Abschätzung der kausalen Wirkung der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln auf die Nierenfunktion bei Personen mit einer Hepatitis-C-Virusinfektion

Abstrakt

HintergrundDirekt wirkende Virostatika (DAA) sind bei der Behandlung von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektionen hochwirksam und weisen eine Heilungsrate auf>95 %. Allerdings ist die Wirkung von DAAs aufNierenfunktionbleibt umstritten.

MethodenWir analysierten elektronische Patientenakten von DAA-naiven Patienten mit chronischer HCV-Infektion, die zwischen 2014 und 2018 am Boston Medical Center an der HCV-Behandlung teilnahmen. Wir verglichen die folgenden hypothetischen Interventionen mithilfe kausaler Inferenzmethoden: 1) Einleitung einer DAA und 2) keine Einleitung einer DAA . Für Patienten mitnormale Nierenfunktionat baseline (eGFR>90 ml/min/1,73 m2) haben wir das Risiko für das Erreichen abgeschätzt und verglichenChronische Nierenerkrankung im Stadium 3(CKD) (eGFR-60 ml/min/1,73 m2) unter jedem Eingriff. Für Patienten mit CKD-Ausgangsstadium 2–4 (15

ErgebnisseErstens unter 1390 Patienten mitnormale NierenfunktionZu Studienbeginn betrug der geschätzte 2-Jahre-Risikounterschied (95 %-KI) für das Erreichen der CKD-Stufe 3 bei DAA-Initiierung im Vergleich zu keinem DAA -1 % (-3, 2). Zweitens betrug bei 733 Patienten mit CKD im Stadium 2–4 zu Studienbeginn der geschätzte 2-jährige mittlere Unterschied in der Veränderung der eGFR bei DAA-Initiierung im Vergleich zu keiner DAA-Therapie -3 ml/min/1,73 m2 ({{ 14}}, 2).

SchlussfolgerungenWir fanden keine Auswirkung der DAA-Initiierung aufNierenfunktion, unabhängig vom Ausgangs-Nierenstatus. Dies deutet darauf hin, dass DAAs möglicherweise nicht nephrotoxisch sind; Darüber hinaus kann es sein, dass die HCV-Clearance die chronische Nierenerkrankung kurzfristig nicht verbessert.

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Einführung

Eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität und hat schwerwiegende extrahepatische Folgeerscheinungen [1–3]. Neben Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen [4] besteht bei Patienten mit einer HCV-Infektion ein erhöhtes Risiko fürchronisches Nierenleiden (CKD) und terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, möglicherweise aufgrund systematischer Entzündungen und Gefäßschäden [5–7].

Die Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten (DAA) ist bei der Eliminierung von HCV hochwirksam: Ungefähr 95 % der mit DAAs behandelten Patienten erreichen eine anhaltende virologische Reaktion (SVR), die einer Heilung gleichkommt [8–11]. Klinische Studien haben gezeigt, dass ein SVR nach der Behandlung mit DAAs mit einer Verbesserung der Leberfunktion bei Patienten mit und ohne CKD verbunden ist [12–14]. Darüber hinaus wurde die Behandlung mit DAAs mit einer Verringerung sowohl der Inzidenz als auch der Schwere extrahepatischer Manifestationen einer HCV-Infektion wie Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht [15]. Allerdings ist die Wirkung der Behandlung mitDAAs zur Nierenfunktionbleibt unklar und muss weiter untersucht werden.

