Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei Nierenerkrankungen Ⅱ

4. Mechanismen des durch ERAs vermittelten Nierenschutzes

ET kann durch die Aktivierung seiner Rezeptoren schädlich für die Niere sein, da es an der Progression beteiligt istchronisches Nierenleidenund andere Erkrankungen wie Diabetes [48]. Daher hat die Blockade der ET-Rezeptoren durch ERAs eine schützende Wirkung auf die Nieren. ERAs schützen die Niere durch mehrere Mechanismen. Erstens hat diese Medikamentenklasse deutliche Auswirkungen auf die glomeruläre Hämodynamik [49–51]. Der ETA-Rezeptor-Antagonismus verbessert den Blutdruck durch Vasodilatation und verringert die Proteinurie sowie die Filtrationsfraktion (Verhältnis der glomerulären Filtrationsrate zum renalen Plasmafluss), was zu renoprotektiven Wirkungen führt [14]. Darüber hinaus kann die Blockade des ETA-Rezeptors die endothelabhängige Entspannung und Vasomotion verbessern [52–54]. Beim Vergleich selektiver ETA-Rezeptor-Antagonisten und gemischter ETA/ETB-Rezeptor-Antagonisten gibt es keinen Unterschied hinsichtlich der Blutdrucksenkung, was darauf hindeutet, dass die ETB-Rezeptor-Blockade den Blutdruck nicht verändert. Dies impliziert auch, dass kombinierte ETA/ETB-Rezeptorantagonisten und selektive ETA-Rezeptorantagonisten hinsichtlich ihrer blutdrucksenkenden Wirkung ähnlich sind und ETB-Rezeptorantagonisten an diesem Ergebnis nicht beteiligt sind [55]. Zweitens haben ERAs auch Auswirkungen auf verschiedene Nierenzelltypen, die ET-1 oder seine Rezeptoren exprimieren [56–58]. Podozyten sind Ziele von ET-1, da sie ETA exprimieren [59]. In diesem Sinne haben sich mehrere Studien auf die Wirkung von ETA-Rezeptorantagonisten auf diese Zellen konzentriert. Nach der Behandlung mit ERAs wurde in vielen Studien eine Verringerung der Podozytenschädigung festgestellt, was zu einer Stabilisierung der glomerulären und Podozytenstruktur führte [60,61]. Die exogene ET-1-Verabreichung führte bei Ratten zu einer Podozytenschädigung, die durch eine ETA-Rezeptorblockade verhindert werden konnte [61]. Auch in einem hypertensiven Rattenmodell stellte die selektive ETA-Rezeptorblockade die Schädigung und Funktion der Podozyten wieder her. Darüber hinaus verbessern ERAs die Struktur der glomerulären Basalmembran und haben positive Auswirkungen auf Glomerulosklerose und Proteinurie [62]. Mesangialzellen produzieren ET-1, allerdings in einem viel geringeren Anteil als Endothelzellen. Von Mesangialzellen produziertes ET-1 kann autokrin wirken, indem es an ET-Rezeptoren bindet. Über ETA kommt es zur Kontraktion von Mesangialzellen, zur Zellproliferation und zur Akkumulation der Mesangialmatrix [63,64]. Diese schädlichen Auswirkungen können mithilfe von ERAs blockiert werden [65,66]. Wie bereits erwähnt, wird ETB im gesamten Nierentubulus exprimiert, die ETA-Expression im proximalen Tubulus und in der absteigenden Henle-Schleife ist jedoch gering [56]. Der ETB-Rezeptor ist für die Clearance von ET-1 verantwortlich und könnte wichtige Auswirkungen haben, da er das Vorhandensein dieses Vasokonstriktors moduliert [51]. Einige Studien berichteten, dass die Behandlung mit einem ETB-selektiven Rezeptorantagonisten die ET-1-Clearance verringerte, im Plasma verblieb und die Reaktion auf ET-1 verstärkte, was bei einigen Patienten zu Bluthochdruck führte [67]. Zusätzlich zu diesen Effekten kann ET-1 Entzündungen und Fibrose auslösen [16], da eine Überexpression von ET-1 bei transgenen Mäusen, die menschliches ET-1 exprimieren, zu interstitieller Fibrose führte [68], die dies kann kann nur durch ETA-selektive Rezeptorantagonisten rückgängig gemacht werden [69].

