Klinisch-pathologische Merkmale einer akuten Nierenschädigung im Zusammenhang mit CDK4/6-Inhibitoren

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Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴, und Kenar D. Jhaveri⁴

¹Abteilung für Nierenmedizin, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, USA;²Arkana Laboratories, Little Rock, Arkansas, USA;³Abteilung vonNephrologieund Bluthochdruck, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; und⁴Donald und Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell, Great Neck, New York, USA

EINLEITUNG

Selektive Östrogenrezeptorhemmer und Aromatasehemmer sind die Hauptstütze der Therapie von HR-Brustkrebs; Die meisten metastasierten Hormonrezeptor-positiven HER2-Brustkrebsarten schreiten jedoch fort und erwerben eine Resistenz gegen endokrine Therapien.1 CDK4/6-Inhibitoren umfassen eine neue Klasse von Arzneimitteln, die diese Resistenz überwinden, indem sie den Übergang von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus blockieren und dadurch die Zell- Zyklusprogression und Krebswachstum.2 Es gab 3 CDK4/6-Inhibitoren – Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib – die für HER2-metastasierenden Brustkrebs zugelassen wurden, normalerweise in Kombination mit einer Hormontherapie. Das haben mehrere klinische Studien gezeigtCDK4/6-Inhibitorenerhöhen Sie das progressionsfreie Überleben.3–6

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mitCDK4/6-Inhibitorensind Neutropenie, Leukopenie und Müdigkeit.3,4,6Akute Nierenschädigung(AKI) ist keine gut beschriebene Komplikation, da pharmakologische Studien darauf hindeuten, dass Patienten ohne echte Nierenschädigung einen Anstieg des Serumkreatinins (SCr) haben könnten.7 Hier präsentieren wir die erste Serie von Patienten mit durch Biopsie nachgewiesenerAkute Nierenschädigungverknüpft mitCDK4/6-Inhibitoren, mit Schwerpunkt auf klinischen Merkmalen und pathologischen Befunden.

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KURZE METHODEN

Alle Protokolle wurden vom Institutional Review Board jedes Krankenhauses genehmigt. Die Fälle wurden durch Nachfragen in den Abteilungen für Nephrologie und Pathologie an 2 akademischen Zentren (Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, Rochester, MN) und den Arkana Laboratories erhalten.

Datensammlung

Daten zu Alter, Geschlecht, Rasse, Art des Malignoms, Begleitmedikation und Chemotherapie, Art des CDK4/6-Inhibitors, SCr-Trend vor, während und nachAkute Nierenschädigung,Urinanalysebefunde, Urinsediment (sofern verfügbar), Nierenultraschallbefunde, pathologische Berichte und Bilder sowie Ergebnisse (z. B. Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie [RRT], Vitalstatus bei der letzten Nachuntersuchung) wurden bei jedem Patienten durch manuelle Auswertung der Akten erfasst.

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Definitionen

AKI wurde entsprechend der modifizierten definiert und inszeniertNiereErkrankung Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3mg/dl. Die AKI wurde direkt dem zugeschriebenCDK4/6-Inhibitorenvom behandelnden Nephrologen, und der Patient muss sich einer unterzogen habenNiereBiopsie wegen der AKI. Die renale Erholung wurde als Nadir SCr um das 1,5-fache des Ausgangswertes innerhalb von 90 Tagen nach AKI definiert.

Meldung von unerwünschten Nierenereignissen

Das Federal Drug Enforcement Adverse Event Reporting System wurde abgefragtNiereNebenwirkungen verbunden mitCDK4/6-Inhibitoren(Palbociclib, Abemaciclib und Ribociclib) zwischen 2010 und 2020 unter Verwendung der folgenden Suchbegriffe: Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Hypernatriämie, Hyperphosphatämie, Proteinurie, akutes Nierenversagen, AKI, erhöhtes Kreatinin, Hyperkreatinämie, Bluthochdruck , und Nephritis.

Tabelle 1. Klinische Merkmale von CDK4/6-Inhibitor-assoziiertem AKI

AKI, akutNiereVerletzung; LE, Leukozytenesterase; NA, nicht verfügbar; Pt, Patient; SCr, Serumkreatinin; UA, Urinanalyse; USA, Ultraschall; WBCs, weiße Blutkörperchen. aSpitzen-SCr während der AKI-Episode, in mg/dl.bTage ​​von der CDK4/6-Initiation bis zur AKI.cAlbuminurie zum Zeitpunkt der AKI, g/g.