Klinische Studien, die zur DAA-Zulassung führten, hatten im Allgemeinen eine relativ kurze Nachbeobachtungsdauer und schätzten die mittel- und langfristigen Auswirkungen der DAA-Behandlung nicht einNierenfunktion. Aktuelle Beobachtungsstudien, die reale Daten verwenden und Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) vor und nach der DAA-Behandlung vergleichen, liefern inkonsistente Ergebnisse. Einige Studien beobachteten eine Stabilisierung oder einen Anstieg der eGFR, während eine Studie einen Rückgang der eGFR zeigte, insbesondere bei mit DAA behandelten Personen mit normaler Nierengrundfunktion [10, 16–20]. Die aktuellen HCV-Richtlinien empfehlen jedoch keine routinemäßige, häufige Nierenüberwachung nach einer DAA-Behandlung bei Personen mit normaler Nierenfunktion [21]. Daher könnten Studien, die die eGFR-Abnahmerate vor und nach DAA vergleichen, durch die Häufigkeit und Ursache von Kreatininmessungen verzerrt sein. Darüber hinaus gab es Bedenken, obwohl klinische Studien mit DAA-Therapien keine Hinweise auf eine Nierentoxizität gabenNebenwirkungen auf die Nieren, insbesondere im Zusammenhang mit Sofosbuvir, das hauptsächlich tatsächlich eliminiert wird [20, 22, 23,].

Die Zielversuchsemulation ist ein neuartiger Ansatz für die Gestaltung vergleichender Wirksamkeitsstudien [24]. Mit dieser Methode ahmen das Studiendesign und die statistische Analyse einer Beobachtungsstudie die Protokollkomponenten einer Zielstudie genau nach, dh der idealen Studie, die ein Forscher zur Beantwortung der Forschungsfrage durchführen würde. Wir haben daher den Target-Trial-Ansatz verwendet, um die Wirkung von DAA abzuschätzenBehandlung der Nierenfunktiondurch Vergleich zweier hypothetischer Interventionen: wenn alle Patienten eine DAA-Behandlung begonnen hätten und wenn nicht alle Patienten eine DAA-Behandlung begonnen hätten.

Methoden Studiendaten

Wir haben anonymisierte elektronische Gesundheitsakten (EHR) aus dem Clinical Data Warehouse des Boston Medical Center für alle Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion zwischen 2014 und 2018 extrahiert. Das Boston Medical Center ist das größte Sicherheitsnetzkrankenhaus in Neuengland; Es fungiert als führender Erstversorger für die gefährdete Bevölkerungsgruppe in Boston, einschließlich Patienten aus Minderheiten und mit niedrigem Einkommen. und es gibt ein umfangreiches HCV-Test- und Screeningprogramm [25, 26]. Wir haben Informationen zu stationären, ambulanten und Notaufnahmebesuchen gesammelt; Labormessungen; Rezepte; aktive Problemlisten (z. B. vom Arzt zusammengestellte Liste der Gesundheitsdiagnosen eines Patienten); Verfahren; Versicherungsstatus; körperliche Verfassung; und demografische Merkmale. Eine chronische HCV-Infektion wurde definiert als ein HCV-RNA-Ergebnis oberhalb der Labornachweisgrenze oder ein positives HCV-Genotyp-Ergebnis. Wir haben den CKD-EPI-Algorithmus zur Berechnung der eGFR verwendet [27, 28]. Das Institutional Review Board des Boston University Medical Campus hat diese Studie genehmigt. Das Komitee verzichtete auf die Notwendigkeit einer Einwilligung der Teilnehmer, da die Daten nicht identifiziert wurden.

Target-Testemulation

In unseren realen Daten sind Personen mitCKDodereingeschränkte Nierenfunktionneigten dazu, die Nierenfunktion häufiger zu überwachen als diejenigen mit normaler NierenfunktionNierenfunktion(Abb. S1 und S2). Die differenzielle Überwachung und die dadurch mögliche Verzerrung waren wichtige Überlegungen. Darüber hinaus unterscheidet sich die Interpretation von Veränderungen der eGFR bei Personen mit und ohne CKD. Aus diesem Grund haben wir zwei separate Zielversuche entworfen. In Studie 1 haben wir Patienten mit normalem Ausgangswert eingeschlossenNierenfunktion, defined as eGFR>90 ml/min/1,73 m2. In Studie 2 haben wir Patienten mit CKD-Stadium 2–4 zu Studienbeginn eingeschlossen, definiert als eGFR zwischen 15 und 90 ml/min/1,73 m2. Die Zielstudien waren in allen Komponenten identisch, mit Ausnahme der Basis-eGFR-Einschlusskriterien und der Ergebnisdefinition. Anschließend haben wir zwei Kohortenstudien entworfen, um die Protokolle jedes Zielversuchs nachzuahmen. In den Tabellen S1 und S2 werden die Zielversuche und Versuchsemulationen detailliert beschrieben.

