann weiter verabreicht werden, wenn sie mit einem leichten Anstieg des Serumkreatinins einhergehen (z. B. ACE-Hemmer bei diabetischer Nephropathie).

In der Vergangenheit wurden Kontrastmittel als eine wichtige Ursache für AKI angesehen. Neuere Beobachtungsstudien mit Propensity-Score-angepassten Modellen fanden jedoch keinen relevanten Unterschied in der AKI-Inzidenz zwischen denen, die modernen Kontrastmitteln ausgesetzt oder nicht ausgesetzt waren, selbst bei septischen und Intensivpatienten [60–62], was darauf hindeutet, dass das Risiko einer Kontrastmittel-induzierten AKI (kausaler Zusammenhang) viel geringer ist als bisher angenommen und dass kontrastassoziierte AKI (zeitlicher Zusammenhang) häufig andere Ursachen hat. Das Fehlen eines Post-Kontrast-Anstiegs von Biomarkern der Nierenschädigung [63] unterstützt dieses Konzept. Daher sollte ein kontrastverstärkter CT-Scan nicht verschoben werden, wenn dies für die Diagnose eines lebensbedrohlichen Zustands erforderlich ist. In allen anderen Situationen sollte das ungewisse Risiko einer kontrastmittelinduzierten AKI gegen das Risiko, eine wichtige Diagnose zu verpassen, unter Berücksichtigung der Möglichkeit alternativer bildgebender Verfahren abgewogen werden [64]. Neuere Leitlinien schlagen vor, bei Risikopatienten moderate Kontrastmitteldosen und prophylaktische isotonische Flüssigkeitszufuhr zu verwenden [65], obwohl selbst letzteres in Frage gestellt wurde [66]. Es ist offensichtlich, dass bei kritisch kranken Patienten die Flüssigkeitszufuhr den Volumenstatus des einzelnen Patienten berücksichtigen und das Risiko einer Nieren-Hypoperfusion gegen das Risiko einer Flüssigkeitsüberlastung abwägen sollte. Eine große RCT bestätigte, dass Acetylcystein keinen Nutzen hat und dass Bikarbonat bei der Vorbeugung von Kontrastmittelnephropathie nicht besser ist als Kochsalzlösung [67].

In Bezug auf die Dosierung von Antibiotika wird in der neueren Literatur vor allem auf die Gefahr subtherapeutischer Konzentrationen bei der Behandlung von multiresistenten (MDR) Mikroorganismen hingewiesen, was die Dosierung von Antibiotika mit geringer therapeutischer Breite wie Vancomycin, Aminoglykoside und Polymyxine schwierig macht. Es laufen Studien, um die optimale Verabreichung und Dauer von Antibiotika zu untersuchen.

Die Nephrotoxizität von Vancomycin wird seit vielen Jahren diskutiert und ist wahrscheinlich geringer als bisher angenommen [68]. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zeigte, dass die Inzidenz von AKI mit höheren Talkonzentrationen zunimmt und bei Talkonzentrationen größer oder gleich 20 ug/ml signifikant höher ist. Es deutete auch darauf hin, dass die AUC/MIC-Überwachungsstrategie (die auf einen Zielwert von 400 abzielt) zu einer geringeren Nephrotoxizität führen könnte [69]. Bei Patienten mit hohem Risiko oder mit frühen Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung sollte ein Wechsel zu einer weniger toxischen Alternative in Betracht gezogen werden. Mehrere Beobachtungsstudien zeigten eine erhöhte Nephrotoxizität bei Kombination von Vancomycin mit Piperacillin/Tazobactam im Vergleich zu Vancomycin allein oder in Kombination mit anderen Beta-Lactamen [70]. Andere schlugen vor, dass der Scr-Anstieg keine echte AKI (eine Abnahme der GFR) widerspiegelt, sondern die Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin durch Piperacillin/Tazobactam, aber dies könnte nur für niedrigere Stadien von AKI gelten [71]. Zukünftige RCTs mit Nicht-Kreatinin-Markern der GFR sollten das Problem klären. Das Aufkommen schwer zu behandelnder gramnegativer MDR-Bakterien hat zu einem erneuten Interesse an Polymyxinen und Aminoglykosiden, hauptsächlich Amikacin, geführt. Die jüngsten Studien zu Amikacin konzentrieren sich auf die optimale Dosierung im Hinblick auf die Wirksamkeit, während die Nephrotoxizität bei Intensivpatienten nur unzureichend untersucht wurde.<3 days)amikacin="" treatment,="" which="" might="" be="" sufficient="" to="" bridge="" the="" waiting="" time="" for="" bacteriological="" results="" [72].="" polymyxins="" are="" nephrotoxic="" [(73]="" with="" colistin="" being="" more="" harmful="" than="" polymyxin="" b="" 74].="" however,="" since="" they="" are="" mostly="" used="" as="" a="" last="" resort,="" kidney="" dysfunction="" is="" often="" an="" unavoidable="" side="" effect.="" a="" combination="" of="" injury="" biomarkers="" and="" therapeutic="" drug="" monitoring="" could="" help="" to="" reduce="" nephrotoxicity,="" although="" evidence="" from="" clinical="" studies="" is="">