ERGEBNISSE

Grundlegende Merkmale

Wir identifizierten 6 Patienten aus dem Massachusetts General Hospital (n=1), der Mayo Clinic (n=1) und den ArkanaLaboratories (n=4), bei denen AKI im Zusammenhang mit dem CDK4/6-Inhibitor auftrat und die sich einer Untersuchung unterzogen aNiereBiopsie. Die Ausgangsmerkmale jedes Patienten sind in der Ergänzungstabelle S1 zu finden. Von 6 Patienten waren 4 älter als 65 Jahre. Die meisten Patienten waren Weiße (4 von 6). Zwei Patienten hatten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate zu Studienbeginn<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Alle hatten zum Zeitpunkt der Behandlung mit dem CDK4/6-Inhibitor eine metastatische Erkrankung.

Die häufigste zugrunde liegende Malignität war bei 5 von 6 Patientinnen ein Adenokarzinom der Brust (Patient 6 Hadglioblastoma multiforme). Darüber hinaus wurden 3 von 6 mit Palbociclib behandelt, 2 wurden mit einem Beam-Cycling behandelt und 1 erhielt Ribociclib.

Begleitmedikation und Chemotherapie

Es gab 2 Patienten, die Protonenpumpenhemmer einnahmen, und 1 Patient, der über den gelegentlichen Konsum nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente berichtete (Patient 6) (Ergänzungstabelle S2). Darüber hinaus wurde 2 Patientinnen eine begleitende Hormontherapie (z. B. Letrozol) verschrieben und 2 Patientinnen erhielten Fulvestrant.

Klinische Merkmale zum Zeitpunkt der AKI

Die mediane Zeit vom Beginn der CDK4/6 bis zur AKI betrug 278 Tage (Interquartilbereich 183–430) (Tabelle 1). Die Patienten 2, 4 und 5 hatten jeweils AKI im Stadium 3, und Patient 5 benötigte eine RRT. Der mediane SCr zum Zeitpunkt des AKI betrug 2,9 (Interquartilbereich 1,9–5,3). Nephrologie wurde in allen Fällen konsultiert. Keiner der Patienten hatte innerhalb von 72 Stunden nach dem AKI-Ereignis Hypotonie.

Zum Zeitpunkt der AKI hatten alle Patienten mit verfügbaren Urinanalysen Teststreifen-positive Ergebnisse für Protein. Die Ergebnisse des Nierenultraschalls zeigten kortikale Echogenität bei 3 Patienten. Darüber hinaus waren die Ergebnisse der serologischen Untersuchung (z. B. antinukleäre Antikörper, doppelsträngige DNA, antinukleäre zytoplasmatische Antikörper, C3, C4, Rheumafaktor und Serumproteinelektrophorese) bei allen Patienten normal.

Pathologien

Repräsentative Bilder vonNiereBiopsien sind in Abbildung 1 dargestellt. Akute tubuläre Nekrose war die vorherrschende Läsion bei den Patienten 2 bis 6. Patient 5 hatte eine ausgeprägte und weit verbreitete tubuläre Verletzung, gekennzeichnet durch Dilatation und Verlust der Bürstenränder, abgeflachtes Epithel, fokaltubuläre Ruptur und viele intratubuläre Zylinder in der Themedulla. Patient 1 hatte eine akute tubulointerstitielle Nephritis, die reich an Neutrophilen war. Es wurde eine Urinkultur angelegt, und das Ergebnis war positiv für Candida-Spezies. Dennoch deutete die Pathologie nicht auf eine Pyelonephritis hin; Bei der Biopsie wurde eine Methenamin-Silber-Färbung nach Grocott durchgeführt, und das Ergebnis war negativ für Pilzelemente. Die akute tubulointerstitielle Nephritis wurde vom behandelnden Nephrologen dem CDK4/6-Inhibitor zugeschrieben.

