Bioaktive Verbindungen von Cyanobakterien und Mikroalgen bei der Hautalterung: Potenzial zur Wiederherstellung der Füllung der extrazellulären Matrix und zur Überwindung von Hyperpigmentierung

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ABSTRAKT

Als größtes Organ des menschlichen Körpers fungiert die Haut als physikalisch-chemische Barriere und bietet Schutz vor schädlichen Umwelteinflüssen wie Chemikalien, Krankheitserregern, Temperatur und Strahlung. Nichtsdestotrotz geht die Hervorhebung der Haut noch weiter, mit einer bedeutenden psychosozialen Rolle in einer zunehmend alternden Bevölkerung. Angeregt durch die Bedenken der Verbraucher in Bezug auf die Hautpflege hat die Kosmetikindustrie neue Formeln entwickelt, die in der Lage sind, die sichtbarsten Zeichen der Hautalterung zu verringern, einschließlich einer Verringerung der Hautdichte und -elastizität, Faltenbildung und Hyperpigmentierung. Verbunden mit der Hautpflege ist die zunehmende Bedeutung natürlicher Produkte, die nachhaltig durch weniger umweltbelastende Methoden gewonnen werden. Cyanobakterien und Mikroalgen gewinnen in diesem Bereich an Bedeutung, da sie sekundäre Stoffwechselprodukte mit Anti-Aging-Potential biosynthetisieren können. In diesem Übersichtsartikel geben wir einen Überblick über das Potenzial von Verbindungen aus Cyanobakterien und Mikroalgen zur Überwindung der Hautalterung, im Wesentlichen durch die Untersuchung ihrer Auswirkungen auf die Metalloproteinasen Kollagenase, Elastase, Gelatinase und Hyaluronidase sowie andere am Pigmentierungsprozess beteiligte Enzyme.

1. Einleitung

Mit 16 Prozent des gesamten Körpergewichts ist die Haut das größte Organ des Menschen.BioflavonoideUnter anderem wirkt die Haut als physische Barriere und bietet Schutz vor schädlichen Stressoren wie Chemikalien, Krankheitserregern, Kälte, Hitze und ultravioletter Strahlung (UVR)]. Darüber hinaus spielt die Haut eine entscheidende Rolle bei der Synthese von Vitamin D, das für die Aufrechterhaltung der Calcium-Homöostase unerlässlich ist, sowie bei Funktionen des Immunsystems, der Sinneswahrnehmung und der Körpertemperaturregulierung23. Strukturell besteht die Haut aus drei unterschiedlichen Schichten: Epidermis, Dermis und Hypodermis (Abbildung 1). Die oberflächlichste und exponierte Schicht, die Epidermis, ist ein sich kontinuierlich erneuerndes geschichtetes keratinisiertes Plattenepithel, das hauptsächlich aus Keratinozyten und Melanozyten besteht. Seine Hauptfunktion beruht auf dem Schutz vor umweltbedingten chemischen und biochemischen Bedrohungen und fungiert als physikalische und adaptive immunologische Barriere. Unter der Epidermis befindet sich die Dermis, die aus Bindegewebe besteht, das eine extrazelluläre Matrix (ECM) und Zellen wie Fibroblasten und Makrophagen enthält. ECM ist ein dreidimensionales Netzwerk aus Kollagen- und Elastinfasern, die von Grundsubstanzen wie Hyaluronsäure (HA) umgeben sind und zusammenwirken, um die Hautfüllung, Elastizität und Flexibilität aufrechtzuerhalten4 (Abbildung 1). Jedes Ungleichgewicht zwischen diesen Hauptbestandteilen kann zum Verlust der Hautstruktur führen, was zu einem ungesunden und gealterten Aussehen4 führt. Angesichts ihrer entscheidenden Rolle für die persönlichen Merkmale und das soziale Wohlergehen ist die Erhaltung aller Hautschichten zu einer der Hauptanforderungen moderner Gesellschaften geworden, was die Entwicklung neuer und innovativer Produkte durch die pharmazeutische und kosmetische Industrie vorangetrieben hat6.

Hautpflege- und Schönheitsprodukte haben in der Menschheitsgeschichte eine wichtige Rolle gespielt. Die ältesten Aufzeichnungen über Kosmetik stammten von Ägyptern, die sich besonders mit der körperlichen Erscheinung befassten, nämlich mit der Entstehung von Gesichtsfalten. Aufgrund der trockenen und heißen Witterung, der die Bevölkerung ausgesetzt war, gehörte die Hautpflege mit Ölen und Cremes zur täglichen Routine8.Cistanche kaufenIm Laufe der Jahre wurden auch andere Produkte wie Salze, Honig und Hydroxy- und Weinsäuren zur Hautbehandlung und -reinigung verwendet. Mit Ursprung in den antiken römischen öffentlichen Bädern entstand der Begriff „Kosmetik“, was „den Körper verschönern“ bedeutet.“ Derzeit werden kosmetische Mittel durch die Verordnung Nr. 1223/2009 der Europäischen Kommission (EG) als „jeder Stoff oder Mischung, die dazu bestimmt ist, mit den äußeren Teilen des menschlichen Körpers (Epidermis, Haare, Nägel, Lippen und äußere Geschlechtsorgane) oder mit Zähnen und den Schleimhäuten der Mundhöhle in Kontakt gebracht zu werden, um sie zu reinigen, zu parfümieren, zu verändern Aussehen, schützen, in gutem Zustand halten oder Körpergerüche korrigieren“10. Weltweit ist die Kosmetikindustrie eine der am wenigsten von den Schwankungen der Finanzmärkte betroffenen. Einer ganz aktuellen Umfrage zufolge“ wird ihr ein Wirtschaftsvolumen prognostiziert von 805,61 Milliarden US-Dollar bis 2023 als Folge eines Anstiegs des globalen Verbrauchs. Ebenso hat der Anstieg der durchschnittlichen Lebenserwartung zu einer robusten Nachfrage nach Anti-Aging-Produkten geführt, wodurch Raum für unzählige Innovationen geschaffen und das Wachstum der Branche angekurbelt wurde .