Organübersprechen

Während der Entwicklung und Anwesenheit von AKI bei kritisch Kranken sind praktisch alle nicht-renalen Organe betroffen. Dieser generalisierte systemische Prozess könnte die Auswirkungen der zugrunde liegenden Erkrankung (Schock, systemische Entzündung) auf mehrere Organsysteme darstellen. Eine alternative Erklärung legt jedoch nahe, dass die gegenseitige Beeinflussung von Organversagen, bekannt als Organ-Crosstalk, ebenfalls eine Rolle spielen könnte. AKI kann in der Tat aus dem Versagen anderer Organe resultieren, wobei die bekanntesten Beispiele das kardiorenale Syndrom aufgrund eines Herzversagens und das hepatorenale Syndrom aufgrund eines Leberversagens sind. Es gibt auch Hinweise darauf, dass ARDS und (die Art der) mechanischen Beatmung die Nierenfunktion beeinträchtigen können [75]. Das Konzept des Übersprechens funktioniert jedoch auch in die andere Richtung und betrachtet AKI als eine systemische Erkrankung mit Auswirkungen auf andere Organe wie Herz [76], Lunge [75], Leber und Gehirn [77,78]. Anstatt ein unschuldiger Zuschauer im Prozess des multiplen Organversagens zu sein, können die Nieren tatsächlich metabolische oder humorale Wege initiieren, die die Funktion entfernter Organe beeinträchtigen. Mögliche Mechanismen sind die Folgen einer verminderten Nierenfunktion, die zu einer Akkumulation von urämischen Toxinen, Flüssigkeitsüberladung, Elektrolytstörungen und einem Säure-Basen-Ungleichgewicht führt. Alternativ können ein Entzündungsmechanismus, der die Migration von Neutrophilen und Entzündungsmediatoren umfasst, die von der Niere ausgehen, oder Nebenwirkungen einer unterstützenden Behandlung mit einer Nierenersatztherapie (RRT) eine Rolle spielen. Auch zwischen der Niere und dem Immunsystem besteht eine Wechselwirkung, wobei einerseits die Entzündung ein wichtiger pathophysiologischer Mechanismus von AKI ist und andererseits die AKI-induzierte Immunsuppression zu einer höheren Anfälligkeit für die Entwicklung von Sekundärinfektionen führt. Das urämische Toxin Resistin scheint ein wichtiger Mediator einer gestörten zellulären Immunität zu sein [79]. Die klinische Relevanz der AKI-induzierten Immunparalyse wird durch die Beobachtung veranschaulicht, dass eine Nierenfunktionsstörung die Wahrscheinlichkeit erhöht, nach einer Herzoperation schwere Infektionen zu entwickeln [80] und etwa die Hälfte der Patienten mit AKI, die nicht überleben, an einer Sepsis sterben [81,82]. ].

