Überprüfung möglicher Biomarker für Entzündungen und Nierenschäden bei diabetischer Nierenerkrankung Ⅱ

4.4 | Biomarker und Verlauf der DKD

Die Beziehung von Biomarkern in Bezug aufVerlauf und Pathogenese der DKDmuss noch vollständig charakterisiert werden und stellt einen Bereich aktiver Forschung dar.28 Nur wenige Studien haben versucht, den zeitlichen Zusammenhang von Biomarkern mit aufzuklärennachlassende Nierenfunktion. In der Studie von Baker et al.85 Es wurde beobachtet, dass die Werte von Entzündungsbiomarkern, einschließlich TNFR-1, im Laufe der Zeit mit zunehmendem Alter anstiegen, ebenso bei denjenigen, bei denen es zu renalen Folgen von eGFR kam<60 ml/min und Makroalbuminurie. In ähnlicher Weise haben wir einen Anstieg der TNFR-1-Konzentration parallel zu einem Rückgang der eGFR über einen Zeitraum von 8 Jahren bei Teilnehmern mit einem Rückgang der eGFR um gezeigt>3,5 ml/min/1,73 m2/Jahr mit einer endgültigen eGFR von<60 ml/min/1,73 m2.142 Es wurde berichtet, dass dieser Anstieg der Biomarkerwerte mit der Zeit Veränderungen der Albuminurie vorausgeht und sich für den Einsatz in frühen Stadien eignetdes DKD. Beispielsweise heißt es in einer aktuellen Studie von Colombo et al.86 Es wurde festgestellt, dass Serumbiomarker, einschließlich TNFR-1 und KIM-1, bei Teilnehmern mit normaler Ausgangs-eGFR erhöht waren, bevor es bei denjenigen, die anschließend zu eGFR übergingen, zu einem Anstieg der Albuminurie kam<30 ml/min/1,73 m2 während der Nachuntersuchung. Daher scheint es eine potenzielle Rolle für Biomarker zu gebenFeststellung einer Verschlechterung der Nierenfunktionvor dem Einsetzen der Albuminurie. Darüber hinaus gibt es nur begrenzte Erkenntnisse darüber, ob die bei DKD beobachteten hohen Serumbiomarkerspiegel eine Folge einer erhöhten Produktion oder einer verringerten renalen Clearance sindbeeinträchtigte Nierenfunktion. In der aktuellen Veröffentlichung von Niewczas et al.70 Bei Personen mit ESKD-Risiko wurde eine erhöhte Urinausscheidung von KRIS-Proteinen festgestellt, was unterstreicht, dass erhöhte Werte dieser Marker wahrscheinlich keine Folge davon sindschlechte Nierenfunktion, sondern eher von Überproduktion. Dies könnte sich als nützlich erweisenErkennung der NierenfunktionRückgang bei Menschen mit Diabetes.

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Die Ergebnisse dieser Überprüfung scheinen auch auf einen möglichen zeitlichen Zusammenhang zwischen Biomarkern und einer abnehmenden Nierenfunktion hinzuweisen. Beispielsweise zeigten TNFRs eine stärkere Assoziation mit ESKD und eine inkonsistente Assoziation mit Ersatzendpunkten, während KIM-1 und B2M eine stärkere Assoziation mit Ersatzendpunkten als mit ESKD zeigten. Dies könnte auf eine mögliche Hochregulierung von TNFRs hinweisenspätere Stadien einer Nierenschädigungund ihre Rolle als Spätmarker des Krankheitsverlaufs. KIM-1 und B2M könnten alternativ besser als Marker für einen frühen Rückgang der Nierenfunktion geeignet sein.

