Endogene Stammzellen in Homöostase und Alterung Teil 1

AbstraktIn fast allen menschlichen Geweben und Organen befinden sich adulte Stammzellen oder Gewebestammzellen an einem einzigartigen Ort, der sogenannten Stammzellnische bzw. deren Äquivalent, und ergänzen kontinuierlich funktionsfähige differenzierte Zellen. Diese endogenen Stammzellen können für Zelltherapeutika mithilfe einer Ex-vivo-Zellkultur vermehrt oder zur Gewebereparatur in situ durch Zellhandel und Homing zurückgerufen werden. Im Alterungsprozess kann eine Ineffizienz des endogenen stammzellvermittelten Heilungsmechanismus aus einer Vielzahl von Beeinträchtigungen entstehen, die sich in den Prozessen der Selbsterneuerung, Funktion, Differenzierungskapazität und des Transports über zellautonome intrinsische Wege (z. B. Stammzellen) anhäufen epigenetische Veränderungen) oder systemische extrinsische Wege. Dieser Aufsatz untersucht die Homöostase endogener Stammzellen, insbesondere Knochenmarkstammzellen, und deren Dysregulation bei Krankheit und Alterung und diskutiert mögliche Interventionsstrategien. Mehrere systemische alterungsfördernde und verjüngende Faktoren, die in heterochronen Parabiose- oder vorzeitig alternden Progeroid-Tiermodellen erkannt wurden, werden aus der Perspektive einer gesunden Umgebung für endogene Stammzellen als mögliche pharmazeutische Anti-Aging-Ziele untersucht. Eine Vielzahl epigenetischer Modifikationen und Chromosomenarchitekturen werden als intrinsischer zellulärer Weg für Alterung und Seneszenz untersucht. Es wird auch ein allmählicher Anstieg der Entzündungslast im Laufe des Alterns untersucht. Abschließend werden die Gewebereparatur- und Anti-Aging-Effekte von Substanz-P, einem Peptid, das den Stammzelltransport aus dem Knochenmark stimuliert und die Entzündungsreaktion modifiziert, als zukünftiges Anti-Aging-Ziel diskutiert.

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SchlüsselwörterHämatopoetische Stammzelle · Knochenmarkstammzelle · Endotheliale Vorläuferzelle · Alterungsverjüngung

1. Einleitung

Altern ist ein natürliches Phänomen, das durch eine fortschreitende Abnahme der homöostatischen und regenerativen Funktionen eines Körpers gekennzeichnet ist, einschließlich einer altersbedingten Verschlechterung der Stammzellfunktionen [1]. Jüngste Studien zwischen jungen und alten Tieren und Menschen haben altersbedingte Veränderungen der Stammzellmerkmale, der Größe des Stammzellpools und der Differenzierungsvielfalt aufgedeckt [2–4]. Im Alter häufen sich zellautonome epigenetische Veränderungen in Stammzellen, die zur Seneszenz von Stamm-/Vorläuferzellen führen und sowohl den Stammzellpool als auch die Stammzellfunktion verringern können. Heterochrone Parabiose-Experimente zwischen jungen und alten Tieren haben das Vorhandensein altersbedingter Veränderungen in systemischen und lokalen Umgebungen gezeigt, einschließlich systemischer Verjüngungs- und Alterungsfaktoren [5–7], die die Funktion und Lebensdauer endogener Stammzellen und Stammzellen steuern könnten Zellnischen. Noch wichtiger ist, dass Experimente einen altersbedingten Anstieg entzündlicher Zytokine und chronischer Entzündungen aufgedeckt haben [8–10], was sich auch auf die Stammzellfunktion, die Stammzellnische, den Stammzellhandel und die Differenzierungsvielfalt auswirken könnte. Diese Berichte über Alterung und degenerative Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Diabetes, chronische Gefäßerkrankungen und Arthrose haben auf mögliche Zusammenhänge zwischen Stammzellstatus und Krankheitsätiologie sowie zwischen Stammzellstatus und Lebenserwartung hingewiesen.