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Die Hauptforderung der Gesellschaft in Bezug auf die Haut ist tatsächlich die Verzögerung der Hautalterung. Dieser langsame und komplexe Prozess wird durch endogene Faktoren wie Genetik und exogene Faktoren wie persönliche Gewohnheiten und Umwelt induziert2. Endogene Alterung ist ein natürlicher Prozess, bei dem die Haut allmählich ihre funktionellen und strukturellen Eigenschaften verliert, als natürliche Folge der Zellalterung aufgrund einer Abnahme des Zellstoffwechsels, der DNA-Reparaturfähigkeit, Genmutationen, Verlust von Telomeren, Chromosomen

Anomalien und hormonelle Veränderungenl3,12. Andererseits wird die exogene Alterung durch Chemikalien, Toxine, Schadstoffe, extreme Kälte- oder Hitzebedingungen und Strahlung verursacht“4. In beiden Fällen betrifft das Phänomen häufig die epidermale Dicke, Struktur und Pigmentierung sowie die Morphologie und Mikrostruktur der tieferen Schichten, was zu Verdünnung, Trockenheit, Schlaffheit, vergrößerten Poren, feinen Linien und Falten, dunklen Flecken und Hyperpigmentierung führt ".

In den letzten Jahrzehnten hat die wissenschaftliche Forschung auf dem Gebiet der Anti-Aging-Produkte eine bedeutende Entwicklung durchgemacht, mit einem Fokus auf natürliche Quellen und grüne Prozesse, frei von Tierversuchen und mit einem grünen Lebenszyklus, einschließlich Verpackung, Herstellung, Vertrieb, Post- Verbrauchernutzung und Beschaffung".ZistanchInfolgedessen kam es zu einer erheblichen Expansion der Kosmetikindustrie und es wurden unzählige neue Produkte auf den Markt gebracht.“ Während Pflanzen seit Jahrhunderten der wichtigste Rohstoff für die Kosmetikproduktion sind, führte die Erschöpfung dieser viel erforschten Ressource zu die Verwendung anderer Organismen wie Makroalgen und eukaryotischer Mikroalgen, insbesondere marinen Ursprungs". Meeresorganismen haben sich somit zu einer ergiebigen Quelle kosmetischer Inhaltsstoffe entwickelt, die in der Lage sind, Schäden zu minimieren, die während der Hautalterung auftreten, wie z. B. die Bildung und Verschlimmerung von Falten, Pigmentierung, Kollagenabbau sowie Elastizitäts- und Feuchtigkeitsverlust". Unter ihnen haben Cyanobakterien aufgrund ihrer Fähigkeit, bioaktive Sekundärmetaboliten mit einzigartigen Strukturen und Wirkmechanismen zu produzieren, an Bedeutung gewonnen. Diese gramnegativen Bakterien stellen die einzigen dar Gruppe von Prokaryoten, die ähnlich wie Pflanzen eine oxygene Photosynthese durchführen können, jedoch mit einer höheren Photosyntheserate und Bio Massenproduktion2021. Ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung, grundlegende Ernährungsanforderungen, minimaler Anbauraum und geringe Umweltbelastung''2, machen sie zu einer nachhaltigen Wahl für Hautpflegeprodukte. Ihre Restbiomasse kann als Dünger oder in Tierfutter verwendet werden und kann Biomasse erzeugen. Polyester, bekannt als „grüne Kunststoffe“, und passen somit zum Konzept der Kreislaufwirtschaft“72425. Vor diesem Hintergrund können Meeresorganismen und insbesondere Mikroorganismen als neue Hoffnung bei der Suche nach neuen und innovativen bioaktiven Molekülen angesehen werden, die in der Lage sind, entgegenzuwirken die Reaktionen, die zu Hautschäden und Alterung führen.

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2. Methoden

Das Ziel dieser Übersicht war es, die verfügbaren Studien zu Extrakten oder bioaktiven Verbindungen zusammenzustellen, die von Cyanobakterien und Mikroalgen produziert werden, um möglicherweise die ECM der Haut wiederherzustellen und Hyperpigmentierung zu überwinden. Die Überprüfung wurde unter Verwendung der Datenbanken Scopus, Web of Science, PubMed, ScienceDirect, ResearchGate und Google Scholar durchgeführt. Zu den Suchbegriffen gehörten „Cyanobakterien“, „Mikroalgen“, „bioaktive Verbindungen“, „Hautalterung“, „Metalloproteinasen“, „Kollagenase“, „Gelatinase“, „Elastase“, „Hyaluronidase“, „Tyrosinase“ und „Hyperpigmentierung“. Darüber hinaus haben wir die Suche ergänzt, indem wir die Referenzen der aus den genannten Datenbanken abgerufenen Artikel weiter untersucht haben.

3. Cyanobakterien und Mikroalgen bei der Hautalterung

Cyanobakterien und Mikroalgen sind ergiebige Quellen natürlicher bioaktiver Verbindungen mit unterschiedlichen Anwendungsgebieten22. Es ist bekannt, dass Cyanobakterien und Mikroalgen Pigmente, Lipide (mehrfach ungesättigte Fettsäuren – PUFAs, Kohlenwasserstoffe), Proteine, Polysaccharide (Cellulose, Alginate, Stärke) und andere Verbindungen mit nachgewiesenen Bioaktivitäten in den Bereichen Pharmazie, Energie, Ernährung und Kosmetik synthetisieren Felder242627. In Bezug auf die Energieanwendung werden verschiedene Mikroalgen zur Herstellung von Bioethanol, Biogas und Biowasserstoff verwendet. Aufgrund ihres hohen Protein- und PUFA-Gehalts können sie auch für die menschliche und tierische Ernährung verwendet werden24. Im pharmazeutischen Bereich ist die Produktion von Grassysta-tin AB gegen Lungenkrebs, Kempopeptin A gegen Dickdarmkrebs und Dolastatin 15 gegen Brustkrebs bemerkenswert28.Cistanche AustralienAndere Studien zeigen, dass sie auch antitumorale, gerinnungshemmende, entzündungshemmende und proteasehemmende Aktivitäten haben48. In Bezug auf Kosmetika wurde berichtet, dass ihre bioaktiven Verbindungen, meist als Extrakte, in Shampoos und Körperseifen1019, Gesichtslotionen, Anti-Aging-Cremes, Make-up und Sonnenblockern verwendet werden71922. In Bezug auf Sonnenschutzmittel produzieren einige dieser Mikroorganismen UV-absorbierende Verbindungen, wie Mycosporin-ähnliche Aminosäuren (MAAs) und Stoneman, sowie Carotinoide und Phycobiliproteine ​​und Polyphenole, die durch ihre Fähigkeit, schädliche Stoffe abzufangen, eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von oxidativem Stress spielen freie Radikale47. Sie produzieren auch Exopolysaccharide (EPS) mit wichtigen feuchtigkeitsspendenden Eigenschaften, Metalloproteinase-Inhibitoren "und Verbindungen, die Tyrosinase hemmen und somit eine Hyperpigmentierung der Haut vermeiden können".