4,5|Mögliche Biomarker für Entzündungen und Nierenschäden bei DKD

Bei der Bestimmung der Biomarker mit dem größten Potenzial bei DKD müssen mehrere Faktoren berücksichtigt werden. Einer davon betrifft die Art und Weise, wie die Teilnehmer innerhalb von Querschnittsstudien kategorisiert werden. In den meisten Studien wurden die Teilnehmer in Stadien der Albuminurie als Marker für DKD eingeteilt, nämlich Mikroalbuminurie und/oder Makroalbuminurie.40–42,44,51–57,59,63,64,105,106,108–111,113–116,119–124,127,129,130 ​​Allerdings wird Albuminurie verwendet umstritten, da das Fortschreiten im Albuminurie-Stadium keine notwendige Voraussetzung für die Entwicklung einer DKD ist.4,14 Daher erfassen mit Albuminurie assoziierte Biomarker keine progressive DKD ohne Albuminurie. Darüber hinaus ist Albu Minurie kein spezifischer Marker für DKD und kann durch andere Erkrankungen verursacht werden, beispielsweise Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Infektionen der Harnwege und eine proteinreiche Ernährung.32 Dies hat Auswirkungen auf Studien mit schlecht definierten Ausschlusskriterien . Darüber hinaus bedeutet die Schwankungsneigung der Mikroalbuminurie auch, dass mit diesem Ergebnis verbundene Biomarker möglicherweise nicht zuverlässig sind.14,17 In der Studie von Niewczas et al.70 aus dem Jahr 2019 wurde Albuminurie nicht als Risikofaktor, sondern eher als Zwischenphase im Krankheitsprozess angesehen Hervorhebung der allmählichen Abkehr von der Verwendung als Endpunkt. Dennoch berichtete eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse mit Beobachtungsstudien über einen konsistenten Zusammenhang zwischen Veränderungen der Albuminurie und dem Risiko einer ESKD, was ihren Nutzen in klinischen Studien untermauert.69

Nur wenige Querschnittsstudien haben die Probanden auf der Grundlage der eGFR verteilt,48,50,60,62, während nur wenige sowohl eGFR als auch Albuminurie verwendet haben.46,107,112,117,128 Dies unterstreicht die Notwendigkeit weiterer Biomarkerstudien, um den Zusammenhang sowohl mit eGFR als auch mit Albuminurie zu untersuchen.143 Vorsicht ist geboten Bei der Interpretation der eGFR muss immer noch berücksichtigt werden, da es an Genauigkeit mangelt und die Gefahr einer Fehlklassifizierung besteht.18,32

Ein weiterer wichtiger Faktor ist die Wahl der in Studien verwendeten Endpunkte. Beispielsweise können sich Biomarker, die mit progressiver Albu-Minurie verbunden sind, von denen mit abnehmender eGFR unterscheiden, wie in der Studie von Roy et al.80 und Bjornstad et al.134 (Tabellen 4 und 7). Darüber hinaus wurden unterschiedliche Assoziationen von Biomarkern mit der eGFR-Steigung und der ESKD beobachtet, beispielsweise in der Studie von Agarwal et al.89 (Tabelle 5). Daher kann die Wahl der Endpunkte potenziell ein verwirrender Faktor sein, da Biomarker bestimmte Endpunkte bevorzugen.89

Ein weiterer Aspekt betrifft die Studiendauer. Baker et al.85 bewerteten Biomarker zu zwei Zeitpunkten, 3 Jahre und 10-Jahre. Nach 3 Jahren wurde kein Zusammenhang zwischen Biomarkern für die Entwicklung einer Makroalbuminurie festgestellt, jedoch waren nach 10 Jahren TNFR2, E-Selectin und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) signifikant assoziiert, kumulative HR > 1,15, p < 0,05,85 Dies impliziert, dass die Nachbeobachtungszeit einen Einfluss auf die Studienergebnisse haben kann. Die Zuverlässigkeit der C-Statistik/AUROC ist ein weiterer limitierender Faktor. Eine Verbesserung oder ein hoher C-Wert führt möglicherweise nicht immer zu klinischem Nutzen und was einen akzeptablen C-Wert ausmacht, ist noch unklar.99