Direkte Hinweise auf eine Auswirkung von AKI auf andere Organe resultieren meist aus Tierexperimenten (zusammengefasst in [77,78]), da die Auswirkung einer gemeinsamen Ätiologie und Organüberlagerung in der klinischen Situation schwer zu erkennen ist. Beispielsweise wurde gezeigt, dass ein Galectin-3--abhängiger Signalweg am renokardialen Syndrom beteiligt ist [83]. Neuere Tierstudien deuten auch darauf hin, dass eine akute renale Ischämie sowohl funktionelle als auch transkriptionelle Veränderungen in der Lunge hervorrufen kann, unabhängig von der Urämie, aber im Zusammenhang mit dem Transport von Leukozyten [84].

Offensichtlich kann das Übersprechen zwischen der Niere und anderen Organen einen wichtigen Beitrag zu der erhöhten Morbidität und Mortalität leisten, die mit AKI verbunden ist [85], und kann erklären, warum Patienten mit AKI im Vergleich zu übereinstimmenden Kontrollen mit größerer Wahrscheinlichkeit daran sterben Sepsis, Blutungen, Delirium und Atemversagen [75,76,86].

Prävention von AKI

Allgemeine Grundsätze

Allgemeine vorbeugende Maßnahmen sollten bei allen auf der Intensivstation aufgenommenen Patienten angewendet werden, einschließlich Korrektur von Hypovolämie und Hypotonie, Absetzen und Vermeiden von nephrotoxischen Mitteln und Korrektur von Hyperglykämie [64].

Flüssigkeitsmanagement

Das Ziel der Flüssigkeitsverabreichung ist die Korrektur einer intravaskulären Hypovolämie, ohne eine Flüssigkeitsüberlastung und damit verbundene Komplikationen, einschließlich der Neuentwicklung und Progression von AKI, zu verursachen [87]. Eine Assoziation zwischen erhöhtem zentralvenösem Druck, renalvenöser Stauung und der Entwicklung von AKI, die hauptsächlich bei dekompensierter Herzinsuffizienz berichtet wurde, wurde auch in anderen Kohorten von Intensivpatienten gefunden [88,89]. Eine randomisierte Studie mit ARDS-Patienten ergab, dass flüssigkeitsbeschränkende Strategien sicher sind[90]. Im Gegensatz dazu erhöhte perioperatives restriktives Flüssigkeitsmanagement das AKI-Risiko bei Patienten, die sich einer größeren elektiven Bauchoperation unterziehen[91]. Bei etablierter AKI bleibt die Rolle der Flüssigkeitsrestriktion ungewiss und hängt wahrscheinlich vom vorbestehenden intravaskulären Volumenstatus ab. Eine Pilotstudie bei kritisch kranken Patienten mit AKI zeigte, dass die Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme mit dem Ziel, eine Flüssigkeitsüberlastung zu verhindern, mit einer geringeren Inzidenz von Nebenwirkungen und einem geringeren Bedarf an RRT verbunden war [92]. In ähnlicher Weise war eine Strategie der aktiven Flüssigkeitsrestriktion nach anfänglicher Flüssigkeitsreanimation bei Patienten mit septischem Schock mit einer geringeren AKI-Progression verbunden [93], aber dieser Befund konnte in zwei nachfolgenden Studien mit einem ähnlichen Ansatz nicht reproduziert werden [94,95]. Die Ergebnisse laufender RCTs, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Flüssigkeitsrestriktion und die Rolle der aktiven Deranimation bei Hochrisikopatienten untersuchen, werden erwartet [96].

Die Art der kristalloiden Flüssigkeit zur Wiederbelebung wurde auch in kürzlich durchgeführten großen RCTs bei nicht kritisch kranken und kritisch kranken Patienten bewertet. Die SMART-Studie, die Kochsalzlösung mit gepufferten Kristalloiden verglich, zeigte eine geringere Inzidenz schwerer unerwünschter Nierenereignisse (MAKE) bei Patienten, die gepufferte Kristalloide erhielten, aber es gab keinen signifikanten Unterschied im maximalen Stadium von AKI, der Notwendigkeit einer RRT oder dem Anteil an Patienten mit mindestens einer Verdopplung von Scr. Es gab auch keinen Unterschied im mittleren Flüssigkeitsvolumen zwischen beiden Gruppen. Bei Patienten mit Sepsis war die Verwendung von gepufferten Kristalloiden mit einer niedrigeren Krankenhausmortalität von 30- Tagen im Vergleich zur Verwendung von Kochsalzlösung verbunden [97].