3.1.ECM-Zielverbindungen

Die Dermis besteht aus lockerem und dichtem Bindegewebe, in dem ECM die Hauptkomponente darstellt. ECM ist ein gelartiges Material aus Kollagen und elastischen Fasern, die in einer Grundsubstanz aus Glykosaminoglykanen, Proteoglykanen und Bindegewebsglykoproteinen dispergiert sind. Es ist wichtig, Zellen zusammenzuhalten und einen Weg für Nährstoffe und Sauerstoff zur Epidermis³ bereitzustellen! Mehrere Zelltypen wie Keratinozyten, Fibroblasten, Makrophagen, Endothelzellen, Mastzellen, Eosinophile und Neutrophile sind in der Lage, spezifische Enzyme zu produzieren, die für den ECM-Umsatz verantwortlich sind und in einigen Situationen zum Verlust der Hautstruktur und zum Auftreten von Falten führen . In letzter Zeit wurden Metalloproteinasen und ihre Wirkung auf die Struktur der Hautmatrix sowie Enzyme, die für die Pigmentierung der Haut verantwortlich sind, intensiver erforscht. Sowohl Metalloproteinasen als auch mit der Hautpigmentierung assoziierte Enzyme sind zu Zielen für bioaktive Verbindungen mit Anti-Aging-Potenzial geworden. Daher präsentieren wir im Folgenden einen Überblick über die Möglichkeiten von Cyanobakterien und aus Mikroalgen gewonnenen Verbindungen zur Überwindung der Hautalterung, wobei wir uns auf die wichtigsten Enzyme konzentrieren, die für die Aufrechterhaltung der dermalen Matrixstruktur verantwortlich sind.

3.1.1.Metalloproteinasen

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind eine Familie von extrazellulären zinkabhängigen Enzymen, deren Hauptfunktion darin besteht, die ECM30 umzugestalten und abzubauen. Kollagen und Elastin sind primäre Proteine ​​der ECM, die für Widerstandsfähigkeit und Elastizität der Haut verantwortlich sind32. Daher tragen alle durch MMPs induzierten Veränderungen von Kollagen und Elastin zum Verlust der Hautstruktur bei, was zu deren Schädigung führt³3. Ein Hauptstresszustand der Haut ist die UVR-Exposition, die den Abbau der ECM-Kollagen- und Elastinfasern durch die Induktion der MMP-Aktivität verschlimmert. Obwohl MMPs entscheidend für die epidermale Differenzierung und die Verhinderung von Wundnarben sind, potenziert ihre Hochregulation die Zeichen der Hautalterung und die Entwicklung von Hautkrebs.

Trotz der Existenz verschiedener Untergruppen von MMPs, wie z. B. Kollagenasen, Gelatinasen, Stromelysine, Matrilysine, MMPs vom Membrantyp (MT-MMPs) u. und Hyaluronidase (Abbildung 1).

3.1.1.1. Kollagenasen. Es gibt verschiedene Subtypen von Kollagenasen, z. B. MMPs -1, -8, -13 und -18, die proteolytische Enzyme sind, die für die Initiierung der Kollagenfragmentierung beim Menschen verantwortlich sind

Haut und zur Kontrolle des Kollagenumsatzes³5. Diese Enzyme spalten alle Arten von interstitiellen Kollagenen in der Haut (I, II und II) an einer einzigen Stelle. Nach der Spaltung verlieren die Kollagenfragmente ihre Stabilität bei Körpertemperatur und ihre Struktur wird zerstört, was zum Verlust der dermalen Homöostase beiträgt und zu Gewebeschäden führt303637. Daher stellt die Hemmung von MMPs eine Strategie dar, um die dermale Matrixstruktur zu erhalten, Gewebeschäden zu vermeiden und die Bildung von Falten zu verzögern.

Mehrere neuere Berichte weisen auf verschiedene aus Cyanobakterien und Mikroalgen isolierte Verbindungen als starke Inhibitoren von Enzymen hin, die für die Verdauung von ECM-Komponenten verantwortlich sind, die für die Aufrechterhaltung der Hautfüllung unerlässlich sind und die während des Alterungsprozesses und der Exposition gegenüber schädlichen abiotischen Faktoren auf natürliche Weise abnehmen * (Abbildung 1 , Tabelle 1). Ein Beispiel ist das aus dem Cyanobakterium Aphanothece halophytica isolierte Mycosporin-2-glycin (M2G) (Abbildung 2), das kollagenasehemmende Eigenschaften aufwies, mit einem robusten ICso von 0.47 mmol/L, vergleichbar damit des bekannten Kollagenasehemmers Phenanthrolin. Es wurde vorgeschlagen, dass der Mechanismus der Enzymhemmung mit der Fähigkeit von M2G, Calciumionen zu chelatieren, und mit der Effizienz der Verbindung bei der Hemmung der Bildung von glykationsabhängiger Protein-Protein-Vernetzung, einem mit der Entwicklung verbundenen Prozess, zusammenhängen könnte von stumpfer Haut und der Abnahme der Hautelastizität. Diese Ergebnisse haben gezeigt, dass M2G ein verlockender Kandidat für die Entwicklung neuer Anti-Aging-Kosmetika ist und sein Potenzial zur Vorbeugung der Hautalterung unterstrichen³".