Insgesamt wurde der Zusammenhang von TNFRs mit DKD in mehreren Studien validiert, die beide Diabetestypen und unterschiedliche Bevölkerungshintergründe umfassten. Studien zu TNFRs umfassten auch angemessene Stichprobengrößen und nutzten eine Vielzahl von Endpunkten. Unter Berücksichtigung der folgenden Faktoren: renale Endpunkte, Validierung, Probengröße, Nachbeobachtungszeit und C-Statistik erweisen sich TNFRs als stärkster Kandidat für entzündliche Biomarker. Im Hinblick auf Biomarker für Nierenschäden scheint sich die Forschung auf Biomarker für tubuläre Verletzungen, insbesondere KIM-1, B2M und NGAL, zu konzentrieren. Allerdings waren die Ergebnisse, wie aus der Diskussion hervorgeht, größtenteils widersprüchlich und unterstreichen die Notwendigkeit einer weiteren Validierung, insbesondere bei klinischen Endpunkten und bei Menschen mit Typ-1-Diabetes.

4,6|Einzelne oder mehrere Biomarker?

There are opposing views in the literature with regard to the utility of a single biomarker or panel of biomarkers in predicting DKD. Pena et al.88 reported enhanced predictive ability of multiple biomarkers representing distinct pathways of DKD pathogenesis in a cohort of T2D. This was despite individual markers displaying no significant association with kidney function decline implying potential for synergy between groups of markers.88 Another study reported improved prediction of multiple biomarkers for the outcome of declining eGFR slope at various levels of eGFR, R2 of >15 %.92 In dieser Studie leisteten die meisten einzelnen Biomarker nur einen bescheidenen Beitrag, R2 < 5 %. Daher erscheinen der Nutzen und die Leistung mehrerer Biomarker vielversprechend und scheinen die Richtung zukünftiger Forschung zu sein, insbesondere angesichts der Fortschritte in der Proteomik und Metabolomik, die große Datensätze liefern.21 Darüber hinaus repräsentieren mehrere Biomarker angesichts der komplexen und multifaktoriellen Natur der DKD unterschiedliche Aspekte des Krankheitsprozesses können der Erfassung des biologischen Bauplans eines Individuums nahekommen und so eine verbesserte Vorhersagefähigkeit ermöglichen.24 Allerdings gibt es eine Frage der Kosten, des Zugangs und der Verfügbarkeit, die derzeit entscheidende Faktoren sind, die für die klinische Anwendung berücksichtigt werden müssen.6,95 Tatsächlich ist ein einfacher, zuverlässiger, kostengünstiger und genauer Biomarker höchst wünschenswert und wird eher für den klinischen Einsatz akzeptiert.6 Die Studie von Colombo et al.95 zeigte keinen Unterschied zwischen einer größeren Gruppe von Biomarkern im Vergleich zu nur zwei Serumbiomarkern nämlich KIM-1 und B2M bei der Vorhersage von Nierenergebnissen bei Diabetes. Darüber hinaus haben Studien, die mehrere Biomarker untersucht haben, auch einen signifikanten Zusammenhang mit nur wenigen Biomarkern berichtet, beispielsweise Studien von Agarwal et al.89, Roy et al.80 und eine weitere aktuelle Veröffentlichung von Colombo et al.96 (Tabellen 4 und 5). . Auch wenn mehrere Biomarker möglicherweise eine genauere Vorhersage der DKD ermöglichen, können einzelne Biomarker für den klinischen Einsatz praktischer sein

4,7|Andere Biomarker

Die Biomarker-Forschung wächst rasant und zahlreiche andere Marker im Zusammenhang mit den nachgelagerten Folgen einer Entzündungsreaktion wie reaktive Sauerstoffspezies (ROS), entzündliche Zellinfiltrate, Inflammasom-Aktivierung und intrazelluläre Zellkomponenten/Faktoren wie genetische Marker, Ionen- und Lipidmarker sind ebenfalls beteiligt in DKD.144–150 Eine Diskussion dieser Marker und ihrer Assoziation mit DKD würde den Rahmen dieser Übersicht sprengen