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Behandlung und Ergebnisse

Der CDK4/6-Inhibitor wurde bei den Patienten 1 und 5 abgesetzt, und die Dosis wurde bei den Patienten 4 und 6 reduziert. Patient 5 wurde anschließend 6 Monate nach dem AKI-Ereignis von der RRT befreit. Patientin 1 wurde nicht mit Kortikosteroiden behandelt, da sie auf eine Komfortpflege umgestellt wurde und starb. Patient 5 wurde ebenfalls auf Comfortcare umgestellt und verstarb. Patient 6 hatte ungefähr 50 Tage nach dem AKI-Ereignis eine unvollständige Wiederherstellung des SCr auf einen Nadir von 1,6. Patient 4 erholte sich in ähnlicher Weise unvollständig mit einem Nadir SCr von 2,4 innerhalb von 90 Tagen nach dem AKI-Ereignis und wies ein Fortschreiten der Krankheit mit Leberbeteiligung auf. Die Patienten 2 und 3 hatten begrenzte Behandlungs- und Nachsorgedaten. Kein Patient erhielt eine immunsuppressive Behandlung für das AKI-Ereignis.

Berichterstattung über nierenbedingte Nebenwirkungen

Für alle 3 Wirkstoffe (Palbociclib, Abemaciclib und Ribociclib) wurden 783 Nebenwirkungen gemeldet (Tabelle 2), am häufigsten Nierenschäden. Palbociclib hatte die größte Anzahl an unerwünschten Ereignissen, und diese wurden am häufigsten bei Frauen berichtet. Stoffwechselstörungen wurden bei allen 3 Wirkstoffen berichtet, üblicherweise Hypokaliämie, obwohl auch Hyponatriämie und Hypokalzämie beobachtet wurden.

Abbildung 1. Histopathologie von Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor-assoziierter AkuterkrankungNiereVerletzung. (a) Interstitielle Fibrose und disproportionierte Tubulusatrophie im gesamten Kortex, Jones Methenaminsilber, 100×, Maßstabsbalken =10 mm. (b) Normale Glomeruli ohne Matrixexpansion oder proliferative Veränderungen, Periodsäure–Schiff, 200×, Maßstabsbalken =50 mm. (c) Interstitielles Ödem und gemischte interstitielle Entzündung, Hämatoxylin þ Eosin, 200×, Skalenbalken =50 mm. (d) Neutrophilenreiche Entzündung und Tubulorrhexis, Hämatoxylin þ Eosin, 400×, Maßstabsbalken =20 mm. (e) Leichte lymphozytäre interstitielle Entzündung und akute tubuläre Verletzung (apikale zytoplasmatische Blasenbildung, Vereinfachung der Epithelzellen und Ektasie der tubulären Profile), Hämatoxylin þ Eosin, 400×, Maßstabsbalken =20 mm. (f) Interstitielles Ödem, das tubuläre Profile trennt, und akute tubuläre Verletzung mit Epithelzellenvereinfachung, reaktiven und regenerativen Kernveränderungen und Dilatation, Hämatoxylin þ Eosin, 400×, Maßstabsbalken =20 mm.

DISKUSSION

ObwohlCDK4/6-Inhibitorendie Therapielandschaft für Hormonrezeptor-positiven fortgeschrittenen Brustkrebs verändert haben, beschreiben wir hier 6 Patientinnen, die eine durch Biopsie nachgewiesene AKI hatten, die direkt dem CDK4/6-Inhibitor zugeschrieben wurde. AKI hatte schwerwiegende Auswirkungen und erforderte bei 4 von 6 Patienten eine Dosisreduktion oder einen Abbruch der Therapie. Darüber hinaus wird AKI basierend auf einer Suche in der Datenbank des Federal Drug Enforcement Adverse Event Reporting System als Komplikation von CDK4/6-Inhibitoren gemeldet, ebenso wie Stoffwechselstörungen wie Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hypokalzämie. Die Ergänzungstabelle S3 fasst frühere Daten und unsere Befunde zu unerwünschten renalen Ereignissen zusammen, über die berichtet wurdeCDK4/6-Inhibitoren.