Kidney perfusion pressure Conditions with non-fluid-responsive impaired cardiac output (CO) may require inotropes. Interestingly, the intervention arm of the PREV-AKI study, showing a beneficial effect of a care bundle, used more dobutamine [17]. With regards to early AKI, observational evidence suggests a higher CO and oxygen delivery (DO2) may be beneficial to prevent its progression [98], although early goal-direct therapy, in general, does not impact AKI [99]. It is important to note that AKI may also occur in situations of normal or increased kidney perfusion pressure due to the development of intrarenal shunting and microcirculatory disturbances [50]. Every effort should be made to avoid severe hypotension, a definite cause for AKI, especially in situations of disturbed autoregulation. The ideal mean arterial pressure (MAP) to avoid AKI remains to be determined and might need to be tailored to patients' characteristics [100]. In 2463 sepsis patients aged>65 Jahre, „permissive Hypotonie“ (MAP 60–65 mm Hg) war nicht mit der Notwendigkeit einer RRT oder einer erhöhten 90--Tagesmortalität im Vergleich zur üblichen Behandlung verbunden; weniger schwere AKI wurden jedoch nicht bewertet [101]. Andererseits war in einer RCT bei Patienten mit septischem Schock ein niedrigerer MAP-Zielwert mit einer Verdopplung von Kreatinin oder der Notwendigkeit einer RRT in der Untergruppe von Patienten mit chronischer Hypertonie verbunden [102]. In ähnlicher Weise führte die Aufrechterhaltung des systolischen Blutdrucks im Operationssaal innerhalb von 10 Prozent des systolischen Ruheblutdrucks zu einer signifikant geringeren Inzidenz von postoperativem AKI im Vergleich zu einem festen (80 mmHg) Zielwert bei Erwachsenen mit hohem Risiko, die sich einer größeren Operation unterziehen [103]. Eine retrospektive Studie an Patienten mit septischem Schock, stratifiziert nach dem Unterschied zwischen prämorbidem und postreanimationsbezogenem MAD, zeigte, dass die Inzidenz von AKI bei denjenigen am niedrigsten war, deren postreanimationsbezogener MAD am nächsten oder höher als ihr prämorbider MAD war [ 104]. Daher erscheint es plausibel, dass ein stärker personalisierter Ansatz, der hauptsächlich auf bereits vorhandenen Werten basiert, möglicherweise der optimale Weg ist, den Blutdruck zu kontrollieren. Darüber hinaus sollte der Bedeutung des renalen Perfusionsdrucks (MAP-CVP) mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden [105, 106].