In den letzten Jahren sind Studien aufgetaucht, die die zunehmende Bedeutung dieser Marker für die Entstehung einer Nierenschädigung bei Diabetes hervorheben. In einer Studie von Yuan et al.144 aus dem Jahr 2016 wurde bei DKD ein Anstieg der Expression von NLRC4-Inflammasom sowie von Makrophagen und intrazellulären Signalwegen von MAP-Kinase und NF-kappaB festgestellt. Darüber hinaus wurden oxidative Veränderungen an Proteinen in der Studie von Almogbel et al.148 aus dem Jahr 2019 nachgewiesen, die sich mit der Proteincarbonylierung bei DKD befasste. Oxidativer Stress ist ein bekannter nachgeschalteter Mechanismus in der Pathogenese der DKD

In Bezug auf Nukleinsäuremarker identifizierte eine Metaanalyse von Gholaminejad et al.149 aus dem Jahr 2018 fünf miRNAs, die mit DKD assoziiert sind, aus 53 zur Analyse ausgewählten miRNA-Studien. Kürzlich fanden Fayed et al.151 heraus, dass die mRNA-Spiegel von Podozyten-schädigenden Proteinen (Nephrin, Podocin und Podocalyxin) im Urin mit Albuminurie und Serumkreatinin korrelieren. In der Studie von Mori et al.152 wurde festgestellt, dass Einzelnukleotidpolymorphismen im Gen, das für das Enzymprotein 11-beta-Hydroxysteroiddehydrogenase 1 kodiert, mit einem erhöhten DKD-Risiko in der T1D-Kohorte verbunden sind. Die zunehmende Bedeutung von Lipidmarkern hat zur Entstehung der Lipidomik geführt, einem Zweig der Metabolomik, der sich auf die Untersuchung von Lipiden und ihren Derivaten konzentriert.147 In Bezug auf Ionenmarker stellten Bherwani et al.150 2017 fest, dass Hypomagnesiämie damit verbunden ist erhöhte DKD-Prävalenz. Araki et al.153 stellten fest, dass eine erhöhte K+-Ausscheidung im Urin mit einem langsamen Rückgang der Nierenfunktion bei T2D verbunden ist. In jüngerer Zeit wurden Studien zum Verlauf vonchronisches Nierenleidenhaben festgestellt, dass ein niedriger NaCl-Gehalt als Folge einer metabolischen Azidose ein Prädiktor für einen Nierenverfall über einen Zeitraum von 4 Jahren ist.154

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Fülle an Markern, die derzeit existieren und in Zukunft entdeckt werden sollen, die sich ständig ändernde Komplexität von DKD widerspiegelt und die Herausforderung verdeutlicht, einen zuverlässigen Biomarker zu identifizieren.

4,8|Abschluss

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass TNFRs nach Berücksichtigung von Faktoren wie Probengröße, Validierung und Endpunkten der entzündlichen Biomarker das größte Potenzial als Marker für DKD zeigten. In Bezug aufNierenverletzungMögliche Kandidaten für Biomarker sind KIM-1, B2M und NGAL, allerdings sind weitere Studien erforderlich, um ihre Leistung zu validieren. Zukünftige Querschnittsstudien sollten darauf abzielen, die Verwendung von eGFR und Albuminurie als vordefinierte Ergebnisse bei der Einschreibung von Teilnehmern zu berücksichtigen, da es offenbar an Studien mangelt, die sie nutzen. Schließlich kann bei der Entscheidung über den klinischen Nutzen derzeit ein einzelner Biomarker anstelle einer Gruppe mehrerer Biomarker bevorzugt werden, da diese ebenso zuverlässig, kostengünstig, leichter zugänglich, leichter zu sammeln und möglicherweise einfacher zu interpretieren sind. Auch Biomarker, die nicht in den Rahmen dieser Übersicht fallen (RNAs, ROS, Lipide, Ionen und Metaboliten), sollten hinsichtlich ihrer Eignung als Marker bei DKD in Betracht gezogen werden.

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