Zulassungskriterien

Berechtigte Personen erfüllten zwischen Januar 2014 und Dezember 2018 die folgenden Kriterien: Alter �18 Jahre, chronische HCV-Infektion wie oben beschrieben, keine Vorgeschichte vonNierentransplantationoder ESRD (definiert als CKD-Stadium 5 oder bei Dialyse) und das Vorhandensein von Serumkreatinin (zur Berechnung der Basis-eGFR), Transaminase und den Thrombozytenmessungen innerhalb von drei Monaten voneinander (zur Berechnung einer Fibrose-4 [ FIB-4]-Score). Um die Patienten zu erfassen, die aktiv an der HCV-Versorgung beteiligt sind, beschränkten wir die Berechtigung außerdem auf Personen, die innerhalb von drei Monaten nach ihrer im EHR festgestellten HCV-Infektion einen ambulanten Besuch wegen einer HCV-Infektion hatten. Personen, die diese Zulassungskriterien erfüllten, wurden entsprechend ihrer Ausgangs-eGFR in Kohorte 1 und Kohorte 2 aufgeteilt und separat analysiert. Ein Flussdiagramm dieser Proben ist in Abb. 1 dargestellt.

Interventionen

Für beide Kohorten verglichen wir die folgenden zwei DAA-Initiierungsstrategien: 1) DAA-Initiierung innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn und 2) keine DAA-Initiierung. In der S3-Tabelle sind die verwendeten DAA-Therapien aufgeführt.

Ergebnis Die Ergebnisdefinitionen unterschieden sich je nach Kohorte. Das Ergebnis für Kohorte 1 (Personen mitnormale Nierenfunktion) war die Entwicklung einer CKD im Stadium 3, definiert als die erste aufgezeichnete eGFR von 60 ml/min/1,73 m2.

Das Ergebnis für Kohorte 2 (Personen mit CKD-Stadium 2–4 zu Studienbeginn) wurde vom Ausgangs-eGFR auf den letzten aufgezeichneten eGFR zwischen 24- und 30 Monaten nach Studienbeginn geändert.

Abb. 1. Flussdiagramm der Studienteilnehmer.

Nachuntersuchung Für beide Kohorten begann die Nachuntersuchung zu Studienbeginn, definiert als das früheste Datum, an dem alle Zulassungskriterien erfüllt waren, und endete zum frühesten der folgenden Ereignisse: Tod, Nierentransplantation, terminale Niereninsuffizienz (definiert als CKD-Stadium 5 oder auf Dialyse), 2 Jahre nach Studienbeginn, administratives Ende der Nachbeobachtung (Dezember 2018) oder, in Studie 1, Datum des Ergebnisses. Eine Zusammenfassung des Studiendesigns ist in Abb. 2 dargestellt [29].

Statistische Analysen

Wir haben die Basismerkmale jeder Kohorte mithilfe deskriptiver Statistiken separat zusammengefasst.