Ein Proteinextrakt konnte die Expression von MMP-1 auf mRNA-Ebene reduzieren und Proteine ​​wurden aus der Mikroalge Chlorella minutissima** gewonnen. Außerdem wurde festgestellt, dass ein von Chorella abgeleitetes Peptid die UVB-induzierte Expression von MMP-1 in UVB-bestrahlten menschlichen Fibroblasten hemmt, indem es die Expression des ECM-assoziierten Signalproteins CYR61, des Transkriptionsfaktors AP{{ 7}} und die Produktion des chemotaktischen Faktors MCP-1. Diese Ergebnisse sind entscheidend, da die Hochregulierung von CYR61 Veränderungen des Typ-I-Kollagens auslöst, ähnlich denen, die bei lichtgealterter und chronologisch gealterter Haut nachgewiesen wurden, sobald UV-Bestrahlung die Transkription von AP-1 und MCP{{14} induziert. }, was wiederum den MMP-1-Ausdruck stimuliert4!

Arthrospira maxima ist ein weiteres Beispiel für Cyanobakterien, die in der Lage sind, Anti-Kollagenase-Peptide zu produzieren. Die Peptidfraktion PHS zeigte Anti-Kollagenase-Aktivität (92,5 Prozent) mit einem ICso von 32,5 ug/ml im Vergleich zum synthetischen Inhibitor (57,13 Prozent)“4. Diese Peptidsequenz kann der Spaltstelle in nativem Kollagen ähneln und somit den Abbau verhindern Die Konkurrenz mit der aktiven Stelle des Enzyms wurde als die blockierende Wirkung der Kollagenase durch diese Peptide herausgestellt.

3.1.1.2.Gelatinasen

Gelatinasen (MMPs -2 und -9) bauen die Basalmembran ab und denaturieren strukturelle Kollagene3036. Diese Enzyme sind für die Verdauung von Kollagenfragmenten nach ihrer anfänglichen Spaltung durch Kollagennasen wesentlich.“3. Obwohl es in geringeren Mengen auch Berichte über das Potenzial von aus Cyanobakterien stammenden Verbindungen gibt, auf Gelatinasen einzuwirken (Abbildung 1, Tabelle 1 ). Kunte und Desai" untersuchten die Wirkung des Phycobiliprotein C-Phycocyanin enthaltenden Proteinextrakts (C-PC-Extrakt), der aus dem Cyanobakterium Spirulina platensis gewonnen wurde, auf die menschlichen Gelatinasen MMP-2 und MMP-9. Die Autoren fanden heraus, dass C-PC-Extrakt neben einer signifikanten Verringerung der Aktivität von MMP-2 um 55,13 % und von MMP-9 um 57,9 % auch die mRNA-Expression beider Gelatinasen in der hepatozellulären Krebszelle reduzierte Linie HepG2. Obwohl der genaue Mechanismus der Hemmung unbekannt bleibt, können diese Befunde zu neueren Erkenntnissen über S. platensis als potenzielle Quelle für therapeutisch bioaktive Moleküle führen. Ein Jahr später fanden dieselben Autoren einen weiteren Proteinextrakt aus Chlorella minutissima, der erfolgreich die mRNA-Expression von humanem MMP-2 und 9 reduzierte und auch die mRNA-Expression des Gewebeinhibitors von Metalloproteinasen-3 (TIMP{ {24}})40.

3.1.1.3.Elastase

Elastase (MMPs-12) ist eine Serinprotease mit der einzigartigen Fähigkeit, Elastin zu verdauen. Elastin ist nach Kollagen der am häufigsten vorkommende Bestandteil des Bindegewebes in der Dermis437. Der Abbau von Elastinfasern führt zum Verlust der Hautelastizität und folglich zu einem erschlafften und gealterten Aussehen.Cistanche-VorteileMMP-12 ist das wirksamste MMP gegen Elastin und wird von Makrophagen und Fibroblasten als Reaktion auf UV-Strahlung produziert.“5. Mehrere neuere Berichte befassten sich mit der Fähigkeit natürlicher Verbindungen aus Cyanobakterien und Mikroalgen, Elastase zu überwinden -Aktivität (Abbildung 1, Tabelle 1) Es wurde kürzlich festgestellt, dass die cyclischen Depsipeptide Tutuilamide AC, isoliert aus den Cyanobakterien Schizothrix sp. und Coleofasciculus sp, als potente Inhibitoren der Schweine-Pankreas-Elastase (PPE) durch einen ähnlichen reversiblen Bindungsmodus wirken denen der natürlichen Cyanobakterienverbindung Lyngbyastatin". Nach den Parametern des National Cancer Institute können wir davon ausgehen, dass Tutuilamide AC unglaublich niedrige ICso-Werte (1,18 nM, 2,05 nM und 4,93 nM) aufwiesen, wobei Tutuilamid A (Abbildung 2) die wirksamste von Cyanobakterien abgeleitete Verbindung in Bezug auf die Elastase-Hemmung ist. Die Strukturanalyse von mit PPE komplexiertem Tutuilamid A bestätigte eine zusätzliche Wasserstoffbrücke zwischen dem 4-Chlor-3-methylbut-3-ensäurerest und der Amidgruppe des Rückgrats des Elastaserests R226, die sich zu stabilisieren scheint des Liganden und kann die erhöhte inhibitorische Potenz der Verbindung erklären. Tatsächlich zeigte Tutuilamid A im Vergleich zu anderen Verbindungen wie Lyngbyastatin 7, bei denen diese zusätzliche Wechselwirkung nicht auftritt, ein höheres Elastase-Inhibitionspotential *.