Im Jahr 2013 haben Carlos Lopez-Otin et al. [2] identifizierten und kategorisierten neun zelluläre und molekulare Merkmale, die zum Alterungsprozess beitragen: genomische Instabilität, Telomerabrieb, epigenetische Veränderungen, Verlust der Proteostase, deregulierte Nährstoffwahrnehmung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, Erschöpfung der Stammzellen und veränderte interzelluläre Kommunikation. Die meisten altersbedingten Schäden und Verschlechterungen akkumulieren im Laufe der Zeit, was in den Bereichen Krebs, Stoffwechselerkrankungen und degenerative Erkrankungen ausführlich untersucht wurde. Insbesondere das Konzept der Stammzellerschöpfung über zellautonome intrinsische oder extrinsische Wege könnte die integrativen Folgen mehrerer Arten von altersbedingten Schäden und den Rückgang des Regenerationspotenzials erklären [11, 12]. Progeroid-Mäuse und aktuelle Parabiose-Experimente mit jungen und alten Mäusen haben gezeigt, dass systemische Faktoren wie Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Aktivator (HGFA), die bei jungen Mäusen reichlich vorhanden sind, den bei alten oder progeroiden Mäusen festgestellten Rückgang der Nerven- und Muskelstammzellfunktion umkehren können [13]. -15]. Diese bahnbrechenden Arbeiten legen nahe, dass systemische extrinsische Faktoren als pharmakologische Intervention die Verjüngung von Stammzellen stimulieren und den Alterungsphänotyp umkehren könnten.

In dieser Übersicht werden endogene Stammzellen in vivo, insbesondere Knochenmarksstammzellen wie hämatopoetische Stammzellen (HSCs), stromale (oder mesenchymale) Knochenmarksstammzellen (BMSCs) und endotheliale Vorläuferzellen (EPCs), auf der Grundlage ihrer normalen Ontogenese erörtert Funktionen und altersbedingte funktionelle Veränderungen. Zweitens werden altersbedingte Veränderungen systemischer Faktoren, Kandidaten für Anti-Aging- oder Pro-Aging-Faktoren, wegen ihrer möglichen Verbindung zur Stammzellhomöostase und dem Altern sowie wegen ihres Potenzials als pharmakologische Ziele zur Verzögerung oder Kontrolle des Alterungsprozesses in Betracht gezogen. Drittens werden altersbedingte Veränderungen in der Nische der Knochenmarkstammzellen untersucht. Viertens werden epigenetische Veränderungen an Stammzellen während des Alterns, die sogenannte zellautonome Stammzellalterung, im Hinblick auf Histonmodifikation, DNA-Methylierung und nicht-kodierende RNA untersucht und diskutiert. Fünftens werden die Auswirkungen verstärkter Entzündungsreaktionen im Alter diskutiert, insbesondere bei altersbedingten degenerativen Erkrankungen und fehlerhafter Gewebereparatur. Zu den Schlussfolgerungen und Perspektiven für die zukünftige Forschung gehören die Überlegung, ob der altersbedingte Verfall endogener Stammzellen und ihrer Umgebung kontrolliert werden kann, sowie neue pharmakologische Ziele für die menschliche Gesundheit.

2 Endogene Stammzellen im Knochenmark und Alterung

Homöostase, Gewebereparatur und Regeneration werden durch endogene Gewebestammzellen im Körper kontinuierlich aufrechterhalten und stimuliert. Knochenmark ist ein Stammzellreservoir für HSCs, BMSCs, EPCs und andere noch zu identifizierende Stammzellen. Die Stammzellen im Knochenmark sind entscheidend an der Geweberegeneration beteiligt, und Seneszenz oder Funktionsverlust dieser Stammzellen ist die Hauptursache für das Versagen der Gewebehomöostase und -reparatur (Abb. 1) [4].

HSCs versorgen das Leben lang kontinuierlich mit Blutzellen, einschließlich Immunzellen, roten Blutkörperchen und weißen Blutkörperchen. Mit zunehmendem Alter tritt eine hämatopoetische Dysfunktion auf, die zu einer verminderten adaptiven Immunantwort und verstärkten myeloischen Reaktionen sowie zu Anämie führt. Eine auffällige altersbedingte Veränderung, das sogenannte Inflammaging, ein schwelender proinflammatorischer Phänotyp [9, 16], könnte auch auf eine HSC-Dysfunktion oder einen Verlust der Differenzierungsvielfalt zurückzuführen sein. BMSCs sind Stromazellen im Knochenmark, die als Stammzell-Nischenzellen die Hämatopoese sowie die Osteogenese für die Knochenbildung unterstützen könnten. Im Alter nehmen auch die BMSCs ab und ihr Differenzierungspotential verschiebt sich in Richtung Adipogenese, was zu gelbem Knochenmark und Osteoporose führt. Auch EPCs, Vorläufer von Endothelzellen, nehmen mit zunehmendem Alter ab, was zu einer Beeinträchtigung der Gefäßreparatur und einer beeinträchtigten Gefäßnischenfunktion der HSCs führt.