Vorhandene Daten zu AKI ausCDK4/6-Inhibitorensind knapp. Mehrere frühe Studien mit Palbociclib und Ribociclib haben die Inzidenz von AKI nicht beschrieben, wohingegen klinische Studien mit Abemaciclib berichteten, dass bei bis zu 25 Prozent der Patienten ein Anstieg der SCr auftrat.6,9, S1, S2 Metaboliten hemmen renale Transporter wie den organischen Kationentransporter-2, die Multidrug- und Toxinextrusion-1 (MATE-1) und MATE2-K,7 was möglicherweise zu einem reversiblen Anstieg des SCr führt, ohne sich tatsächlich zu verändern glomeruläre Filtrationsrate. Nichtsdestotrotz hatten in unserer Serie 3 von 6 Patienten eine schwere AKI im Stadium 3, wobei 1 eine RRT erforderte, und jeder der 6 Patienten hatte eine durch Biopsie nachgewiesene AKI. Die Unterscheidung zwischen „Pseudo-AKI“ und echter AKI kann schwierig sein. Gleichzeitige Messung von SCr,NiereDie Iothalamat-Clearance und/oder die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate basierend auf einem Cystatin-C-Spiegel (mit der Einschränkung, dass dieser bei Entzündungen erhöht sein könnte) können helfen, zwischen den beiden Entitäten zu unterscheiden. Darüber hinaus können Patienten mit echter AKI im Nieren-Ultraschall kortikale Echogenität aufweisen, obwohl 2 der Patienten normale Nieren-Ultraschall-Ergebnisse hatten.

Tabelle 2. Nephrologische Nebenwirkungen im Zusammenhang mitCDK4/6-Inhibitorenaus dem Meldesystem für unerwünschte Ereignisse der Food and Drug Administration

Nierenschädigung umfasst Proteinurie, Nierenversagen akut, akutNiereVerletzungen, erhöhtes Kreatinin, Hyperleptinämie und Nephritis. Es gibt Einschränkungen für das Meldesystem für unerwünschte Ereignisse der Food and Drug Administration. Die Ereignisse werden von Anbietern und/oder Patienten gemeldet und können daher Berichtsverzerrungen unterliegen. Darüber hinaus sind nicht alle demografischen und Komorbiditätsinformationen verfügbar, um festzustellen, ob andere nephrotoxische Risikofaktoren vorhanden sind (z. B. Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika, Hypertonie oder Diabetes mellitus in der Anamnese, bekannt als chronischNiereKrankheit, kürzliche Anwendung eines Kontrastmittels und kürzliche Anwendung einer Chemotherapie mit nephrotoxischem Potenzial). Es ist nicht möglich festzustellen, ob ein Ereignis wirklich durch das Medikament verursacht wird, im Gegensatz zu der zugrunde liegenden Krankheit, begleitenden Medikamenten oder früheren Chemotherapien, die diesen Patienten verabreicht wurden. Schließlich gibt es keinen Nenner für die Anzahl der Patienten, die diese Mittel erhielten, und daher kann kein prozentuales Risiko für das unerwünschte Ergebnis berechnet werden.

Der Zeitpunkt des Auftretens von AKI war im Verhältnis zur Anwendung verlängertCDK4/6-Inhibitoren. Es ist daher möglich, dass es einen "zweiten Treffer" gab, der für die Entwicklung von AKI prädisponiert war; jedoch gab es in keinem der Fälle außer dem CDK4/6-Hemmer einen anderen identifizierbaren Auslöser. Darüber hinaus gibt es andere Krebstherapien (z. B. Immuntherapie, Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors), bei denen es häufig zu einer zeitlichen Verzögerung zwischen dem Beginn der Behandlung und dem Auftreten von AKI.S3–S6 kommt

Der häufigste histopathologische Befund bei der Biopsie war eine akute Tubulusnekrose, in Ermangelung einer alternativen Erklärung, wie Hypotonie, kürzliche iv-Kontrastmittelanwendung oder Sepsis. Der Mechanismus hinter der akuten tubulären Nekrose ist unklar, kann aber auf Off-Target-Effekte des Tubulus zurückzuführen seinCDK4/6-Inhibitoren, mit tubulärer Zellschädigung durch die Hemmung der Zellzyklusprogression. Patient 1 hatte eine akute tubulointerstitielle Nephritis, was darauf hindeutet, dass auch Überempfindlichkeitsreaktionen auf diese Medikamente möglich sind. Paradoxerweise gibt es präklinische Daten, die darauf hindeuten, dass CDK4/6-Inhibitoren eine nephroprotektive Wirkung haben könnten. Es wurde festgestellt, dass die Induktion des G0/G1-Zyklusarrests durch CDK4/6-Hemmung proximale tubuläre Epithelzellen schützt, nachdem sie Nephrotoxinen wie Cisplatin, Etoposid und Antimycin A ausgesetzt waren. S7, S8 Es ist daher möglich, dass die Dauer von die Exposition gegenüber CDK4/6-Hemmung ist wichtig, wobei eine vorübergehende Exposition gegenüber Zellzyklus-Inhibitoren schützend sein kann, eine längere Exposition jedoch zu AKI führen kann. Darüber hinaus können sich bei fortgeschrittenem Brustkrebs Mutationen mit Mismatch-Repair-Defekten ansammeln, die zu Antitumor-Immunantworten führen können, die eine erhöhte Zytokinproduktion und/oder Leukozyteninfiltration antreiben.