Other compounds such as the cyclic depsipeptides lyngbyasta-tin-4,-5,-6, and -7,somamide B, tiglicamides A-C, and largamides A-C, produced by Lyngbya spp,were shown to selectively inhibit PPE in vitro47-49. Lyngbyastatin -5, -6, -7, and somamide B inhib-ited elastase in a competitive way, following the Michaelis-Menten kinetics. The 2-amino-2-butenoic acid (Abu) moiety of the hexa-depsipeptide core appears to be the main contributor to the selectivity for elastase3. The activity of largamides A-C and tiglica-mides A-C in elastase inhibition was inferior to lyngbyastatin 4-74950. Later, three new members of lyngbyastatins, namely lyng-byastatins 8, 9 and 10 isolated from the marine cyanobacteria Lyngbia semiplena, were also found to inhibited PE, with ICso val-ues ranging from 120 to 210 nM>'. Obwohl dies hohe ICso-Werte sind, weisen sie auf die Möglichkeit von Lyngbyastatinen zur Elastase-Hemmung hin und öffnen Türen für weitere Studien, in denen chemische Modifikationen in Betracht gezogen werden können, um die Aktivität und Spezifität der Verbindungen zu erhöhen. Von den bisher untersuchten Lyngbyastatinen waren Lyngbyastatin 5 (Abbildung 2) und Lyngbyastatin 6 mit ICso-Werten von 3,2 bzw. 3,3 nM am wirksamsten gegen Elastase. Innerhalb derselben Gattung isolierten Rubio und sein Team52 zwei cyclische Depsipeptid-Analoga von Dolastatin 13, Bouillo-Mide A und B, aus den Cyanobakterien Lyngbya bouillonii, und fanden ihre Fähigkeit, diese Serinproteasen selektiv zu hemmen, wenn auch mit einem höheren ICso （ 1,9 μM）. Die Abu-Einheit ist auch in diesen beiden Verbindungen vorhanden, was ihre Rolle bei der Selektivität für Elastase verstärkt. Ein weiteres cyclisches Dep-sipeptid, das eine Abu-Einheit enthält, Stigonemapeptin, das aus Stigonema sp. isoliert wurde, zeigte ebenfalls eine selektive Elastase-Hemmaktivität mit einem ICso von 0,26 μM53.

Salvador und Mitarbeiter?4 zeigten, dass Symplostatin 5-10 (Abu, das zyklische Depsipeptide enthält) (Abbildung 2), isoliert aus dem Cyanobakterium Symploca sp., die proteolytische Aktivität von Elastase stark hemmte (ICso von 37 bis 89 nM). , was mit der Aktivität der verwandten Verbindungen Lyngbyastatin 4 und 7 vergleichbar war. Es wurde auch gezeigt, dass Verbindungen, die N-Me-Tyr (Symplostatin 8-10) enthalten, etwas wirksamer waren als ihr N-Me-Phe ( Symplostatin 5-7)-Kongenere bei der Hemmung von PPE-Elastase und humaner neutrophiler Elastase. Diese Verbindungen mit hoher Spezifität für Elastase schwächten die Wirkung von Elastase bei der Rezeptoraktivierung ab und zeigten in Kurzzeitassays eine überlegene Aktivität als der klinisch zugelassene Elastasehemmer Sivelestat und zeigten auch in Langzeitassays eine überlegene anhaltende Aktivität54.

The cyclic depsipeptides oscillapeptins A, B, D, and E, isolated from Oscillatoria agardhil, inhibited elastase with ICso values of 0.3, 0.05,30, and 3.0ug/mL, respectively. The structure/activity analysis of these compounds suggested that the presence of an amino acid residue between Thr and the 3-amino-6-hydroxy-2-piperidone (Ahp) unit is essential in the selectivity>?.Das trizyklische Peptid Microviridin I zeigte eine inhibitorische Aktivität auf Elastase mit einem ICso von 0,34 ug/ml. Die cyclischen Depsipeptide, die die Ahp-Einheit enthalten, wie Oscil-Laeptin G und Oscillapeptilide 97-A, -B, wurden ebenfalls als Elastase-Inhibitoren erkannt (ICso =0.73, 0.42 und 1.12 ug/ml） Grad . Andere Peptide vom Mikro-Viridin-Typ (G und H) und Nostopeptine (A und B), die von Nostoc minutum produziert werden, haben ebenfalls die Fähigkeit gezeigt, den Elastinabbau durch Elastase-Hemmung zu verhindern5758. Es wurde auch gezeigt, dass das Cyanobakterium Microcystis aeruginosa Microviridine produziert, nämlich Microviridine B und C, die Elastase mit ICso=0.044 und 0.084 ug/mL hemmen, und Micropeptine HH978, HH960, HH992 und DR1006, mit ICso =17.6, 55,5, 16,9 bzw. 13,0 μM. Die Microviridine B und C hatten ähnliche ICso gegen Elastase wie G und H, und diese Beobachtung kann zumindest teilweise durch die Molekülstruktur erklärt werden: Es wurde berichtet, dass die Aminosäuresequenz von X-Thr-Y die Elastase-Hemmaktivität beeinflusst, und beide Microviridine B, C, G und H präsentierten einen hydrophilen Aminosäurerest anstelle von X und ein Leu anstelle von Y59-61

Es wurde festgestellt, dass ein neues Peptid, Molassamid, aus Dichothrix utahensis, eine Serinprotease-hemmende Aktivität gegen Elastase mit ICso=0,032 μM und ein ähnliches Selektivitätsprofil wie die zuvor für Lyngbyastatin 4-7 beschriebenen aufweist, möglicherweise aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit

2. Zwei weitere zyklische Depsipeptide mit Aktivität

gegen Elastase wurden aus Scytonema Hofmann isoliert und als systolisch A und B*3 bezeichnet. Eine Korrelation zwischen der molekularen Struktur und der Bioaktivität kann auch vorhergesagt werden, sobald zwei Unterscheidungsmerkmale beobachtet wurden: die fünfte Position, ersetzt durch Leu, wie zuvor bei Microviridinen berichtet, und ein 3-chlorierter N-Methyl-Tyr-Rest an achter Stelle. Wie in den vorherigen Studien wurde PPE als Modell verwendet, und es wurde berichtet, dass Scyptolin A und B die Elastase-Aktivität bei niedrigen Konzentrationen blockieren. Es konnte gezeigt werden, dass Scyptolin auf substratähnliche Weise direkt an das aktive Zentrum der Zielpeptidase bindet, jedoch ist die molekulare Grundlage dieser Selektivität noch unklar