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Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ETA-selektive ERAs ein breites Spektrum an renoprotektiven Wirkungen zeigen, insbesondere durch die Verbesserung des Blutdrucks und die Modulation der Nierenhämodynamik, obwohl ERAs, wie bereits erwähnt, positive Wirkungen haben, die nicht durch ihre blutdrucksenkende Wirkung vermittelt werden. ERAs können die Verletzung von Podozyten und ihre Funktion wiederherstellen; und verbessern die Ansammlung, Entzündung und Fibrose der mesangialen Matrix, wodurch schließlich die glomeruläre Permeabilität und Proteinurie verringert werden.

5. Präklinischer experimenteller Nachweis der schützenden Wirkung von ERAs auf Nierenschäden

In den letzten Jahren wurden in mehreren präklinischen Studien die Auswirkungen von ERAs anhand verschiedener experimenteller Modelle untersucht. Die ersten Studien an kultivierten Mesangialzellen zeigten, dass ET eine Zellkontraktion, Hypertrophie und extrazelluläre Matrixproduktion hervorrief [70,71]. Diese Effekte wurden mithilfe von ERAs umgekehrt [66], wie es bei hypertensiven Ratten der Fall war [72]. Experimente mit Schlaganfall-anfälligen spontan hypertensiven Ratten (SHRSP) zeigten, dass die ETA-Rezeptorblockade einen Nierenschutz bot, indem sie die Expression von Wachstumsfaktoren normalisierte, extrazelluläre Matrixproteine ​​verringerte und die Aktivität der Metalloproteinase-2 (MMP- 2) reduzierte [66]. Spiers et al. untersuchten die Wirkung von Atrasentan (einem ETA-Rezeptorantagonisten, Tabelle 2) bei mit Streptozotocin behandelten Dahl-salzempfindlichen (STZ-SS) und Typ-2-diabetischen (T2DN) Ratten. Beide Rattenmodelle zeigten während des Fortschreitens der Nierenerkrankung erhöhte ET-1-Spiegel. Atrasentan verringerte in beiden Modellen die glomeruläre Schädigung und die Nierenfibrose, reduzierte jedoch nur den arteriellen Druck und die Proteinurie bei STZ-SS. Dies könnte durch Unterschiede in der erklärt werdenSchwere der Nierenschädigungdieser Modelle [73]. Auf jeden Fall veranschaulicht es die Verbesserung vonNierenschädenist ohne Veränderung des arteriellen Drucks und/oder Proteinurie möglich. In diesem Sinne haben Harvey et al. [74] zeigten, dass die ETA-Blockierung mit Atrasentan (jedoch nicht die ETB-Blockierung) die Integrität und Lebensfähigkeit kultivierter Podozyten verbesserte, die einer Hypoxie ausgesetzt wurden, um eine chronische renovaskuläre Erkrankung nachzuahmen [74]. In dieser Linie haben Dolinina et al. testeten BQ-788 (einen ETB-Rezeptorantagonisten, Tabelle 2) und JKC-301 (einen ETA-Rezeptorantagonisten) bei Sprague-Dawley-Ratten, bei denen die glomeruläre Permeabilität durch Verabreichung von ET-1 induziert wurde. Die Studie zeigte, dass die Verbesserung der glomerulären Hyperfiltration von den ETA-Rezeptoren abhängt, da die Blockade des ETA-Rezeptors die glomeruläre Hyperfiltration verbesserte, nicht jedoch die Blockade des ETB-Rezeptors [75]. