Übersprechen zwischen Neuronen und Gliazellen bei oxidativer Verletzung und Neuroprotektion Teil 3

4. Mikroglia

4.1. Mikroglia im Gehirn

Mikroglia, die über zahlreiche feine und bewegliche Fortsätze verfügen, die die Parenchymumgebung überwachen, machen etwa 10 % der ZNS-Zellen aus. Jede Mikrogliazelle hat ihr Territorium, das einen Durchmesser von etwa 50 µm hat [66].

Mikroglia sind eine Art Nervenzellen, die in unserem Gehirn eine wichtige Rolle spielen. Sie entfernen Abfallprodukte aus der Umgebung von Neuronen, erhalten die Gesundheit der Neuronen und erleichtern die Kommunikation zwischen Neuronen, was alles für die Aufrechterhaltung des Gedächtnisses notwendig ist.

Unter den Mikroglia gibt es einen Zelltyp namens „Astrozyten“, der eine besondere Form und Funktion hat. Sie überwachen und regulieren die Verbindungen zwischen Neuronen und helfen unserem Gehirn, Informationen effizienter zu verarbeiten. Dies ähnelt einem Computerraumadministrator, der ständig den Verbindungsstatus von Netzwerkkabeln und Kabeln überwacht, um den reibungslosen Ablauf des gesamten Netzwerks sicherzustellen.

Untersuchungen zeigen, dass Mikroglia auch am Lern- und Gedächtnisprozess beteiligt sind. Sie setzen Neurotransmitter frei, erleichtern die Kommunikation zwischen Neuronen und verbessern die Konsolidierung und den Abruf von Erinnerungen. Gleichzeitig können Mikroglia auch die Bildung neuer Verbindungen zwischen Neuronen fördern und so das Gedächtnis verbessern.

Daher ist die Aufrechterhaltung der Gesundheit und der Anzahl der Mikroglia im Gehirn der Schlüssel zur Erhaltung des Gedächtnisses. Wir können die Bildung und den Erhalt von Mikroglia fördern, indem wir auf die Ernährung achten, uns angemessen bewegen und eine gute Mentalität bewahren. Nur durch die Aufrechterhaltung einer guten Mikroglia-Funktion kann unser Gehirn jung, gesund und stark bleiben. Das Gedächtnis wird natürlich verbessert. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholin- und Wachstumsfaktorspiegels. Diese Stoffe sind sehr wichtig für das Gedächtnis und das Lernen. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Mikroglia, sogenannte Makrophagen im ZNS, sind langlebige und sich selbst erneuernde Zellen. In einem gesunden Gehirn haben Mikroglia eine verzweigte Morphologie und befinden sich in einem „Ruhezustand“ oder „Ruhezustand“ [67].

Mikrogliaprozesse durchlaufen kontinuierliche Zyklen der Ausdehnung und des Rückzugs, scannen ihre Umgebung auf Störungen der Gehirnhomöostase und knüpfen systematisch Synapsen, um die neuronale Aktivität über einen spezifischen Signalmechanismus zu überwachen und zu regulieren [68,69]. Mikroglia verändern während einer pathologischen Gehirnerkrankung ihre Morphologie vom Ruhezustand in den reaktiven amöboiden Zustand.

Reaktive Mikroglia, die sich zu phagozytischen oder amöboiden Mikroglia entwickeln, weisen eine größere Zellkörpergröße, weniger Prozesse, eine verringerte Prozesslänge und -verzweigung sowie eine erhöhte Anzahl und Proliferation auf, was auf einen engen Zusammenhang zwischen Morphologie und Funktion hinweist [70–73] (Abbildung 2).

Mikroglia reagieren hochempfindlich auf Umweltsignale und reagieren darauf, ihren homöostatischen Phänotyp auf krankheitsspezifische und hirnregionsspezifische Weise aufrechtzuerhalten. Mikroglia der weißen und grauen Substanz zeigen eine unterschiedliche Immunregulation; kortexassoziierte Mikroglia spielen eine Rolle bei der Neurodegeneration und mit der weißen Substanz assoziierte Mikroglia spielen eine Rolle bei der De-/Remyelinisierung [74].

Normalerweise hemmt die Aktivierung der Neurotransmitterrezeptoren die entzündliche Aktivierung von Mikroglia und hemmt die Produktion abnormaler Moleküle und abnormaler Konzentrationen physiologischer Moleküle.