2.1 HSC-Definition/Ontogenese/Alterung

HSCs sind die einzigen Zellen, die die gesamte Blutzelllinie produzieren können. Sie erzeugen ein Leben lang stündlich * 1 9 1010 rote Blutkörperchen und * 1 9 108 weiße Blutkörperchen [11]. Dieser kontinuierliche Prozess der Produktion reifer Blutzellen, Hämatopoese genannt, umfasst die Proliferation, Selbsterneuerung und Differenzierung von HSCs sowie den Austritt reifer Vorläuferzellen in das zirkulierende Blut [12]. Hämatopoese findet in ontogenetischen Abläufen statt. Primitive Phasen und definitive Phasen erzeugen echte HSCs. Die Entstehung primitiver HSCs beginnt im Dottersack 30 Tage nach der Empfängnis beim Menschen und E7.5 bei Mäusen und wandert dann in die Allantois und die Plazenta. 4 Wochen nach der Empfängnis (wpc) beim Menschen und E10.5 bei Mäusen liegen HSCs im Aorta-Gonaden-Mesonephros, einer Region des embryonalen Mesoderms, aus der definitive HSCs entstehen. HSCs werden anschließend in Plazenta, Thymusdrüse und Leber mit 5 wpc beim Menschen und E11 bei Mäusen, in die Milz mit 8 wpc beim Menschen und E14 bei Mäusen und in das Knochenmark mit 12 wpc beim Menschen und E18 bei Mäusen ausgesät. Nach der Geburt existieren HSCs nur im Knochenmark und im Thymus, und das Knochenmark unterstützt den Großteil der Hämatopoese [17]. Aus HSCs entstehen sowohl gemeinsame myeloische Vorläuferzellen (CMPs) als auch gemeinsame lymphoide Vorläuferzellen (CLPs), um alle Blutzellen zu erzeugen. CMPs differenzieren sich in Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, Neutrophile, Basophile, Eosinophile, Erythrozyten, Megakaryozyten und Blutplättchen. CLPs differenzieren in T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen (Abb. 2).

Eine HSC-Hierarchie kann basierend auf der Knochenmark-Repopulationskapazität, dem Differenzierungspotenzial und der Expression mehrerer Oberflächenmarker definiert werden. Im Jahr 1994 stellten Spangrude et al. [18, 19] teilten die Population von HSCs in drei multipotente Typen ein: Langzeit-HSCs (LT)-HSCs, Kurzzeit-HSCs (ST) und multipotente Vorläufer (MPPs). Sie identifizierten diese Zellen mithilfe einer vielfältigen Gruppe von Differenzierungsmarkern wie CD34, CD38, CD90, CD133, CD105, CD45 und dem Stammzellfaktor c-kit. Um im Jahr 2005 die funktionell unterschiedliche Subpopulation von HSCs von nicht selbsterneuernden MPPs zu identifizieren, haben Morrison et al. [20, 21] berichteten, dass die Rezeptorfamilie der signalisierenden Lymphozytenaktivierungsmoleküle (SLAM), einschließlich CD150 (slamf1), CD48 (slamf2), CD229 (slamf3) und CD224 (slamf4), zwischen funktionell unterschiedlichen Stammzellen und Vorläuferzellen unterschiedlich exprimiert wurde in Mäusen. Darüber hinaus kann eine schwache Färbung mit Vitalfarbstoffen wie Hoechst 33342 (Nebenpopulation) oder Rhodamin 123 zur Isolierung von HSCs mit kleinen Zellgrößen verwendet werden. Die Fähigkeit hämatopoetischer Vorläufer, sich zu vermehren und in Kolonien zu differenzieren, wird mit dem Colony Forming Unit (CFU)-Assay untersucht, bei dem halbfeste Medien auf Methylcellulosebasis als Reaktion auf die Zytokinstimulation für Lymphozyten (CFU-L), Prä-B-Zellen (CFU-L) und Prä-B-Zellen (CFU-L) verwendet werden. Prä-B), Granulozyten, Erythrozyten, Makrophagen und Megakaryozyten (CFU-GEMM). Zur Identifizierung des Zellzyklusstatus werden Ki-67-Markierung, BrdU-Inkorporationsanalyse und das auf Fluoreszenz-Ubiquitinierung basierende Zellzyklusindikatorsystem (Fucci) verwendet. Mithilfe der Fusion fluoreszierender Proteine ​​mit den zellzyklusspezifischen Proteinen Geminin, cdt1 und p27 kann das Fucci-System Zellen sichtbar machen, indem es Zellkerne in den Phasen G1, S/G2/M und G0 des Zellzyklus in Cyan färbt. grün bzw. rot [22].