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Studie erzielt, in der die Wirkungen von BQ-788 und Atrasentan bei einseitig nephrektomierten Sprague-Dawley-Ratten mit einer natriumreichen Diät (HS/UNX) und bei spontan hypertensiven Ratten (SHR) verglichen wurden. Beide hypertensiven Rattenmodelle zeigten veränderte Stickoxidwerte, möglicherweise im Zusammenhang mit der Hyperaktivität des ETA-Rezeptors. Außerdem senkte im HS/UNX-Modell die Blockade des ETA-Rezeptors den Blutdruck und verringerte die renale Ausscheidung, während die Blockade des ETB-Rezeptors weder den Blutdruck noch die renale Ausscheidung veränderte. Das SHR-Modell zeigte eine Senkung des Blutdrucks nach der Behandlung mit Atrasentan. Dieser Vergleich bestätigte auch die Abhängigkeit des Blutdrucks und der renalen Hämodynamik von ETA-Rezeptoren, da ETB-Rezeptorantagonisten die renale Hämodynamik nicht veränderten [76]. Tatsächlich haben ETA-selektive ERAs eindeutig renoprotektive Wirkungen. In diesem Sinne verbesserte Sitaxentan (ein ETA-Rezeptorantagonist, Tabelle 2) die Nierenfunktion und die tubuläre Atrophie in einem Rattenmodell einer durch Adenin induzierten chronischen interstitiellen Nephritis. Darüber hinaus erhöhte Sitaxentan in Kombination mit Cinacalcet (einem allosterischen Modulator des Calcium-Sensing-Rezeptors) die Expression des renalen Angiotensin-Converting-Enzyms 2 (ACE2), das die Niere schützt, und normalisierte den Calciumverlust im Urin [77]. Ähnliche Ergebnisse wurden in der Studie von Caires et al. erzielt. die Bosentan und Macitentan (Tabelle 2) an normotensiven und hypertensiven Ratten mit Cyclosporin A (CsA)-induziertem Nierenschaden testeten. CsA ist nephrotoxisch und hat eine vasokonstriktive Wirkung, die nur durch Bosentan teilweise aufgehoben wurde. Allerdings konnten sowohl Bosentan als auch Macitentan die durch CsA induzierten hämodynamischen Veränderungen bei hypertensiven Ratten durch Senkung des Blutdrucks verbessern. Darüber hinaus reduzierten Bosentan und Macitentan die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, die durch CsA erzeugt werden. Somit hatten die in diesen Experimenten verwendeten ERAs ähnliche Wirkungen, obwohl Bosentan die hämodynamischen Veränderungen offenbar besser umkehren konnte [78]. Ambrisentan (ein ETA-Rezeptorantagonist, Tabelle 2) und Bosentan zeigten ähnliche Ergebnissenierenschützende Wirkungin einem Ischämie-Reperfusions-Rattenmodell in Bezug aufReduzierung der Nierenapoptose, GewebeschadenUndEntzündungwahrscheinlich durch einen Anstieg des Stickoxidspiegels bedingt. In einer anderen Studie mit normotensiven Wistar Kyoto (WKY)-Ratten wurden die Wirkungen von Macitentan und Sitaxentan verglichen. Die Ergebnisse dieser Experimente zeigten, dass Sitaxentan den durch Sunitinib verursachten Bluthochdruck auf die gleiche Weise verhinderte wie Macitentan, was darauf hindeutet, dass der Blutdruckanstieg durch ETA-Rezeptoren vermittelt wurde. Sitaxentan verbesserte auch die Albuminurie und senkte den Prostacyclinspiegel [79].

