Übersprechen zwischen Neuronen und Gliazellen bei oxidativer Verletzung und Neuroprotektion, Teil 2

3. Astrozyten

3.1. Astrozyten im Gehirn

Astrozyten sind die dynamischsten und am häufigsten vorkommenden menschlichen Gehirnzellen, die für die Aufrechterhaltung der Gehirnhomöostase verantwortlich sind. Astrozyten werden Territorialzellen genannt und verfügen über mehrere ausgedehnte Fortsätze, die mit benachbarten Zellen kommunizieren; Somit bilden sie organisierte anatomische Domänen mit zugehörigen funktionellen Synzytien [26].

Astrozyten sind ein essentieller Zelltyp im Gehirn. Diese Zellen sind für den Schutz und die Unterstützung von Neuronen sowie für die Aufrechterhaltung der normalen Funktion des gesamten Nervensystems verantwortlich. In den letzten Jahren haben immer mehr Studien gezeigt, dass Astrozyten auch eng mit der Bildung und Aufrechterhaltung des menschlichen Gedächtnisses zusammenhängen.

Untersuchungen haben ergeben, dass Astrozyten synaptische Verbindungen zwischen Neuronen beeinflussen und dadurch die Bildung und Speicherung von Erinnerungen beeinflussen können. Diese Gliazellen können auch Müll und andere schädliche Substanzen aus Neuronen entfernen. Sie erhalten nicht nur die Gesundheit des Nervensystems, sondern tragen auch zur Verbesserung unseres Gedächtnisses bei.

Darüber hinaus haben Wissenschaftler herausgefunden, dass Astrozyten ein Molekül namens FGF2 produzieren, das eine wichtige Rolle bei der Verbesserung von Lernen und Gedächtnis spielt. Experimente haben ergeben, dass eine Erhöhung des FGF2-Gehalts in Astrozyten die Lernfähigkeit und das Gedächtnis von Mäusen deutlich verbessern kann.

Noch spannender ist, dass einige Studien gezeigt haben, dass die Aufrechterhaltung eines gesunden Lebensstils das Wachstum und die Funktion von Astrozyten fördern kann. Regelmäßige Bewegung, gesunde Ernährung und ausreichend Schlaf können beispielsweise das Wachstum und die Funktion von Astrozyten fördern und so zur Verbesserung unseres Gedächtnisses beitragen.

Obwohl einige ungünstige Faktoren im Leben, wie beispielsweise übermäßiger Alkoholkonsum oder die Einnahme bestimmter Medikamente, das Wachstum und die Funktion von Astrozyten beeinträchtigen, können wir dennoch viele Maßnahmen ergreifen, um ihre Funktion zu verbessern. Solange wir eine positive Einstellung bewahren und so gesund wie möglich leben, können wir möglicherweise stärkere Erinnerungen und eine bessere neurologische Gesundheit haben. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so das Gehirn zu schützen Gesundheit des Nervensystems. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und so die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, das Lernen und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Astrozyten projizieren Gefäßfortsätze (astrozytische Endfüße) auf intraparenchymale Blutgefäße und umhüllen die Gefäßoberflächen, um die Bewegung von Molekülen und Zellen zwischen dem Gefäßkompartiment und dem Gehirn zu steuern [27].

Menschliche Astrozyten werden basierend auf ihrer Neuroanatomie normalerweise in vier Unterteilungen eingeteilt [28]. Erstens haben interlaminare Astrozyten einen runden Zellkörper und kurze Fortsätze und befinden sich in Schicht I der Kortikalis. Zweitens kommen Protoplasmicastrozyten in der grauen Substanz vor und befinden sich in den Schichten II–VI der Kortikalis. Sie sind die am häufigsten vorkommenden Astrozyten und weisen zahlreiche Fortsätze und eine buschige Morphologie auf.

Drittens befinden sich variköse Projektionsastrozyten in den Schichten V–VI und haben kurze stachelige Fortsätze mit ein bis fünf längeren Fortsätzen, die bei der Fernkommunikation innerhalb des Kortex funktionieren können. Viertens befinden sich faserige Astrozyten in der weißen Substanz und sind größere Zellen mit weniger Fortsätzen. Fibröse Astrozytenfortsätze senden zahlreiche Fortsätze an Kontakt-Oligodendroglia, die myelinisierte Axone umhüllen [29].

Astrozyten werden auch nach ihren morphologischen Merkmalen wie Zellkörpergröße, Anzahl der Fortsätze, Dicke der Fortsätze, Richtung der Fortsätze und Länge der Fortsätze in die Typen I–III eingeteilt.

Typ Iastrozyten zeichnen sich durch einen kleinen Zellkörper und zahlreiche kurze Fortsätze aus. Typ-II-Astrozyten zeichnen sich durch eine bipolare Form und lange Fortsätze aus. Typ-III-Astrozyten zeichnen sich durch eine Sternform und lange Fortsätze aus [30,31].