Planktothrix rubescens ist ein weiteres Cyanobakterium, das Elastase-Inhibitoren (Planktopeptin BL1125, BL843 und BL106) mit ICso-Werten von 96 nM, 1,7 μM bzw. 40 nM produziert. Nach der Untersuchung der molekularen Struktur dieser Verbindungen war es möglich, eine Struktur-Wirkungs-Beziehung vorherzusagen, wobei sich herausstellte, dass die flexible Seitenkette der Moleküle eine marginale Selektivität für Elastase zeigte. BL1125 ist ein kompetitiver festbindender Liner-Inhibitor der humanen Leukozyten (HLE) (K; =2,9 nM) und Pankreas- (K =7,2 nM) Elastase und ist wirksam bei der Hemmung der Spaltung, nicht nur aus dem synthetischen Substrat, sondern auch aus Elastin natürlichen Ursprungs. HLE hat aufgrund seiner Beteiligung an mehreren pathologischen Prozessen an Bedeutung gewonnen, so dass die Suche nach Inhibitoren für dieses Enzym von strategischem therapeutischem Interesse ist?4. Jahre später entdeckten Bubik und Mitarbeiter*5 die Peptide Anabaeno-Peptine B und F aus demselben Cyanobakterienstamm, die ebenfalls HLE und PPE hemmen können, wenn auch in geringerem Maße als PPBL1125. Die Hemmungsprofile von HLE zeigten eine kompetitive Hemmung, wobei K; Werte zwischen 0,1-1 μM. Bezüglich PPE zeigten die Profile eine sigmoide Form, die die Bindung zweier Inhibitormoleküle an das Enzym beschreibt. Das erste Inhibitormolekül hatte ein K; im Bereich von 1-2 uM und dem zweiten, präsentierten K; Werte etwa 50--fach höher 5.

Hemmung von HLE wurde auch mit Brunsvicamiden AC erreicht, die von Tychonema sp. Diese Verbindungen waren hochselektiv für HLE mit K; Werte von 1,1, 0,70 bzw. 1,6 uM, berechnet unter der Annahme einer kompetitiven Hemmung. Es wurde auch berichtet, dass Brunsvicamide als alternative HLE-Substrate mit einer stark verlangsamten Diacylierung 0 fungieren können. Eine weitere HLE-Hemmung wurde mit den Cyanopeptolinen von Nostoc insulare, Insulapeptolides AH, gefunden. Insulapeptolide AD hatten ICso-Werte zwischen 85 (K; Wert von 36 nM) und 140 nM und sind daher hochpotente Inhibitoren, während Insulapeptolide EH weniger aktiv waren, mit ICso-Werten, die zwischen 1,6 und 3,5 uM schwankten. Daher kann gefolgert werden, dass diese Verbindungen die Substratbindungsstelle von HLE besetzen, was darauf hindeutet, dass die Insulapeptolide als kompetitive Inhibitoren wirken, indem sie nicht-kovalente Enzym-Inhibitor-Komplexe mit HLE6' aufnehmen (Tabelle 1).

Die aus Cyanobakterien isolierten zyklischen Depsipeptide haben ein enormes Potenzial zur Vermeidung und Verlangsamung des Elastinabbaus sowohl durch direkte Elastase-Hemmung als auch durch Interferenz auf der Ebene der Enzymexpression offenbart. In manchen Situationen rückt die hohe Spezifität des Enzyms diese Verbindungen in den Vordergrund für die Entwicklung wirksamer und innovativer Anti-Aging-Formulierungen mit dem Potenzial, die Hautfüllung zu erhalten und zu verbessern und die Entstehung von Falten zu verzögern. Von den zuvor vorgestellten Molekülen scheinen Tutuilamide und Lyngbyastatine weitere Studien durch die pharmazeutische und kosmetische Industrie wert zu sein, angesichts ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit gegen dieses Enzym.

3.1.1.4. Hyaluronidasen

Übermäßiger oberflächlicher Wasserverlust durch Verdunstung trägt stark zur Hautalterung bei. Verdunstetes Wasser wird durch Wasser aus den innersten Epidermisschichten und der Dermis ersetzt, was zu einer Zellschrumpfung und im schlimmsten Fall zum Zelltod führt *863. Der Zusammenhang zwischen der Hautfeuchtigkeit und dem Auftreten von Falten zeigte, dass die Hautfeuchtigkeit die Tiefe von Falten und Furchen deutlich reduziert. Eine ausreichende Hautfeuchtigkeit wird zum Teil durch die Erhaltung von Hyaluronsäure (HA) aufgrund ihrer einzigartigen Fähigkeit, Wasser zu speichern, erreicht. Hyaluronidasen (HASEs) sind Enzyme, die Polymere abbauen, indem sie hochmolekulare HA in kleinere Fragmente spalten4. HA ist das Schlüsselmolekül, das an der Hautfeuchtigkeit beteiligt ist. Seine Funktion besteht unter anderem darin, Wasser zu binden und bewegliche Körperteile zu schmieren“2. Wie bereits erwähnt, wird HA durch HASEs in Fragmente unterschiedlicher Größe abgebaut. HA wird in junger Haut an der Peripherie von Kollagen- und Elastinfasern gefunden. Gealterte Haut, die weniger prall ist als jugendliche Haut, ist durch verringerte HA-Spiegel gekennzeichnet. Die Abnahme der HA-Spiegel kann an den Veränderungen beteiligt sein, die bei gealterter Haut festgestellt werden, einschließlich Faltenbildung, veränderter Elastizität und verringerter Schwellung74. Das Schlagen der Enzyme, die für den HA-Abbau verantwortlich sind, scheint daher eine wirksame Strategie zu sein, um die Hautalterung zu verzögern und das Erscheinungsbild der Haut in jedem Alter zu verbessern.

In Bezug auf die HASE-Hemmaktivität fanden Yamaguchi und Koketsu75 heraus, dass die Cyanobakterien Nostochopsis lobatus MAC08{{10}}4NAN eine große Menge eines Polysaccharids mit hoher Hemmwirkung produzieren （ICso{{2} }.18ug/mL） auf HASE, was etwa 14,5-mal stärker ist als der natürliche Inhibitor Dinatriumcromoglycat. Da es sich um eine essbare Art handelt, wird seine Verwendung für kosmetische Zwecke sowie seine Akzeptanz durch die Verbraucher bestätigt, da es bereits ein bekanntes Sicherheitsprofil hat. Neben reinen Verbindungen wurde auch festgestellt, dass Extrakte, nämlich in Ethanol unlösliche Fraktionen, die Aktivität von HASE hemmen können, wie Fujitani et al. in einer Studie, die mit sieben verschiedenen Gattungen von Mikroalgen durchgeführt wurde (Tabelle 1). Das auch von Spirulina platensis, Porphyridium purpureum, Rhodosorus Marinus, Chlorella pyrenoidosa, Dunaliella salina und Pleurochrysis carterae war 0.15, 0.18, 0.26, 0,94, 0,15 und 0,41 mg/ml, wobei S. platensis und D. salina ähnliche Werte aufweisen wie der natürliche HASE-Inhibitor. Es wurde berichtet, dass die in Ethanol unlösliche Fraktion Makromoleküle wie Polysaccharide enthielt, die an der Hyaluronidase-Hemmung beteiligt sein könnten.