Eine Suche in der Datenbank des Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System ergab, dass zusätzlich zu AKI Stoffwechselstörungen wie Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hypokalzämie während der Einnahme von CDK4/6-Inhibitoren auftreten können. Hyponatriämie wurde bei Ribociclib und Abemaciclib, S9, S10 und Hypokaliämie Grad 2 bei 20,8 Prozent der Patienten berichtet, die Abemaciclib einnahmen. S10 Angesichts dessenCDK4/6-InhibitorenBereichen, die mit einer QT-Verlängerung in Zusammenhang stehen, insbesondere Ribociclib, S11, ist es unbedingt erforderlich, dass die Patienten vor der Therapie und mit jedem Zyklus einer häufigen Überwachung der Serumelektrolyte unterzogen werden.

Obwohl unsere Studie die erste ist, die klinische Merkmale und die damit verbundene Histopathologie beschreibtCDK4/6-Inhibitoren, es gab Einschränkungen. Wir hatten unvollständige Nachsorgedaten für 2 Patienten. Darüber hinaus können wir die Möglichkeit nicht ausschließen, dass das AKI-Ereignis eher durch eine Begleitmedikation als durch den CDK4/6-Inhibitor verursacht wurde. Die Verwendung der Datenbank des Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System hat ebenfalls ihre Grenzen; Sie umfasst alle vom Arzt und Patienten gemeldeten unerwünschten Ereignisse und erfasst daher möglicherweise nicht die wahre AKI. Darüber hinaus sind demografische und Komorbiditätsinformationen nicht ohne Weiteres verfügbar, um zu bestimmen, ob andere nephrotoxische Risikofaktoren beitragen könnten.

ObwohlCDK4/6-Inhibitorenzu einem reversiblen Anstieg des SCr führen können, ohne die glomeruläre Filtrationsrate in einigen Fällen tatsächlich zu verändern, zeigen wir nun, dass sie auch eine echte renale tubuläre Toxizität verursachen können. In Anbetracht der relativen Neuheit von CDK4/6-Inhibitoren ist noch viel über den Mechanismus hinter AKI im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln unbekannt. Größere, prospektive Studien sind erforderlich, um das Auftreten und die Risikofaktoren für AKI bei Patienten, die CDK4/6-Inhibitoren erhalten, zu verstehen und zu charakterisieren.

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OFFENLEGUNG

KDJ-Berichte, die als Berater für AstexPharmaceuticals, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx und Chinook tätig sind; als bezahlter Mitwirkender für uptodate.com zu dienen; Erhalt eines Honorars von der International Society for Neurochemistry und der American Society for Neurochemistry; und Chefredakteur der American Society for NeurochemistryNiereNews, Abschnittsredakteur für Onko-Nephrologie für die Nephrologie-Dialyse-Transplantation, und Mitglied der Redaktion des Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, American Journal of Kidney Diseases und ClinicalNiereTagebuch. Alle anderen Autoren erklärten keine konkurrierenden Interessen. KDJ und SG sind Co-Präsidenten der American Society of Onconephrology.

DANKSAGUNGEN

SG berichtet, Forschungsgelder von GE Healthcare und BTG International erhalten zu haben.

SMH wird von den National Institutes of Health, dem National Institute of Diabetes and Digestive and finanziertNiereKrankheiten (K08 DK118120).

ERGÄNZUNGSMATERIAL

Ergänzende Datei (PDF)

Tabelle S1. Grundlegende Merkmale.

Tabelle S2. Medikamente zum Zeitpunkt der CDK4/6-Inhibitor-assoziierten AKI.

Tabelle S3. Zusammenfassung der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der NiereCDK4/6-Inhibitoren.

Ergänzende Referenzen. STROBE-Erklärung (PDF).