Die Funktion von Astrozyten besteht darin, Neuronen zu helfen, indem sie eine unterstützende Rolle bei der synaptischen Funktion und der Modulation der Neurotransmission spielen. Die Prozesse der Astrozyten umhüllen Synapsen und enthalten eine Vielzahl von Rezeptoren für Neurotransmitter, Zytokine, Wachstumsfaktoren und Ionenkanäle.

Astrozyten werden durch die intrazelluläre Ca2+-Freisetzung durch extrazelluläres Glutamat beeinflusst und halten das ionische Gleichgewicht der Synapsen aufrecht, indem sie die intrazellulären Ca2+-Spiegel nach der Sekretion zahlreicher Gliotransmitter wie Glutamat, Purine, GABA und D-Serin erhöhen [ 32,33]Neuronen reagieren sehr empfindlich auf kleine Veränderungen in der Mikroumgebung des Gehirns, auch wenn ihr Stoffwechselverbrauch hoch ist.

Die Rolle von Astrozyten im normalen Gehirn besteht in der Aufrechterhaltung der extrazellulären Homöostase durch Glutamataufnahme und -recycling, K+-Pufferung, Bereitstellung von Energiesubstraten, pH-Pufferung und Abwehr von oxidativem Stress [28].

3.2. Astrozyten bei oxidativer Verletzung

Astrozyten befinden sich im Gehirn in einem ruhenden oder reaktiven Zustand, wie in Abbildung 2 dargestellt. Reaktive Astrozyten setzen entzündliche Zytokine, einschließlich TNF und ROS, frei und bilden Glianarben, die die Axonregeneration und das Neuritenwachstum behindern [34–36].

Aktivierte Astrozyten tragen zur Wiederherstellung der Gehirnfunktion nach einer Verletzung bei, können jedoch neurotoxisch sein. Reaktive Astrozyten setzen Stickstoffmonoxid (NO) in den extrazellulären Raum frei; Dies kann zu neuronalen Schäden und zum Tod führen, indem es die Lipidperoxidation erhöht, mitochondriale Beeinträchtigungen verursacht und DNA-Strangbrüche induziert [37].

Das antioxidative System der Astrozyten gleicht ROS (Superoxide, Hydroxylradikale und Stickstoffmonoxid) aus, die auf natürliche Weise während des Sauerstoffstoffwechsels im ZNS produziert werden [38]. Oxidativer Stress in reaktiven Astrozyten führt zu langfristigen Auswirkungen auf bestimmte Proteine, darunter Connexine, Glutamattransporter und Enzyme, die die Interaktionen zwischen Astrozyten und Neuronen beeinflussen [39].

Die Glutamataufnahme durch einen Astrozyten erfordert ein hohes Maß an Energie, da für eine Glutamataufnahme mehr als ein ATP-Molekül benötigt wird. Der Mangel an ATP hängt jedoch mit den Mechanismen der ROS-induzierten Glutamataufnahmeblockade in Astrozyten zusammen [40,41]. Das Blockieren von Astrozyten-Glutamattransportern erhöht die Neurotoxizität, indem es die neuronale Erregbarkeit und die exzitatorische Neurotransmission verstärkt [42].

Von Astrozyten erzeugter oxidativer Stress entsteht hauptsächlich durch mitochondrienbedingten oxidativen Stress, NADPH-bedingten oxidativen Stress und RNS-Produktion. Mitochondrien sind im Zellkörper und in den dünnen und langen Fortsätzen der Astrozyten verteilt [43]. Eine Störung der Mitochondrienfunktion und eine Erhöhung der ROS in Astrozyten führt zu Astrogliose. Durch NADPH verursachter oxidativer Stress beeinträchtigt die physiologische Funktion von Astrozyten erheblich.

Unter der NOX-Familie sind NOX2 und NOX4 die am häufigsten exprimierten NOX-Isoformen im ZNS [43]. NOX4, aber nicht NOX2, wird in Astrozyten exprimiert, und selbst eine geringe Expression von NOX4 reguliert den oxidativen Stress in Astrozyten [44,45].

Die RNS-Produktion von Astrozyten beeinflusst auch den von Astrozyten verursachten oxidativen Stress. Die wichtigsten NOS-Isoformen, darunter Ca2+/Calmodulin-abhängige neuronale NOS, endotheliale NOS und Ca2+-unabhängige induzierbare NOS, werden in Astrozyten beobachtet [5,46]. Astrozytisches NO führt zu einer durch Astrozyten verursachten neuronalen Degeneration und zur Aggregation von Cu-Zn-Superoxiddismutase (SOD1) in Astrozyten, was zu einer ischämischen/Reperfusionsschädigung des ZNS führen kann [47,48].