Die Wirkung von ERAs wurde auch zusätzlich zu RAS-Blockern untersucht, die für viele die derzeitige Standardbehandlung darstellenchronische Nierenerkrankungen[80–82]. Atrasentan in Kombination mit Losartan (einem Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblocker) verbesserte die Anzahl und Struktur der Podozyten und verringerte die Proteinurie bei BTBR ob/ob-Mäusen [83], ähnlich wie es beim Menschen geschieht [19]. Andere Studien kombinierten zwei RAS-Blocker (Trandolapril und Losartan) mit Atrasentan in einem Rattenmodellchronisches NierenleidenDies zeigt einen zusätzlichen positiven Effekt der Kombination von ERAs mit RAS-Blockern. Diese Medikamentenkombination erhöhte die Überlebensrate und reduzierte Proteinurie und glomeruläre Nierenschäden [84]. Außerdem kombinierten Gagliardini et al. Avosentan (einen ETA-Rezeptorantagonisten, Tabelle 2) mit Lisinopril (einem Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor) bei uni-nephrektomierten Streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten. Die kombinierte Therapie konnte die Proteinurie verbessern, vor glomerulären und tubulointerstitiellen Schäden schützen, die Podozytenzahl, den Nephrinspiegel und die glomeruläre Permeabilität wiederherstellen. Die Kombination verbesserte auch die schädlichen Veränderungen in den peritubulären Kapillaren und der renalen interstitiellen Blutperfusion, was zu einer Verbesserung der tubulären Funktion führen könnte [85]. Präklinische Studien an Mäusen und Ratten mit Spartan, einem neuen dualen AT1/ETA-Rezeptorantagonisten mit Affinität zu ETA- und Angiotensin-II-Rezeptoren (Typ 1) (Tabelle 2), zeigten, dass diese duale Hemmung die Glomeruli vor Podozytenverlust und Podozytenfußauslöschung schützt. Zu den Auswirkungen gehören auch die Aufrechterhaltung der glomerulären Basalmembran, die Integrität der glomerulären Glykokalyx und die Senkung des Blutdrucks [86,87]. Darüber hinaus zeigten Studien mit Multiphotonenmikroskopie-Bildgebung bei Confetti-Mäusen mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose, die durch eine Überexpression des transienten Rezeptorpotentialkanals 6 (TRPC6) induziert wurde, eine bessere Erhaltung der Nierenfunktion bei Mäusen, die mit Spartan behandelt wurden, im Vergleich zu Mäusen, die kein Medikament oder Losartan erhielten [88]. ERAs wurden auch in Kombination mit Natrium-Glucose-Typ-2-Cotransporter (SGLT2)-Inhibitoren (SGLT2i) in mehreren diabetischen Mäusemodellen untersucht, da SGLT2i das Potenzial hat, die durch ERAs induzierte Volumenüberladung zu reduzieren. Atrasentan in Kombination mit Dapagliflozin (einem SGLT2i) verbesserte weder Albuminurie, glomeruläre Filtrationsrate, Nierenentzündung noch Fibrose, linderte jedoch Glomerulosklerose und Podozytenschädigung in einem Mausmodell einer diabetischen Nierenerkrankung Typ 2. Dies legt nahe, dass der duale Therapieansatz therapeutisches Potenzial haben kann [89]. Eine aktuelle Studie von Vergara, A. et al. [90] testeten die Fähigkeit eines SGLT2-Inhibitors (Empagliflozin) und/oder eines ERA (Atrasentan) zusätzlich zur RAS-Blockade mit Ramipril, das zu schützendiabetische Nierebei experimenteller diabetischer Nephropathie unter Verwendung von db/db-Mäusen. Diese Studie ergab, dass eine Dreifachtherapie mit Empagliflozin, Atrasentan und Ramipril die Wirkung jeder einzelnen Therapie beibehielt und zum Organschutz beitrug. Empagliflozin in Kombination mit Ramipril oder in der Dreifachtherapie mit Atrasentan verbesserte die Hyperfiltration, aber nur die Dreifachkombination bot einen größeren Schutz vor Podozytenverlust. Die Kombinationstherapie schützt nicht nur davorNiereVerletzung, bot aber auch Herzschutz im Sinne einer Verringerung der Kardiomyozytenhypertrophie. Darüber hinaus verstärkte die zusätzliche Dreifachtherapie den intrarenalen ACE2/Angiotensin(1-7)/Mas-Schutzarm des RAS weiter. Diese Daten legen nahe, dass eine Dreifachtherapie mit Empagliflozin, Atrasentan und Ramipril eine synergistische kardiorenale Schutzwirkung bei experimenteller diabetischer Nephropathie hat. Daher könnte die Kombination mit RAS-Blockern und/oder SGLT2i den Einsatz der ERAs in der klinischen Praxis fördern, da sie in experimentellen Modellen Zusatzeffekte gezeigt hat und das Potenzial hat, unerwünschte Ereignisse, die durch ERAs in der Monotherapie hervorgerufen werden, zu mildern. Dieser Therapieansatz wird derzeit in randomisierten kontrollierten Studien evaluiert.

6. Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit ERAs zur Prävention des Fortschreitens von Nierenerkrankungen

Die größten Studien zum Testen von ERAs wurden bei Typ-2-Diabetikern durchgeführt (Tabelle 3). In diesen Studien wurde gezeigt, dass ERAs die Albuminurie reduzieren und den Blutdruck leicht senken [19,23]. Die Wirkung selektiver Endothelin-Antagonisten auf Albuminurie ist in verschiedenen Studien konsistent und führte zu einer Reduzierung des Albumin-Kreatinin-Verhältnisses (UACR) im Urin um 30–40 % in den Gruppen, die die aktive Behandlung erhielten . Die Blutdrucksenkung ist jedoch moderat und zeigt unterschiedliche Ergebnisse zwischen den RCTs. Insgesamt scheinen selektive ERAs den systolischen und diastolischen Blutdruck (SBP bzw. DBP) um 3–5 mmHg zu senken. Die Auswirkungen auf den Blutdruck variieren je nach eingesetztem ERA, wobei die größten Reduktionen für Atrasentan beschrieben wurden (9,9 mmHg-Reduktion des SBP und 4,6 mmHg-Reduktion des DBD) [91]. Dennoch umfasste die letztgenannte Studie Patienten mit resistenter Hypertonie, was möglicherweise zu den größeren Unterschieden in den aktiven Behandlungsarmen beigetragen hat [91]. Darüber hinaus zeigte die SONAR-Studie, dass die Blutdrucksenkung zu Beginn der Behandlung deutlicher ist und nach chronischer Behandlung milder wird [19]. In Bezug auf die GFR-Erhaltung zeigten selektive ERAs in den verschiedenen bisher durchgeführten RCTs eine schützende oder keine Wirkung. Die SONAR-Studie, in der Responder-Patienten (Patienten, die einen Rückgang der UACR um mindestens 30 % ohne wesentliche Flüssigkeitsretention während des Anreicherungszeitraums zeigten) über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 2,2 Jahren behandelt wurden, zeigte, dass zusätzlich 0,75 mg Atrasentan verabreicht wurden Durch die RAS-Blockade konnten 0,65 ml/min/1,73 m2 GFR erhalten und die Verdoppelung des Serumkreatinins während des Behandlungszeitraums verhindert werden [19]. In der gleichen Linie konnte Zibotentan bei Patienten mit systemischer Sklerose nach 6,5-monatiger Behandlung eine GFR von 4,3 ml/min/1,73 m2 erhalten [24]. Der einzige ERA, der einen signifikanten Rückgang der GFR zeigte, der mit der Art der eingeschlossenen Patienten zusammenhängen könnte, und die größere Blutdrucksenkung war Darusentan [91].

Bei der Analyse schwerwiegender renaler Ereignisse waren nur die Studien ASCEND und SONAR darauf ausgelegt, Unterschiede im primären zusammengesetzten Nierenergebnis zu finden [19,36]. Die ASCEND-Studie musste vorzeitig abgebrochen werden, da es in der Gruppe der Patienten, die die aktive Behandlung erhielten, zu einer erhöhten Zahl kardiovaskulär bedingter Todesfälle kam [36]. Da der Tod im Hauptergebnis enthalten war, konnte die Studie keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, die Avosentan erhielten, und der Gruppe, die Placebo erhielt, feststellen. Die erhöhte Zahl kardiovaskulärer Todesfälle war auch mit einer erhöhten Zahl unerwünschter Ereignisse verbunden: Flüssigkeitsüberladung, Herzinsuffizienz und Anämie. Wenn wir jedoch nur eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) oder eine Verdoppelung des Serumkreatinins als Ereignisse berücksichtigen, zeigte die Gruppe der Patienten, die Avosentan erhielten, ein geringeres Risiko im Vergleich zu denen, die mit Placebo behandelt wurden (HR 0.63, 95 % CI: 0.42–0.95). Um die offensichtlichen unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Hemmung der ETA-Rezeptor-vermittelten Natrium- und Wasserausscheidung zu überwinden, wurden in die SONAR-Studie nur Responder-Patienten einbezogen, bei denen während einer anfänglichen Anreicherungsphase keine unerwünschten Ereignisse auftraten [19]. In der letztgenannten Studie konnte Atrasentan im Vergleich zu Placebo die Anzahl renaler Ereignisse reduzieren. Dennoch traten zuvor beschriebene unerwünschte Ereignisse wie Flüssigkeitsüberladung, Herzinsuffizienz oder Anämie in der mit Atrasentan behandelten Gruppe erneut häufiger auf. In diesem Zusammenhang könnte die Zugabe des neuen renoprotektiven SGLT2i zur Behandlung mit ERAs bei Typ-2-Diabetikern die Entwicklung von Flüssigkeitsretention oder Anämie verhindern, da die frühere Wirkstoffklasse harntreibende Wirkungen hat und den Hämoglobinspiegel erhöht [94,95]. Eine aktuelle Post-hoc-Analyse von Patienten, die im Rahmen der SONAR-Studie Atrasentan und SGLT2i erhielten, ergab, dass die Gewichtszunahme (ein Ersatzmarker für Flüssigkeitsüberladung) bei Patienten, die sowohl Atrasentan als auch SGLT2i erhielten, verringert war [96]. Neue Versuche mit vorgegebenenNierenergebnisseUntersuchungen, die die synergistischen Effekte der Kombination bewerten, werden Aufschluss über die Zukunft von ERAs bei der Behandlung chronischer Nierenerkrankungen geben. In der derzeit laufenden ZENITH-CKD-Studie (NCT04724837) wird beispielsweise die Wirksamkeit der Kombination von Zibotentan und Dapagliflozin bei der Behandlung von CKD untersucht.