Es wurde über eine Vielzahl altersbedingter zellulärer und molekularer Veränderungen bei HSCs und der Hämatopoese berichtet. Bei der HSC-Funktion führt das Altern zu einer übermäßigen Proliferation von HSCs, während das Altern die Stammzellzahl und die Zellzyklusaktivität in Skelettmuskelstammzellen, Keimbahnstammzellen und neuralen Stammzellen verringert [1, 23]. Wie diese Veränderungen gesteuert und reguliert werden, bleibt unklar. Es wurde jedoch berichtet, dass gealterte HSCs eine verminderte Selbsterneuerung, einen Verlust der Zellpolarität, einen Austritt in den Blutkreislauf, eine beeinträchtigte Homing-Fähigkeit sowie eine myeloid- und plättchenabhängige Differenzierung aufwiesen [12, 24].

Auch altersbedingte Veränderungen systemischer Faktoren, intrazellulärer Signalwege und Zellzyklus-kontrollierender Moleküle scheinen an der Selbsterneuerung und Differenzierungsvielfalt von HSC beteiligt zu sein. TGF-b1 verstärkt die myeloische Differenzierung statt der lymphoiden Differenzierung [25], und der Chromatinregulator Satb1, der während der lymphoiden Differenzierung induziert wird, nimmt in gealterten HSCs ab [26]. Gealterte HSCs aktivieren den nicht-kanonischen Wnt-Signalweg anstelle des kanonischen Wnt-Signalwegs, was die Wnt5a-Expression erhöht und die Polarität des Zellteilungskontrollproteins 42 (Cdc42) aktiviert. Die Regulierung der Cdc42-Polarität und -Verteilung ist wichtig für die Regenerationsfähigkeit und die Knochenmark-Homing [27]. Außerdem werden im Alter Zellzyklus-Kontrollpunkte wie p16INK4a, BCL-2, BATF und p53 aktiviert. Die Abschaffung von p16INK4a erhöht das Regenerationspotenzial von Stammzellen aus Knochenmark und Gehirn, und ein niedriger p53-Spiegel fördert die Erhaltung der Stammzellen, während ein hoher p53-Spiegel Zelltod und Seneszenz induziert [28].

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und Stickstoffmonoxid (NO) könnten ebenfalls wichtige Regulatoren der HSC-Alterung sein. Die Akkumulation von ROS in gealterten Zellen induziert FOXO-Depletion, NF-jB-Aktivierung, p38-mTOR-Aktivierung, Telomerverkürzung, DNA-Schädigung und mitochondriale Dysfunktion [12]. Insulin und IGF aktivieren den PI3K-Akt-Signalweg und phosphorylieren FOXO, gefolgt von einer Hemmung der Expression des Antioxidans N-Acetyl-L-Cystein [28]. Nach oxidativem Stress erhöhen HSCs den NO-Spiegel, was zum Verlust der Selbsterneuerung, abnormaler Proliferation und Malignität führt [12, 29].