Die Wirkung verschiedener vasoaktiver oder inotroper Medikamente auf die Nierenfunktion ist unterschiedlich und kann von der zugrunde liegenden Erkrankung abhängen. Der am häufigsten verwendete Vasopressor zur Aufrechterhaltung des renalen Perfusionsdrucks ist Norepinephrin [107]. Die Auswirkungen von Phenylephrin, einem reinen -1-Agonisten, auf die Nierenfunktion sind kaum untersucht, aber ohne Belege für den Nutzen [108]. Katecholamine können bei höheren Dosen Nebenwirkungen haben. Vasopressin, ein endogener Nicht-Catecholamin-Vasopressor, hat die Fähigkeit, vorzugsweise efferente glomeruläre Arteriolen zu verengen, wodurch der glomeruläre Perfusionsdruck und die Urinerzeugung erhöht werden. Während in der Vasopressin vs. Norepinephrine as Initial Therapy in Septic Shock (VANISH)-Studie [109] die Anzahl der Tage ohne Nierenversagen bei Patienten, die Noradrenalin oder Vasopressin erhielten, ähnlich war wie bei Patienten in der Vasopressin-Gruppe niedrigere Scr-Spiegel und höhere Urinausscheidung in den ersten 7 Tagen, was zu einer geringeren Verwendung von RRT führt (25,4 Prozent vs. 35,3 Prozent). Eine Metaanalyse mit 4 RCTs kam zu dem Schluss, dass Vasopressin den Bedarf an RRT verringerte (RR 0,86, 95-Prozent-KI 0,74–0,99), aber dieser Befund war gegenüber Sensitivitätsanalysen nicht robust [110]. In jüngerer Zeit zeigte die Studie Vasopressin versus Norepinephrine in Patients with Vasoplegic Shock after Cardiac Surgery (VANCS) ein signifikant besseres primäres kombiniertes Ergebnis bei Patienten, die randomisiert Vasopressin versus Norepinephrin erhielten, ein Effekt, der hauptsächlich auf eine niedrigere AKI-Rate zurückzuführen ist [111]. Die Angiotensin-II-Infusion wurde kürzlich bei Patienten mit Schock untersucht, wobei eine gleiche hämodynamische Stabilisierung nachgewiesen wurde, wie sie durch Norepinephrin erreicht wird (ATHOS-3, [112]). Eine Post-hoc-Analyse dieser Studie zeigte, dass in einer Untergruppe von Patienten unter RRT die Dauer der RRT kürzer und die Überlebensrate bei Patienten, die Angiotensin-II erhielten, im Vergleich zu Norepinephrin höher war [113], ein Befund, der bestätigt werden muss. Natürlich sollten die möglichen Auswirkungen auf die Nierenfunktion immer gegen mögliche Nebenwirkungen abgewogen werden.

Biomarker zur Steuerung des Managements

Mehrere monozentrische Studien bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, legten nahe, dass die Initiierung eines KDIGO-Präventionspakets bei Hochrisikopatienten, die durch Biomarker identifiziert wurden, die Inzidenz und das Fortschreiten von AKI reduzieren könnte, jedoch ohne positive Auswirkungen auf das patientenzentrierte Ergebnis [17, 18]. Biomarker-geführtes Management von nephrotoxischen Medikamenten wurde auch als eine Form von Nephrotoxin-Stewardship befürwortet [114]. Die Stärke der Evidenz schließt derzeit die routinemäßige Verwendung von Biomarkern aus, um die Entscheidungsfindung darüber zu steuern, wann eine RRT eingeleitet werden soll [115]. Neue Biomarker für die Nichterholung der Nieren wurden entdeckt, dh CCL14 [39]. Ihre potenzielle Rolle bei der Steuerung der RRT-Initiation muss in zukünftigen Studien bestimmt werden. Eine Studie an 162 Patienten mit AKI zeigte, dass der Furosemid-Belastungstest (FST) eine hervorragende Vorhersagekraft für die spätere Verwendung von RRT hat [116]. Es gab jedoch keinen Unterschied im Ergebnis zwischen frühem und standardmäßigem Beginn einer RRT bei FST-Non-Respondern.

Neue Medikamente

Bis heute gibt es keine spezifischen Medikamente oder Therapien, die AKI verhindern oder behandeln. Eine kürzlich durchgeführte multizentrische RCT zeigte, dass humane rekombinante alkalische Phosphatase (AP), ein Enzym, das Endotoxin und ATP dephosphoryliert, nicht mit einer signifikanten Verbesserung der endogenen Kreatinin-Clearance während der ersten 7 Tage verbunden war. Allerdings war die Kreatinin-Clearance bis zum 28. Tag besser und die Gesamtmortalität geringer [117]. Andere vielversprechende Wirkstoffe umfassen neuartige Verbindungen, umfunktionierte Arzneimittel und zellbasierte Therapien, die auf eine Vielzahl von Signalwegen abzielen, darunter mitochondrialer Stress, Zellstoffwechsel, Entzündungen, antioxidative Wirkungen, Apoptose, Reparaturmechanismen und systemische Hämodynamik [118] (Ergänzungstabelle 1). Einige dieser Verbindungen durchlaufen klinische Studien in der Frühphase.