Sobald Mikroglia bei einer Hirnverletzung oder -infektion aktiviert werden, lösen sie Immunreaktionen aus und produzieren mehrere Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren. Außerdem regulieren sie die Expression von Zelloberflächenrezeptoren wie Toll-like-Rezeptoren (TLRs), phagozytischen Rezeptoren, Scavenger-Rezeptoren und verschiedenen Komplementfaktoren [ 75,76]. Mikroglia exprimieren mehrere Neurotransmitterrezeptoren, darunter GABA, Glutamat, Dopamin und Noradrenalin [66,77].

4.2. Mikroglia bei oxidativer Verletzung

Bei oxidativem Stress produzieren aktivierte Mikroglia mehrere Entzündungsmediatoren, darunter NO und Superoxid, die die Zellmembran frei passieren und als Signalmoleküle fungieren.

NO und Superoxid können Peroxynitrit bilden, das eine DNA-Fragmentierung und Lipidoxidation verursacht und den neuronalen Tod induziert [78,79]. In kultivierten Mikroglia wird die Superoxidproduktion, die durch Nitrate/Nitrite (NOx) katalysiert wird, durch Phorbolester induziert, und die NO-Produktion wird durch die Induktion von iNOS bei Behandlung mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS) und Interferon- (IFN) stimuliert [80,81 ].

Die Expression von iNOS nach intrahippocampaler Behandlung mit LPS wurde in Mikroglia schneller induziert als in Inastrozyten, und für die iNOS-Induktion in Mikrogliathan in Astrozyten war eine geringere LPS-Konzentration erforderlich [82,83].

Darüber hinaus ist Arginin ein bekanntes physiologisches Substrat von NOS. Aktivierte Mikroglia mit einer unzureichenden Menge an Arginin führen zur iNOS-vermittelten Produktion von NO und Superoxid, die toxisches Peroxynitrit bilden [84]. Die Induktion von iNOS oder die Aktivierung von NOx allein verursacht keinen wesentlichen Schaden an Mikroglia, aber die gleichzeitige Produktion von Superoxid und NO durch NOx und iNOS hat das Potenzial, Mikroglia zu schädigen [85,86].

In aktivierten Mikroglia, die bei NOx-Aktivierung Superoxid erzeugen, geraten die Sauerstoff- und H2O2-Spiegel schnell aus dem Gleichgewicht und können die Mikrogliafunktionen beeinträchtigen. ROS erleichtert die Phagozytose durch amöboide Mikrogliazellen und fördert die Vesikelbildung, was bei der Behandlung von Mikrogliazellen mit H2O2 beobachtet wurde [87]. Von Mikroglia abgeleitete ROS können benachbarte Gehirnzellen schädigen.

Daher sind die Mikroglia-Proliferation und die ROS-Produktion potenzielle therapeutische Ziele, die das Gehirn vor oxidativen Schäden und neurodegenerativen Erkrankungen schützen können [88].

4.3. Mikroglia-vermittelte antioxidative Abwehr

Um oxidativen Stress durch ROS zu verhindern, enthalten Mikroglia eine hohe zelluläre GSH-Konzentration und exprimieren und hochregulieren verschiedene antioxidative Enzyme, darunter SOD, GPx, GR und Katalase.

Mit Fluoreszenz markierte Gehirnzellkulturen zeigten, dass Mikroglia einen höheren GSH-Spiegel exprimieren als die anderen Zelltypen im Rattenhirn [89]. Diese hohe Konzentration an intrazellulärem GSH in Mikroglia trägt zu ihrem antioxidativen Abwehrsystem gegen radikale und peroxidbedingte Schäden bei. Mit TNF stimulierte Mikroglia-Kulturen zeigten doppelt so viel GSH wie unstimulierte Mikroglia-Kulturen [90].

Allerdings war der zelluläre GSH-Gehalt in mit LPS/IFN behandelten Mikroglia niedriger, was die iNOS-Produktion induziert, der mitochondriale GSH-Gehalt blieb jedoch davon unberührt [91]. Somit zeigt der mikrogliale GSH-Gehalt einen binären Effekt, bei dem er je nach Art der Stimulation bei Verbesserungen der GSH-Synthese zunimmt und bei beschleunigtem GSH-Verbrauch abnimmt.

SOD, ein weiteres antioxidatives Enzym, wurde durch immunzytochemische Färbung in aktivierten Mikroglia nach Behandlung mit Chinolinsäure beobachtet, wurde jedoch in Mikroglia unter Basalbedingungen nicht nachgewiesen [92,93]. Die spezifische Aktivität von MnSOD ist in kultivierten Mikroglia 20- bzw. 4-mal höher als in kultivierten Astrozyten bzw. Oligodendrozyten [94]. In Mikroglia, die mit LPS/IFN oder TNF behandelt wurden, um oxidativen Stress zu induzieren, wurde die mitochondriale MnSOD-Expression hochreguliert, was die Fähigkeit der Zellen verbesserte, mitochondriales Superoxid abzubauen [90,95].