2.2 BMSCs im jungen und alten Knochenmark

BMSCs, im Allgemeinen auch als mesenchymale Stammzellen (BMSCs) bezeichnet, exprimieren nicht den HSC- und EPC-Marker CD34, weisen jedoch plastisch anhaftende klonogene Eigenschaften auf und differenzieren sich in eine Vielzahl von Zelltypen, wie z. B. Osteoblasten, Chondrozyten, Adipozyten und Myozyten In-vitro-Zellkultur [30–32]. BMSCs exprimieren CD73, CD90, CD105, CD29, CD44, CD71, CD106, CD120a, CD124, CD56 und CD271 auf ihren Oberflächen, ihnen fehlt jedoch die Oberfläche CD11b, CD14, CD117, CD19, CD34, CD45, CD79a und HLA-DR Marker [33]. Während in vivo BMSCs CD146, SCA1, PDGFRa, CXCL12 und Nestin exprimieren, exprimieren ex vivo gealterte BMSCs CD106 und CD295 [34]. Die verstärkte Expression von CD295, einem Leptinrezeptor, markiert apoptotische Zellen und sich nicht selbsterneuernde Zellen.

BMSCs verfügen über die Fähigkeit zur Selbsterneuerung, mobilisieren sich an verletzten Stellen und sind an der Immunmodulation, Wundheilung und Reparatur fast aller Gewebe beteiligt [34–37]. Die wichtigste physiologische Fähigkeit von BMSCs ist eine immunmodulatorische Funktion durch die Freisetzung von Zytokinen, die unabhängig von der traditionellen Stammzellaktivität zu sein scheint. Mit zunehmendem Alter nehmen die Proliferationsfähigkeit, das Differenzierungspotenzial und die genomische Stabilität von BMSCs ab. Während umfangreiche HSC-Alterungsforschung durchgeführt wurde, ist die Forschung zu BMSCs im Alterungsprozess noch unzureichend. Im gealterten Knochenmark führen Abweichungen innerhalb der BMSC-Mikroumgebung, wie z. B. chronische Entzündungen, zu Fettablagerungen, die mit einer Abnahme der mesenchymalen Vorläuferzellen, Knochenschwund und Fibrose einhergehen [38]. Dieser altersbedingte Rückgang der BMSC-Funktion schwächt seine Immunmodulationsfähigkeit. BMSCs aus dem Knochenmark älterer Mäuse zeigten eine verminderte Fähigkeit zur Koloniebildung. Darüber hinaus zeigten BMSCs aus gealtertem Knochenmark eine deutlich verringerte Mobilisierung, möglicherweise durch Herunterregulierung der Phosphorylierung des JNK-Signals [39]. Daher ist die Aufrechterhaltung eines ausreichenden BMSC-Pools und eines kompetenten BMSC-Transports aus dem Knochenmark für eine gesunde Markumgebung zur Entzündungsmodulation und auch zur Erleichterung der Geweberegeneration nach verschiedenen Arten von peripheren Gewebeschäden von entscheidender Bedeutung. Bei älteren Menschen könnten ein verringertes Regenerationspotential, eine verstärkte Autoimmunreaktion und eine verstärkte Entzündungsreaktion eng mit dem altersbedingten BMSC-Zerfall und der altersbedingten Dysfunktion zusammenhängen [38].

2.3 EPCs im Knochenmark und Alterung

EPCs im Knochenmark und zirkulierende EPCs im peripheren Blut können sich in Endothelzellen differenzieren und die Endothelauskleidung des Gefäßsystems bilden. Sowohl EPCs als auch HSCs im Knochenmark stammen aus Hämangioblasten [40]. EPCs im Knochenmark exprimieren CD34, CD133 und VEGFR2 (KDR/Flk1). Nach dem Übergang vom Knochenmark ins Blut verlieren zirkulierende EPCs ihre Vorläuferkapazität und beginnen mit der Endotheldifferenzierung, wobei sie den von Willebrand-Faktor, CD31, CD144, VEcadherin und eNOS exprimieren [41, 42].