3.3. Astrozyten-medizinische antioxidative Abwehr

Astrozyten sind die Hauptzellen, die die Glutamathomöostase aufrechterhalten, die indirekt das Gleichgewicht von oxidativem Stress beeinflusst, indem sie erregende Aminosäuren regulieren. Astrozyten verhindern auch Exzitotoxizität, indem sie neurotrophe Faktoren freisetzen, wie z. B. Glia-Zelllinien-abgeleiteter neurotropher Faktor (GDNF) und Nervenwachstumsfaktor (NGF), die das neuronale Überleben unterstützen [39,49].

Zur Neuroprotektion bei oxidativem Stress produzieren Astrozyten eine Vielzahl antioxidativer Moleküle, darunter GSH, Ascorbat und Vitamin E, und aktivieren ROS-entgiftende Enzyme wie GSH-S-Transferase, GSH-Peroxidase, Thioredoxinreduktase und Katalase, um das neuronale Überleben zu verbessern [26, 50,51]. Darüber hinaus sind Astrozyten an der Metallsequestrierung im Gehirn beteiligt, um die Entstehung freier Radikale durch redoxaktive Metalle zu verhindern. Astrozyten exprimieren hohe Mengen an Metallothioneinen und Coeruloplasmin, die an der Metallbindung und dem Ionentransport beteiligt sind [52].

Astrozyten können das GSH-Tripeptid mit Glutamat-Cystein-Ligase und GSH-Synthetase synthetisieren. Astrozyten geben GSH in den extrazellulären Raum ab und Neuronen nehmen das GSH direkt auf oder nutzen extrazelluläre neuronale Aminopeptidase N, um Glycin und Cystein zu bilden [53].

Bei GSH-depletierten Astrozyten wurde ein verringerter neuronaler Schutz vor oxidativen Schäden beobachtet, indem das Substrat für die GSH-Synthese in Neuronen eingeschränkt wurde [54]. Astrozyten erhöhen die Fähigkeit zur GSH-Synthese, indem sie die Fähigkeit zur Aufnahme von Cystein erhöhen, wodurch die neuroprotektive Wirkung von Astrozyten gegen oxidativen Stress verstärkt wird [5]. Ein weiterer antioxidativer Abwehrmechanismus von Astrozyten ist das Recycling von Ascorbat, das ROS direkt abfangen und als Cofaktor für wirken kann das Recycling von oxidiertem Vitamin E und GSH [2].

Dieses recycelte Ascorbat wird intrazellulär in Astrozyten verwendet und/oder in den extrazellulären Raum freigesetzt, damit Neuronen es für ihren antioxidativen Abwehrmechanismus nutzen können. Wenn Ascorbinsäure in Neuronen gelangt, hemmt sie den Glukoseverbrauch und stimuliert den Laktattransport. Ascorbinsäure reguliert den Laktat-Shuttle zwischen Astrozyten und Neuronen [55] und Neuronen produzieren Glutamat, das die Freisetzung von Ascorbinsäure aus Astrozyten während der glutamatergen synaptischen Aktivität stimuliert [56,57].

Im Nrf2-Keap1-ARE-Weg, einem wichtigen endogenen Antioxidationssystem im ZNS, reguliert der ROS-induzierbare Transkriptionsfaktor Nuklearfaktor Erythroid 2-verwandter Faktor 2 (Nrf2) das GSH-System. das Thioredoxinsystem und SOD [58]. Nrf2 wird produziert und zum Abbau ubiquitiniert, indem es unter basalen Bedingungen an das Kelch-ähnliche ECH-assoziierte Protein 1 (Keap1) bindet [59].

Allerdings wird die Bindung von Keap1 an Nrf2 durch erhöhte oxidative Stressbedingungen gehemmt, was es Nrf2 ermöglicht, dem Abbau zu entgehen und mit antioxidativen Reaktionselementen (AREs) in Genpromotoren zu interagieren [60,61].

Astrozyten zeigen höhere basale und stimulierte Niveaus der ARE-Bindung durch Nrf2 als Neuronen [62]. Darüber hinaus aktiviert tertiäres Butylhydrochinon (tBHQ) Nrf2 und seine nachgeschalteten antioxidativen Enzyme, wie das reduzierte Coenzym/Chinonoxidoreduktase1 (NQO1), in Astrozyten, jedoch nicht in Neuronen [63].

Astrozytisches Nrf2 ist der Hauptregulator der oxidativen Homöostase, wie aus der Beobachtung hervorgeht, dass Nrf2-/−-Astrozyten schwerwiegendere Entzündungsreaktionen zeigen. Darüber hinaus reguliert der astrozytische Dopamin-D2-Rezeptor die GSH-Synthese über Nrf2-Transaktivierung in vivo [64,65].

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