Eine erhöhte SOD-Aktivität in aktivierten Mikroglia verringert das Risiko einer Zellschädigung durch von Superoxid abgeleitete Hydroxylradikale und Peroxynitrit. Die Hochregulierung von GSH-Peroxidasen (GPx) in Mikroglia ist auch ein entscheidender Mechanismus gegen oxidativen Stress. Die spezifische Aktivität von GPx und GSH-Reduktase (GR) ist in Mikroglia deutlich höher als in Neuronen [96–98].

Allerdings war die spezifische Aktivität der Katalase in Mikroglia ähnlich und/oder etwas geringer als in anderen Gehirnzelltypen, einschließlich Neuronen, Astrozyten und Andoligodendrozyten [97,99]. Obwohl mikrogliales GSH-Disulfid (GSSG) nach H2O2-Exposition auf fast 30 % des gesamten zellulären GSH ansteigt, ist mikrogliales GSSG unter basalen Bedingungen kaum nachweisbar [98,100].

5. Neuron-Glia-Crosstalk im antioxidativen Abwehrmechanismus

Neuronen sind auf eine kontinuierliche Versorgung mit Glukose und Sauerstoff von außerhalb des Gehirns über den zerebralen Blutfluss angewiesen, auch wenn sie nicht direkt mit Mikrogefäßen in Kontakt stehen. Allerdings sind 99 % der Gehirnkapillaroberfläche mit Astrozyten-Endfortsätzen bedeckt, was darauf hinweist, dass Neuronen mit Astrozyten interagieren müssen, um wichtige Materialien aus dem Gehirnkreislauf zu erhalten [101].

Der Crosstalk zwischen Astrozyten und Neuronen ist für die neuronale Abwehr gegen ROS von wesentlicher Bedeutung. Aktivierte Astrozyten zeigen beidhändige Eigenschaften wie A1- und A2-Astrozyten. A1-Astrozyten führen zu neuronalem Verlust, indem sie Entzündungen über den NF-kB-Weg fördern, wodurch die Fähigkeit verloren geht, Neuronen zu schützen und die Synaptogenese zu kontrollieren [102,103].

A2-Astrozyten fördern das neuronale Überleben über den Janus-Kinase/Signaltransduktor und Aktivator des Transkriptions-3-Signalwegs (JAK-STAT3) durch Hochregulierung neurotropher Faktoren [104]. Neuronen produzieren Glutamat, das die Ascorbat-Freisetzung aus Astrozyten während der glutamatergen synaptischen Aktivität stimuliert. Anschließend gelangt Ascorbat in die Neuronen, hemmt den Glukoseverbrauch und stimuliert den Laktattransport.

Das antioxidative und metabolische Zusammenspiel zwischen Neuronen und Astrozyten ist in Abbildung 3 beschrieben. Astrozyten sind für die Aufrechterhaltung und Unterstützung von Neuronen verantwortlich, indem sie oxidativen Stress über die GSH-Produktion und die Umwandlung von Glukose in Laktat regulieren, was die energetische Unterstützung von Neuronen gewährleistet [105]. Das intrinsische Antioxidans GSH , das sowohl in Neuronen als auch in Astrozyten produziert wird, fungiert als unabhängiger ROS-Fänger und als Substrat für ein Antioxidans. Neuronale Zellen sind auf aus Astrozyten stammendes GSH angewiesen, Neuronen sind beispielsweise auf den Transport des GSH-Vorläufers von Astrozyten zu Neuronen angewiesen. Cystein ist das geschwindigkeitsbestimmende Substrat für die GSH-Synthese, und extrazelluläres Cystein wird leicht automatisch zu Cystin oxidiert [53].
Die Cystinaufnahme erfolgt über den Cystin/Glutamat-Austauschtransporter in Astrozyten, und dann reduzieren Astrozyten Cystin zurück zu Cystein für die GSH-Synthese. GSH reagiert direkt mit ROS oder fungiert als Substrat für GSH-S-Transferase oder GSH-Peroxidase [50]. Für die effiziente Nutzung von extrazellulärem Cystin als Cystein-Vorläufer sind Neuronen auf Astrozyten angewiesen, um Cystein bereitzustellen, obwohl Neuronen GSH synthetisieren können [54,106].