Beginn der RRT

Vier von fünf kürzlich durchgeführten RCTs [119–124] (Ergänzungstabelle 2) konnten keinen Überlebensvorteil einer frühen Einleitung einer RRT bei Patienten ohne offensichtliche dringende Indikation zeigen. Es bestehen Bedenken hinsichtlich des möglichen Schadens einer frühen Einleitung (Hypotonie, Hypophosphatämie, verlängerte Dialyseabhängigkeit), und eine Strategie des „Beobachtens und Wartens“ scheint bis zu einem bestimmten Punkt sicher zu sein [125]. Die kürzlich durchgeführte AKIKI 2-Studie verglich den „verzögerten“ mit dem „sehr verzögerten“ Beginn der RRT und zeigte keinen Unterschied in der Anzahl der RRT-freien Tage zwischen beiden Gruppen [124], aber die 60--Tagesmortalität war bei den „sehr verzögerten“ höher ' Arm. Belastbare Evidenz für eine Biomarker-gesteuerte RRT-Initiation fehlt [114]. Die Rolle des Furosemid-Stresstests muss noch ermittelt werden. Bei einigen Patienten kann eine individuellere Entscheidung angebracht sein [59].

Langzeitergebnis nach AKI

Mehrere retrospektive Studien, meist basierend auf administrativen Datenbanken, haben gezeigt, dass AKI selbst nach scheinbar vollständiger Genesung mit ungünstigen Langzeitergebnissen verbunden ist, einschließlich eines erhöhten Sterberisikos, des Auftretens von kardiovaskulären Ereignissen und der Entwicklung (oder Progression zu ) CNI [2, 3]. Diese Ergebnisse wurden kürzlich in einer prospektiven Kohorte (ASSESS-Studie) bestätigt, die Krankenhausüberlebende nach 3 Monaten mit oder ohne AKI während des Krankenhausaufenthalts mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,7- Jahren einschloss [126]. Das erhöhte Todesrisiko scheint das Risiko einer neuen CKD zu überwiegen. Die Haupttodesursachen sind kardiovaskuläre Ereignisse und Krebs [3]. Neben den erwarteten Risikofaktoren (z. B. Alter, Komorbiditäten, Schweregrad der AKI) scheint auch das Erholungsmuster der AKI mit der Langzeitsterblichkeit assoziiert zu sein [127, 128].

Ob die Assoziation von AKI mit langfristigen kardiovaskulären Ereignissen mit gemeinsamen Risikofaktoren (Diabetes, Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, vorbestehende CNE), der erhöhten Inzidenz von CNI (ein bekannter Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen [76]) zusammenhängt, oder Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht eindeutig nachgewiesen, aber es mehren sich die Beweise dafür, dass AKI selbst Herz-Kreislauf-Erkrankungen beschleunigen kann [3, 129], wahrscheinlich im Zusammenhang mit AKI-induzierten entfernten Organverletzungen und systemischen Entzündungen (Organ Cross-Talk). Die Pathophysiologie ist wahrscheinlich multifaktoriell. Galectin-3, eine Substanz, die Herzentzündungen, Herzfibrose und Herzfunktionsstörungen induziert, kann dazu beitragen [83]. Die Aktivierung des RAAS nach AKI wurde auch als Mediator der kardiovaskulären Schädigung AKI identifiziert, da Angiotensin II eine Makrophageninfiltration, Herzentzündung und myokardiale Fibrose induziert, was letztendlich zu Herzfunktionsstörungen und Herzinsuffizienz führt [130]. Das Risiko eines Auftretens und einer fortschreitenden CKD wurde in retrospektiven und prospektiven Studien gezeigt [3, 126] und kann zu schlechten Langzeitergebnissen beitragen. AKI ist ein Risikofaktor für nachfolgende Proteinurie [131], ein unabhängiger Prädiktor für unerwünschte Folgen [126]. Andere Risikofaktoren für den Übergang von AKI zu CKD sind Dauer und Schweregrad der Nierenschädigung, höheres Alter und chronische Gesundheitszustände, einschließlich der Ausgangsnierenfunktion. Die ASSESS-Studie zeigte, dass Patienten mit AKI, die länger als 72 h andauerten, ein höheres CKD-Risiko hatten als Patienten mit sich zurückbildender AKI, und dass eine Proteinurie nach 3 Monaten ein starker Prädiktor für eine weitere Verschlechterung der Nierenfunktion war [132]. Die Mechanismen, die dem AKI-CKD-Übergang zugrunde liegen, sind unvollständig aufgeklärt, es wird jedoch angenommen, dass sie eine maladaptive tubuläre Reparatur, anhaltende mikrovaskuläre Schäden und Entzündungen umfassen, die zu Fibrose führen [133].