Für Kohorte 1 verwendeten wir ein Time-to-Event-Framework, um die 2-jährige kumulative Inzidenz des Erreichens von CKD im Stadium 3 unter den beiden DAA-Initiierungsstrategien abzuschätzen und zu vergleichen. Für Kohorte 2 haben wir die mittlere 2-jährige Veränderung gegenüber dem Ausgangs-eGFR bei jeder Intervention geschätzt und verglichen. Da statistische Standardmethoden zeitlich variierende Störfaktoren nicht angemessen anpassen können, haben wir die parametrische g-Formel verwendet, um angepasste Schätzungen zu erstellen [30–32]. Kovariaten wurden a priori basierend auf der klinischen Beurteilung der Co-Autoren und der Überprüfung der veröffentlichten Literatur ausgewählt.

Abb. 2. Beschreibung des Kohorteneintrittszeitplans.Nierenerkrankung im Endstadium(ESRD) umfasst Dialyse undChronische Nierenerkrankung im Stadium 5(CKD). b Basiskovariaten: Fibroscan, Genotyp, Body-Mass-Index, Versicherungstyp, Alanin-Transaminase, Aspartat-Transaminase, Blutplättchen, HIV, Drogen- oder Alkoholkonsumstörung, psychische Erkrankung, Diabetes, Bluthochdruck. c Zeitvariable Kovariaten: Alanintransaminase, Aspartattransaminase, Blutplättchen, Veränderung der eGFR, Diagnose einer Drogen- oder Alkoholkonsumstörung, psychische Erkrankung, Bluthochdruck, Klinikbesuche, Behandlung mit DAAs. d Das Nachbeobachtungsfenster endet zum frühesten der folgenden Ereignisse: Tod, Nierentransplantation, ESRD, 104 Wochen (2 Jahre) nach Studienbeginn, administratives Ende der Nachbeobachtung (Dezember 2018) oder, in Studie 1, Datum des Ergebnisses.

Wie alle kausalen Inferenzmethoden schätzt die parametrische g-Formel den kausalen Effekt einer hypothetischen Intervention (hier der Beginn der DAA-Therapie) unter den Identifizierbarkeitsannahmen (Positivität, Austauschbarkeit und Konsistenz) und geht von einer korrekten Modellspezifikation aus [30]. Der parametrische g-Formel-Algorithmus wurde an anderer Stelle ausführlich beschrieben [33–35]. Kurz gesagt funktioniert es in zwei Schritten: 1) parametrische Regressionsmodelle schätzen die gemeinsame Verteilung des Ergebnisses, der Behandlung und der zeitvariablen Kovariaten abhängig von der vorherigen Behandlung und der Kovariatenhistorie und 2) die Schätzungen in Schritt 1 werden verwendet, um die Verteilung von zu simulieren das Ergebnis jeder Intervention unter Verwendung der Monte-Carlo-Methode.

Im ersten Schritt wurden kontinuierliche und binäre zeitvariable Kovariaten mit separaten linearen bzw. logistischen Regressionsmodellen modelliert. Alle Modelle wurden um Basiskovariaten und den aktuellsten verzögerten Wert zeitvariabler Kovariaten angepasst. Zu den Basiskovariaten gehörten Alter, Geschlecht, Rasse/ethnische Zugehörigkeit (hispanisch oder lateinamerikanisch, weiß, schwarz, andere), Body-Mass-Index, Bildungsniveau, HCV-Genotyp, Versicherungstyp, Grad der Leberfibrose (durch Fibroscan), HIV-Koinfektion und Diabetes. Zeitlich variierende Kovariaten waren Alanin-Transaminase (ALT), Aspartat-Transaminase (AST), Thrombozytenzahl, Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert, Drogen- oder Alkoholkonsumstörung (36), psychische Erkrankungen, ambulante Besuche und Bluthochdruck. Wir haben auch den Zeitpunkt der Labormessungen (AST, ALT, Thrombozytenzahl, eGFR) als potenzielle Störfaktoren betrachtet: Wir haben logistische Regressionsmodelle für diese Besuchsprozesse mit einem binären Ergebnis von 1 angepasst, wenn zu diesem Zeitpunkt eine Messung durchgeführt wurde, und {{5 }} wenn nicht. Für Kohorte 1 wurde die kontinuierliche eGFR als zusätzliche Basis-Kovariate einbezogen, und für Kohorte 2 wurde das CKD-Stadium als zusätzliche Basis-Kovariate einbezogen. Verzerrte kontinuierliche Kovariaten (ALT und AST) wurden auf Normalität logarithmisch transformiert. Einzelheiten zur Definition und Ermittlung von Kovariaten sind in der S4-Tabelle dargestellt.