Die Verwendung von wirksamen Extrakten als Wirkstoffe für die Kosmetikherstellung kann aufgrund der höheren Extraktionsausbeute und geringeren Verarbeitungskosten einen Vorteil gegenüber isolierten Verbindungen darstellen.

3.2.Hyperpigmentierung

Das Aufhellen der Haut sowie eine ästhetisch ansprechende und gleichmäßige Hautpigmentierung war ein Hauptaugenmerk vieler kosmetischer Industrien. Durch UV-Strahlung, Alterung und Schwangerschaft verdunkelt sich die Haut oft unregelmäßig. Obwohl Hyperpigmentierung in keiner Weise schädlich ist, kann sie manchmal ernsthafte Probleme verursachen, wie z. B. ein Melanom. Infolgedessen werden mehrere Behandlungsmodalitäten auf ihre Wirksamkeit zur Behandlung von Hautpigmentierungsstörungen untersucht. Melanogenese tritt in Melanozyten auf, die sich an der Basis der Epidermis befinden, in einem Prozess, der mehrere chemische und enzymatische Reaktionen zur Produktion von Melanin, einem Hauptbestandteil der Haut, umfasst Farbe Hyperpigmentierung kann durch eine Zunahme der Melanozytenzahl oder durch die Überaktivität melanogener Enzyme – Tyrosinase780 (Abbildung 1) – entstehen. Die Anhäufung der anormalen Melaninmenge wird hauptsächlich durch UVR-Exposition verursacht, die den Produktionsgrad reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) erhöht . ROS werden in der Epidermis der Haut produziert und regen Melanozyten an, Tyrosin durch Oxidation durch die Wirkung von Tyrosinase in Melanin umzuwandeln. Tyrosinase ist ein entscheidendes Enzym, das die Melaninsynthese in Melanozyten katalysiert. Daher kann Hautpigmentierung durch Tyrosinase-Inhibitor-tors1081 verhindert werden. Einige der bekannten Tyrosinase-Inhibitoren sind Hydrochinon (HQ), Kojisäure und Arbutin. Obwohl diese Verbindungen als Depigmentierungsmittel wirksam sind, sind sie nicht frei von schädlichen Wirkungen. Es wurde bereits gezeigt, dass HQ mutagene Wirkungen und Zytotoxizität gegen V79-Säugerzellen hat82, DNA-Schäden verursacht88 und einige Hinweise auf krebserzeugende Aktivität hat84. In Bezug auf Kojisäure wurden Hautreizungen und allergische Dermatitis nach der Verwendung von Hautpflegeprodukten entwickelt85. Im Vergleich zu Arbutin verursachte die Anwendung höherer Konzentrationen Hautreizungen und Hyperpigmentierung 3. Außerdem haben sie eine hohe Toxizität, geringe Stabilität, schlechte Hautpenetration und unzureichende Aktivität87. Angesichts der Exponierten ist es äußerst wichtig, Alternativen zur Überwindung der Hyperpigmentierung oder neue Tyrosinase-Hemmer mit Wirksamkeit und weniger schädlichen Nebenwirkungen zu finden. Die Forschung zur Tyrosinase-Hemmung durch Cyanobakterien und von Mikroalgen abgeleitete Verbindungen war bisher sehr begrenzt, und die Mehrheit der verfügbaren Studien untersucht Pilz-Tyrosinase als enzymatisches Modell, was es schwierig macht, die Ergebnisse auf die menschliche Umgebung zu übertragen. In den letzten Jahren sind jedoch einige vielversprechende Verbindungen und bioaktive Extrakte aus Cyanobakterien und Mikroalgen aufgetaucht (Tabelle 2).

Beispiele für das Potenzial von Cyanobakterien bei der Hyperpigmentierung sind Rohextrakte von Arthrospira platensis. Sahin8', fanden heraus, dass Ethanol- und Wasserextrakte von A. platensis ICso-Werte aufwiesen, die denen von Kojisäure vergleichbar waren. Es wurde festgestellt, dass einige von dieser Spezies produzierte und in den Extrakten enthaltene phenolische Verbindungen, z Arbutin. Obwohl die Autoren die Studie in einem nicht-menschlichen Enzymmodell durchgeführt haben, weist der Vergleich ihrer Ergebnisse mit denen der menschlichen Tyrosinase-Inhibitoren auf A. platensis-Extrakte als alternative Vorstufen hin, um sowohl wirksame als auch sicherere Inhibitoren für die Tyrosinase-Aktivität zu erhalten87.

1996 zeigte eine mit Oscillatoria agardhii durchgeführte Studie, dass Oscillapeptin G gegenüber der unbehandelten Kontrolle eine Tyrosinasehemmung von 55 Prozent aufwies, aber es wurden keine mechanistischen oder Referenzarzneimittel untersucht88. Komplexere Forschungen zu diesem Thema wurden von Wu und Mitarbeitern durchgeführt, die die anti-melanogene Wirkung von C-PC aus Spirulina sp. unter Verwendung von B16F10-Mäuse-Melanomzellen untersuchten. Die Autoren fanden heraus, dass C-PC die Melaninbiosynthese durch einen dualen Mechanismus hemmt, von dem einer den Abbau des MITF-Proteins, des Transkriptionsfaktors der Tyrosinase, durch die Hochregulierung des MAPK/ERK-Signalwegs fördert und der andere die Aktivierung von CREB unterdrückt , der Transkriptionsfaktor von MITF, über die Herunterregulierung des p38-MAPK-Signalwegs 89. Oh und Mitarbeiter? untersuchten ein neuartiges Peptid, das aus Pavlova lutherie isoliert wurde, bei der ROS-Erzeugung und der Expression melanogenspezifischer Proteine. Die Autoren fanden heraus, dass das Peptid hemmende Eigenschaften gegen die c-Melanozyten-stimulierende Hormon-induzierte Melanogenese über den Melaningehalt, die Tyrosinase-Hemmung in B16F10-Melanomzellen und auch eine verringerte Melanogenese-bezogene Proteine ​​zeigte. Daher hat dieses Protein potenziell aufhellende Wirkungen und herausragende Schutzwirkungen gegen durch oxidativen Stress verursachte Zellschäden, die als wirksame natürliche Quelle in kosmetischen und pharmazeutischen Produkten verwendet werden können.