EPCs können aus dem Knochenmark mobilisiert werden und spielen eine entscheidende Rolle bei der Gewebereparatur mit Mechanismen zur Regeneration und Erhaltung des Endothels durch Regulierung der Koagulation, des Arterientonus, der Permeabilität, des Gefäßwachstums und der Entzündung. Mit fortschreitendem Alter nimmt die Anzahl der EPCs und ihre Funktion mit zunehmendem oxidativem Stress, Entzündungen, seneszierendem Phänotyp von oxidiertem Lipoprotein niedriger Dichte (ox-LDL) und Telomerverkürzung ab, was schließlich das Risiko für Gefäßerkrankungen wie Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht [43]. EPCs von älteren Menschen reagieren empfindlich auf oxidativen Stress, wahrscheinlich aufgrund der verringerten Konzentration und Aktivität des antioxidativen Enzyms Glutathionperoxidase-1 (GPX1), was dann das Zellüberleben verringert [44]. Ox-LDL, ein Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, reichert sich mit zunehmendem Alter an und verringert das Überleben und die Funktion von EPCs, indem es die eNOS-Expression und -Aktivität hemmt [45]. Gealterte EPCs werden anhand ihrer Zellüberlebensfähigkeit und dem Test auf koloniebildende Einheiten identifiziert, auch wenn die Mechanismen der EPC-Alterung nicht ausreichend untersucht wurden. Daher könnte eine EPC-Dysfunktion mit zunehmendem Alter auch mit einer verzögerten Reparatur ischämischer Gefäßschäden und einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden sein.

3 Systemische Verjüngungsfaktoren und Pro-Aging-Faktoren

Systemische Veränderungen führen zu Unterschieden zwischen jungen und alten Menschen sowie zwischen gesunden und kranken Menschen. Aktive Faktoren in Stammzellen können ihre Fitness systemisch und direkt beeinflussen und ihr Schicksal steuern.

Experimente zur heterochronen Parabiose haben das Vorhandensein systemischer Verjüngungs- und Alterungsfaktoren und deren Veränderungen mit dem Alter aufgeklärt (Abb. 3). Im Jahr 1864 führte der französische Physiologe Paul Bert heterochrone Parabiose-Experimente an Albino-Ratten durch, um die Auswirkungen des Alterns zu untersuchen. Parabiose (von den griechischen Wörtern para „außerhalb“ und bios „Leben“) nutzt eine chirurgische Technik, um die Blutgefäße physisch zu verbinden und ein gemeinsames Kreislaufsystem für zwei lebende Organismen unterschiedlichen Alters zu schaffen [5]. In den 1950er Jahren fanden Forscher heraus, dass alte Mäuse eine verjüngende Wirkung zeigten und die jungen Mäuse zwischen der chirurgischen Verbindung zweier Tiere eine kürzere Lebensspanne als der Durchschnitt hatten. In den 1970er Jahren wurden Parabioseversuche durch Tierversuchsvorschriften verboten. In den 2000er Jahren wurden sie jedoch wieder in der Altersforschung aktiv. Aktuelle Parabiosestudien haben gezeigt, dass Verjüngungsfaktoren im Blut die Uhr der Stammzellen zurückdrehen können: Die Funktionen alter Stammzellen wurden verjüngt und die Funktionen jüngerer Stammzellen wurden geschwächt, wenn sie jungem bzw. altem Serum ausgesetzt waren. Systemische Verjüngungs- und Pro-Aging-Faktoren sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Wachstumsdifferenzierungsfaktor (GDF) 11, Oxytocin, Bursicon und HGFA sind alle Kandidaten für systemische Verjüngungsfaktoren und C-C-Motiv-Chemokin (CCL) 11 und b2- Mikroglobulin (B2M) sind Pro-Aging-Faktoren.

3.1 GDF11

Die verjüngende Wirkung von GDF11 wurde erstmals in Parabiose-Experimenten identifiziert. Das knochenmorphogenetische Protein 11, ein anderer Name für GDF11, wurde als zirkulierender Faktor beschrieben, der die altersbedingte Herzhypertrophie bei Mäusen umkehrte [6]. GDF11, ein Mitglied der TGF-b-Superfamilie, nimmt während des Alterungsprozesses ab. Wiederherstellung jugendlicher GDF11

Allerdings wurden in den Jahren 2016–2017 widersprüchliche Übersichtsartikel veröffentlicht, die darauf hindeuten, dass GDF11 zu einem Abbau von Skelett- und Herzmuskeln führt [48–51] und dass GDF11 bei Ratten oder Menschen im Laufe des Alterns nicht abnimmt [48]. Altern ist ein lebenslanges, komplexes Phänomen, das sich im Laufe der Zeit anhäuft. Daher sollten intensivere Ursache-Wirkungs-Studien durchgeführt werden, um die Rolle von GDF11 als Verjüngungsfaktor entscheidend herauszuarbeiten.

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