Im zweiten Schritt verwendeten wir die Parameterschätzungen aus dem ersten Schritt, um die zeitvariablen Kovariaten nach der Baseline und das Ergebnis für jede der beiden Interventionen separat zu simulieren. In unseren realen Daten wird die eGFR sporadisch gemessen und zwischen den Messungen können lange Zeiträume vergehen. Daher haben wir bei Personen ohne erneute Messung nach 12 Monaten eine eGFR-Messung angeordnet.

Wir verwendeten nichtparametrisches Bootstrapping mit 500 Stichproben, um 95 %-Konfidenzintervalle (CI) um unsere auf Perzentilen basierenden Schätzungen zu erhalten.

Um die Gültigkeit unserer parametrischen Annahmen zu untersuchen, verglichen wir die beobachteten Ergebnismittelwerte und zeitvariablen Kovariaten mit denen, die von unseren Modellen vorhergesagt wurden (Abb. S3 und S4).

Alle Analysen wurden in SAS Version 9.4 unter Verwendung des öffentlich verfügbaren GFORMULA-Makros durchgeführt [37].

Untergruppenanalysen

As secondary analyses, we reran the estimation procedure in the following patient subgroups with elevated risk of CKD [38]: those with 1) type II Diabetes, 2) hypertension, and 3) age>45 Jahre. Der Grenzwert für das Alter wurde entsprechend der Bimodalität der Altersverteilung in der Studienstichprobe gewählt (S5-Abb.).

Sensitivitätsanalysen

Wir haben mehrere Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit unserer Ergebnisse zu bewerten. Zunächst führten wir die Analyse sowohl für Kohorte 1 als auch für Kohorte 2 erneut durch, mit Ausnahme von HCV- und HIV-koinfizierten Patienten [39]. Zweitens haben wir die Analyse für beide Kohorten erneut durchgeführt und sie nur auf ambulante eGFR-Messungen beschränkt. Dies wurde durchgeführt, um akute Nierenschäden auszuschließen. Drittens haben wir die Analyse für Kohorte 1 erneut durchgeführt, wobei die Nachverfolgung bis zum Datenbankabschluss (2018) verlängert wurde, und wir haben die Analyse für Kohorte 2 erneut durchgeführt, wobei die Nachverfolgung auf drei Jahre verlängert wurde. Viertens führten wir die Analysen mit diskretisierter Zeit in Monaten durch, statt wie in der Hauptanalyse in Wochen. Fünftens führten wir eine Reihe von Analysen durch, bei denen die zeitvariablen Kovariaten neu angeordnet wurden, da jedes parametrische Modell auf früheren Kovariaten beruht. Sechstens haben wir die Analysen erneut durchgeführt, indem wir 1) eine eGFR-Messung nach 6 Monaten anstelle von 12 Monaten vorschrieben und 2) keine neue eGFR-Messung vorschrieben. Darüber hinaus führten wir für Kohorte 1 eine Sensitivitätsanalyse durch, bei der CKD im Stadium 3 als erste von zwei eGFR-Messungen definiert wurde<60 ml/min/1.73m2 to be consistent with the official CKD diagnosis guidelines [23]. We also reran the primary analysis additionally adjusting for concomitant use of nephrotoxic medications (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, diuretics, and angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers). Finally, we reran the primary analyses to estimate the effect of treatment with Sofosbuvir-containing regimens on renal function. We did this by censoring patients treated with non-Sofosbuvir-containing regimens at their treatment start date.