Es wurde gezeigt, dass die neuronalen GSH-Spiegel deutlich höher sind, wenn sie zusammen mit Astrozyten kultiviert werden [107]. Bei H2O2-induziertem oxidativem Stress schützt die Behandlung mit Noradrenalin die Neuronen, indem sie die Versorgung der Neuronen mit GSH aus Astrozyten durch Stimulation des Beta3--Adrenorezeptors in Astrozyten erhöht [108]. Zu den anderen Wechselwirkungen zwischen Neuronen und Astrozyten, die mit der antioxidativen Aktivität zusammenhängen, gehören ein Astrozyten-Neuron-Laktat-Shuttle und das Recycling von Ascorbat [55]. Astrozyten spielen eine entscheidende Rolle bei der Kopplung der neuronalen Aktivität und der Glukoseaufnahme im Gehirn durch den Anastrozyten-Neuron-Laktat-Shuttle [109].

Neuronale Aktivität löst den Glukosestoffwechsel in Astrozyten aus; Glukose wird durch Glykolyse in Pyruvat umgewandelt und in Laktat umgewandelt, das aus Astrozyten freigesetzt und von Neuronen zur oxidativen Phosphorylierung aufgenommen wird. Im Gehirn konzentriertes Ascorbat wird aus Glia-Reservoirs in den extrazellulären Raum freigesetzt und von Neuronen aufgenommen. Hochaktivierte Neuronen erzeugen ROS, die Ascorbat zu Dehydroascorbinsäure (DHA) oxidieren und ROS durch Aufnahme von Ascorbat abfangen [110,111].

Abbildung 3. Dieses Diagramm stellt die Neuron-Glia-Kreuzkommunikation dar, die an der Neuroprotektion und dem antioxidativen Abwehrmechanismus beteiligt ist. Astrozyt-Neuron: Astrozyten enthalten eine Vielzahl antioxidativer Moleküle, darunter Glutathion (GSH), Ascorbat, Vitamin E (VE) und ROS-entgiftende Enzyme , wie GSH-S-Transferase, GSH-Peroxidase, Thioredoxinreduktase und Katalase.

Astrozyten projizieren die Fortsätze der Endfüße auf die Oberfläche der Gehirnkapillaren, sodass Astrozyten die Bewegung von Molekülen und Zellen zwischen den Gefäßkompartimenten und dem Gehirn steuern. Im Laktat-Shuttle unterstützen Astrozyten Neuronen, indem sie die Umwandlung von Glukose in Laktat regulieren, was die energetische Unterstützung der Neuronen gewährleistet. Neuronale Aktivität löst den Glukosestoffwechsel in Astrozyten aus. Glukose wird durch Glykolyse in Pyruvat und in Laktat umgewandelt, das aus Astrozyten freigesetzt und von Neuronen aufgenommen wird (blauer Pfeil).

Astrozyten können GSH über die Aktivierung von Nrf2 synthetisieren und GSH-Vorläufer zur GSH-Synthese zu Neuronen transportieren. Astrozyten geben GSH in den extrazellulären Raum ab und Neuronen nehmen das GSH direkt auf oder nutzen extrazelluläre neuronale Aminopeptidase N, um Glycin und Cystein zu bilden (schwarzer Pfeil). Bei der Glutamataufnahme und -recycling gelangt Glutamat aus dem synaptischen Raum über EAAT in Astrozyten und wird durch Glutaminsynthetase (GS) in inaktives Glutamin umgewandelt. Nach seiner Freisetzung und dem Import in Neuronen kann Glutamin wieder in Glutamat umgewandelt werden (roter Pfeil).

Recyceltes Ascorbat kann ROS direkt abfangen und als Cofaktor für das Recycling von oxidiertem vE und GSH fungieren. Astrozyten nehmen Dehydroascorbinsäure (DHA), ein Oxidationsprodukt von Ascorbat, aus dem extrazellulären Raum auf und recyceln sie wieder zu Ascorbinsäure. Astrozyten fangen überschüssiges extrazelluläres K+ ein und transportieren es durch Na+/K+ ATPase zum Astrozyten-Synzytium. Die Nrf2-Induktion von Glutamat-Cystein-Ligase (GCL) erhöht die GSH-Synthese in Astrozyten und GSH wird anschließend in das extrazelluläre Medium exportiert.

Astrozyten sind auch an der Metallsequestrierung im Gehirn beteiligt, um die Entstehung freier Radikale durch redoxaktive Metalle zu verhindern. Mikroglia-Neuron: Mikroglia enthalten eine hohe zelluläre GSH-Konzentration und exprimieren und regulieren verschiedene antioxidative Enzyme hoch. Die Expression klassischer antioxidativer Proteine ​​wird durch Nrf2 in Mikroglia gesteuert. Hämoxygenase-1 (HO-1), ein antioxidatives Enzym, das durch Nrf2 hochreguliert wird, hemmt die NOX2-Aktivierung.