Darüber hinaus wird der Einsatz von ERAs ausgeweitetNierenerkrankungenbei Albuminurie wie primärer FSGS- oder IgA-Nephropathie, bei der frühere kardiovaskuläre Komorbiditäten seltener vorliegen und das Risiko unerwünschter Ereignisse ebenfalls geringer ist. Spartan, ein dualer Angiotensin-II-Typ-1- und Endothelin-Typ-A (ETA)-Rezeptorantagonist, wurde bereits in der DUET-Studie getestet, an der Patienten mit primärer fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS) teilnahmen [97]. Nach achtwöchiger Behandlung erzielte Spartan eine stärkere Verringerung der Proteinurie und war Irbesartan überlegen, wodurch eine teilweise Remission der Krankheit erreicht wurde (28 % gegenüber 9 %). Die vielversprechenden Wirkungen von Spartan werden durch die laufenden Studien zur primären FSGS (DUPLEX-Studie, NCT03493685) und zur IgA-Nephropathie (PROTECT- und SPARTAN-Studien, NCT03762850 bzw. NCT04663204) weiter bestätigt. Das ALIGN (NCT04573478) wird auch Einblicke in die Auswirkungen der Kombination von Atrasentan und RAS-Blockade auf die Behandlung von IgA-Nephropathie geben

7. Schlussfolgerung

Wie hier besprochen, ist die Konzentration von ET-1 bei pathologischen Erkrankungen wie Diabetes oder Bluthochdruck erhöht, was zu einer anhaltenden Vasokonstriktion führt, die letztendlich zu Nierenschäden führt. Die ERAs zeigen deutliche renoprotektive Wirkungen in präklinischen Versuchsmodellen und beim Menschen, hauptsächlich durch hämodynamische Effekte, aber auch durch die Wiederherstellung von Podozytenschäden, die Verringerung der Ansammlung der mesangialen Matrix, der Fibrose und der Entzündung, wodurch die glomeruläre Permeabilität und Proteinurie verringert wird. Der Einsatz von ERAs in der klinischen Praxis zur Vorbeugung von Nierenerkrankungen ist jedoch begrenzt, da einige ERAs in randomisierten klinischen Studien der Phase III keine Wirksamkeit nachweisen konnten und/oder unerwünschte Ereignisse wie Ödeme hervorriefen. Um diese Einschränkungen zu überwinden, wurde die Kombination von ERAs mit SGLT2i sowie die Verwendung der dualen Angiotensin-II-Typ-1/Endothelin-Rezeptorblocker vorgeschlagen. Der Nutzen dieser Therapieansätze zur Behandlung von Nierenerkrankungen wird derzeit in laufenden randomisierten kontrollierten Studien getestet.

Autorenbeiträge: Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung; IM-D., NM, CL-C. und AV-Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung; FJÁ., PWB, AV, CJ-C. und MJS; Abbildungsdesign: AV Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Die Autoren werden von Fondo de Investigación Sanitaria-Feder, ISCIII, PI21/01292, RICORS RD21/0005/0031 und Marató TV3 421/C/2020, Marató TV3 759/U/ finanziert. 2020, Marató TV3 215/C/2021.

Erklärung des Institutional Review Board: Nicht zutreffend.

Einverständniserklärung: Nicht zutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: Nicht zutreffend.

Interessenkonflikte: FJÁ. und PWB sind Mitarbeiter von Travere Therapeutics. AV meldet persönliche Honorare von MUNDIPHARMA und nichtfinanzielle Unterstützung von MUNDIPHARMA, SANOFI und NOVO NORDISK außerhalb dieser Arbeit. CJC erklärt Reiseunterstützung und ein Forschungsstipendium von TRA VERE THERAPEUTICS außerhalb dieser Arbeit. MJS meldet Zuschüsse von BOEHRINGER, persönliche Honorare von NOVO NORDISK, JANSSEN, BOEHRINGER ASTRAZENECA, FRESENIUS, MUNDIPHARMA, PFIZER, ICU, GE Healthcare BAYER, TRAVERE THERAPEUTICS und VIFOR sowie nichtfinanzielle Unterstützung von ELI LILLY und ESTEVE außerhalb dieser Arbeit.

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