Die Notwendigkeit einer besseren Nachsorge und Langzeitpflege von Patienten, die sich von AKI oder AKD erholen, wird zunehmend erkannt. Mehrere Institutionen und Gesundheitssysteme haben AKI-Nachsorgekliniken entwickelt [134]. Es bedarf jedoch auch spezifischer Qualitätsindikatoren und Qualitätsmaße sowie einer besseren Quantifizierung der Auswirkungen dieser Organisationen auf patientenorientierte Ergebnisse [135]. In letzter Zeit sind Strategien zur Verhinderung von Langzeitkomplikationen von AKI aufgetaucht. Erstens ist die Prävention neuer Episoden von AKI (z. B. durch Vermeidung von Nephrotoxinen) wichtig [64, 136]. Die Erkennung und Behandlung von Bluthochdruck, Diabetes oder Fettleibigkeit sind potenzielle Schlüsselfaktoren zur Verbesserung der langfristigen Ergebnisse. In diesem Zusammenhang zeigte eine Beobachtungsstudie, dass die Nachsorge durch einen Nephrologen mit einer geringeren langfristigen Gesamtmortalität nach AKI verbunden war [137], aber die Umsetzung in der klinischen Praxis würde eine erhebliche Belastung für die Gemeinschaft der Nephrologen darstellen. Dies erfordert eine risikostratifizierte Nachsorge [138], angetrieben von Proteinurie [129] und geschätzter GFR bei Entlassung, möglicherweise unterstützt durch Biomarkerwerte [11, 56, 139].

Mehrere kardio- und renoprotektive pharmakologische Strategien versprechen eine Verbesserung der Post-AKI-Ergebnisse. Die Verringerung der Folgen der RAAS-Aktivierung nach AKI scheint die Langzeitmortalität bei Patienten zu verbessern, die sich von AKI erholen [140]. Kürzlich wurde gezeigt, dass Behandlungen mit selektiven Mineralocorticoid-Rezeptorantagonisten oder Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren die klinischen Ergebnisse (Mortalität oder Progression von CNE und kardiovaskulären Ereignissen) bei CNE-Patienten verbessern [141, 142]. Ob diese Ergebnisse zu besseren Post-AKI-Ergebnissen führen, muss untersucht werden.

Fazit

AKI ist ein heterogenes Syndrom, das in verschiedenen Phänotypen auftreten kann, was sich nicht in den aktuellen Kriterien widerspiegelt, die AKI definieren. Neuartige Entwicklungen, darunter Biomarker und maschinelles Lernen, versprechen, sensibler und prädiktiver für die Entwicklung von AKI zu sein. Darüber hinaus kann die Biomarker-Kinetik mehr Einblick in die Pathogenese geben, wie sie in den identifizierten subklinischen AKI-Gruppen beobachtet wurde. Dennoch sind klinische Studien erforderlich, um ihren tatsächlichen Nutzen zu beurteilen. Wenn dies der Fall ist, kann ein personalisierterer Ansatz unter Berücksichtigung der zugrunde liegenden Pathophysiologie die Art und Weise verändern, wie AKI in Zukunft betrachtet und behandelt wird. Bei Patienten, die möglicherweise eine RRI benötigen, sind jetzt mehr klinische Daten zum Zeitpunkt der Einleitung verfügbar, die zeigen, dass ein etwas zurückhaltender Ansatz akzeptabel ist. Darüber hinaus wird deutlich, dass neben kurzfristigen Folgen von AKI auch Langzeitfolgen bei AKI-Überlebenden auftreten können und die Nachsorge dieser speziellen Patientengruppe weitere Aufmerksamkeit verdient.

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