Trotz der wenigen In-vitro-Studien zum Thema Hyperpigmentierung unter Verwendung von Cyanobakterien und von Mikroalgen abgeleiteten Verbindungen hat das Unternehmen CODIF Research & Nature mit einer Studie mit menschlichen Freiwilligen einen Schritt nach vorne gemacht. Dieses biotechnologische Unternehmen, das Meeresressourcen für die Kosmetikproduktion erforscht, entwickelte einen biotechnologischen Extrakt, PHORMISKIN Bioprotech G@, aus dem Cyanobakterium Phormidium persicinum, das in der Lage ist, die Melaninsynthese zu reduzieren. In einer Studie wendeten 15 Freiwillige im Alter zwischen 25 und 46 Jahren den Extrakt in einer Konzentration von 2 Prozent an 28 aufeinanderfolgenden Tagen an. Nach der Versuchsdauer wurde der Hautton gleichmäßiger und die Haut heller. Der Extrakt stimulierte auch die Synthese des Proteins Thioredoxin, das für seine antioxidativen und entgiftenden Eigenschaften bekannt ist“,

Es gibt auch einige Studien mit bioaktiven Extrakten und Verbindungen, die aus Mikroalgen isoliert wurden. Einer von ihnen verwendet Astaxanthin aus Haematococcus Pluvialis und zeigt die Multitarget-Wirkung dieses Xanthophylls, nämlich in der Hemmung der ROS-Akkumulation und Herunterregulierung der Tyrosinase. In dieser Studie hatten Astaxanthin-Diester die höchste tyrosinasehemmende Aktivität als Monoester und zeigten ICso-Werte von 2,12 bzw. 3,5 ug/ml. Daher können die erwähnten Eigenschaften die unkontrollierte Proliferation und Akkumulation von Melanozyten und folglich von Melanin verhindern. 2. Auch eine andere Untersuchung mit Zeaxanthin aus Nannochloropsis oculata berichtete über eine dosisabhängige tyrosinasehemmende Aktivität, wobei das Potenzial von Xanthophyllen als Aufhellungsmittel angenommen wurde.

Ein weiterer Ansatz zur Verhinderung der Melanosomenbildung in der Haut ist die Verwendung der Vitamine C und E*4. Insofern ist davon auszugehen, dass Spirulina sp.8995 und Chlorella Vulgaris? 6 stellen aufgrund ihres erheblichen Gehalts an diesen Vitaminen hervorragende Kandidaten für kosmetische Zwecke dar.

In einem Versuch, auf eine mögliche Struktur-Aktivitäts-Beziehung hinzuweisen, und unter Berücksichtigung der ICso-Werte, die für die verschiedenen von Cyanobakterien und Mikroalgen abgeleiteten Verbindungen gefunden wurden, scheint es, dass Phenolsäuren wie Kaffee- und Ferulasäure, die in bioaktiven Extrakten vorhanden sind, und mit a Molekularstruktur, die der Kojisäure ähnlicher ist, sind bei der Hemmung der Tyrosinase wirksamer als Peptide.

4. Zukunftsperspektiven

Die Sorge, die Auswirkungen des Alterns zu verzögern, war der Treibstoff für die Investition in die Suche nach neuen, innovativen, wirksamen und umweltfreundlichen Verbindungen mit dem Ziel, die perfekte Anti-Aging-Formulierung zu finden. In Verbindung damit hat die zunehmende Erforschung natürlicher Quellen, insbesondere marinen Ursprungs, unzählige neue Moleküle mit vielversprechenden Bioaktivitäten hervorgebracht, die eine weitere Nutzung im Bereich der Hautalterung wert sind. Neben den inhärenten Vorteilen der Verwendung von Cyanobakterien und Mikroalgen als Stoffwechselproduzenten wurde hier ihr enormes Potenzial gezeigt, auf spezifische Enzyme abzuzielen, die am Alterungsprozess beteiligt sind, meistens mit einer Aktivität, die deutlich höher ist als die der derzeit verwendeten Referenzarzneimittel. In dieser Hinsicht scheint es unbestreitbar, dass weitere toxikologische und biotechnologische Studien die nächsten Schritte sein werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Moleküle in Anti-Aging-Formulierungen zu bewerten, und dass sie wahrscheinlich den Kosmetikmarkt revolutionieren werden.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde von ALGAVALOR-MicroALGAs unterstützt: integrierte Produktion und Verwertung von Biomasse und ihre verschiedenen Anwendungen-SI I&DT Nr. 352234-unterstützt von PORTUGAL 2020 durch den Europäischen Fonds für regionale Entwicklung und von BLUEHUMAN-BLUE Biotechnology as a road for Innovation zur MENSCHLICHEN Gesundheit mit dem Ziel eines intelligenten Wachstums im Atlantikraum-EAPA_151/2016 des Interreg-Programms für den Atlantikraum, das vom Europäischen Fonds für regionale Entwicklung finanziert wird. ClIMAR erkennt die strategische Finanzierung UIDB/04423/2020 und UIDP/04423/2020 an.

Offenlegungserklärung

Die Autoren melden keinen Interessenkonflikt. Die Geldgeber spielten keine Rolle beim Design der Studie, bei der Sammlung, Analyse oder Interpretation von Daten, beim Schreiben des Manuskripts oder bei der Entscheidung, die Ergebnisse zu veröffentlichen.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde von ALGAVALOR-MicroALGAs unterstützt: integrierte Produktion und Verwertung von Biomasse und ihre verschiedenen Anwendungen-SI I&DT Nr. 352234-unterstützt von PORTUGAL 2020 durch den Europäischen Fonds für regionale Entwicklung. CIMAR erkennt die strategische Finanzierung UIDB/04423/2020 und UIDP/04423/2020 an.

Dieser Artikel ist aus dem JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY 2021, VOL. 36, NR. 1, 1829–1838 https://doi.org/10.1080/14756366.2021.1960830