Fractalkin (FKN) wird vorwiegend in neuronalen Zellen exprimiert, und Mikroglia und Neuronen exprimieren ausschließlich den Fractalkin-Rezeptor (CX3CR1); Dies ist eine interessante Signalachse für die Kommunikation. Abkürzungen: ARE, Antioxidans Response Element; ASC, Ascorbat; ApoE, Apolipoprotein E; xCT, Cystein-Glutamat-Austauscher; Cys, Cystein; DHA, Dehydroascorbinsäure; DMT1, zweiwertiger Metalltransporter; EAAT, exzitatorischer Aminosäuretransporter; mFKN, membranverankertes Fraktalkin; sFKN, lösliches Fraktalkin; CX3CR1, Fraktalkinrezeptor; Glc, Glucose; GLUT, Glukosetransporter; Glu, Glutamat; Gln, Glutamin; GSH, Glutathion; GCL, Glutamat-Cystein-Ligase; GS, Glutaminsynthetase; GLAST, Glutamat-Aspartat-Transporter; GLT1, Glutamat-Transporter 1; Gly, Glycin; HO-1, Hämoxygenase-1; JNK, c-Jun-Amino-terminale Kinase; LRP, Lipoproteinrezeptor-verwandtes Protein; MCT, Monocarboxylattransporter; Nrf2, nuklearer Erythroid-bezogener Faktor 2; Pyr, Pyruvat; SVTC-2,natriumabhängiger Transporter; TRPC, transientes Rezeptorpotential, kanonisch.

Bei Neurotransmittern führt eine Überstimulation mit Glutamat zu einer Exzitotoxizität, die an der Pathogenese vieler Hirnerkrankungen beteiligt ist. Astrozyten nutzen zwei Haupttransporter, den exzitatorischen Aminosäuretransporter1 (EAAT1)/Glutamat-Aspartat-Transporter (GLAST) und den EAAT2/Glutamat-Transporter-1 (GLT1), um Glutamat aufzunehmen und Glutamat über das bewährte Glutamat-Glutamin an Neuronen zurückzugeben Zyklus, an dem das Astrozyten-spezifische Enzym Glutaminsynthetase (GS) beteiligt ist, das Glutamin in Glutamat umwandelt.

Wenn es nicht gelingt, Glutamin wieder in Glutamat umzuwandeln, würde der Glutamatpool in den präsynaptischen Terminals schnell erschöpft und die erregende Neurotransmission gestört werden [112,113]. Eine unzureichende Versorgung GABAerger Neuronen mit Glutamin führt zu einer GABAergen Dysfunktion [114,115]. Glutamin in Astrozyten ist entscheidend für die GABA-Wiederauffüllung durch Glutamatdecarboxylase, bekannt als GABA-Glutamin-Zyklus, in GABAergen Neuronen [116].

Neuronale Aktivität und Aktionspotentiale erhöhen extrazelluläres K+ in begrenzten Räumen und führen zu übererregbaren Membranpotentialen, wenn strenge Regulierungsmechanismen fehlen [117]. Astrozyten haben eine hohe Anzahl an Membran-K+-Kanälen und eine hohe K+-Permeabilität [118,119]. Astrozyten fangen überschüssiges extrazelluläres K+ ein und transportieren es über die Na+/K+-ATPase zum Synzytium der Astrozyten.

Astrozyten regulieren auch die Ca2+-Konzentration innerhalb von Neuronen über astrozytische Kalziumsignale und Astrozyten-Neuronen-Crosstalk. Neuronale Aktivierung, die eine Reduzierung des extrazellulären Ca2+ induziert, ruft räumlich-zeitliche Veränderungen über das Ca2+ hervor. /Na+-Austauscher in Astrozyten und erzeugt astrozytische Ca2+-Wellen, die sich vom Zytoplasma in den extrazellulären Raum ausbreiten [120,121].

Astrozyten sind außerdem sehr mechanoempfindlich, und ein Abfall des extrazellulären Ca2+ aufgrund synaptischer Aktivität führt zur Freisetzung von ATP aus Astrozyten über die Öffnung von Connexin-43-Halbkanälen [122–124]. Neuronale Aktivität kann über duale Stoffwechselveränderungen in Astrozyten hervorrufen Na+- und Ca2+-Signalisierung, die die Glukosemobilisierung und Glykolyse auslöst, um die neuronale Funktion zu unterstützen. Der Stoffwechsel der Astrozyten korreliert mit dem hohen Stoffwechselbedarf der Neuronen [125,126].

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