Natriumglukose-Cotransporter-2-Inhibitoren schützen die kardiorenale Achse: Update zu aktuellen mechanistischen Erkenntnissen im Zusammenhang mit der Nierenphysiologie Ⅱ

5. SGLT2-Hemmung: Veränderungen in der Nierenphysiologie beeinflussen kardiovaskuläre Ergebnisse?

Wie oben erwähnt, sind die wohltuenden Wirkungen vonSGLT2-Hemmungauf 3- MACE sowieFolgen einer Herzinsuffizienzwaren weitgehend unerwartet. Es überrascht nicht, dass die Mechanismen, die diese CV-Vorteile bewirken, ungewiss sind und zu einer Vielzahl von Hypothesen geführt haben, die an anderer Stelle überprüft wurden (z. B. [41,49,50]). Eine zentrale Hypothese basiert auf einer durch SGLT2-Inhibitoren induzierten Volumenkontraktion, da Mediationsanalysen aus der EMPAREG OUTCOME-Studie zeigten, dass der Hämatokrit der beste Prädiktor für den CV-Vorteil war [51]. Es wurde vorgeschlagen, dass ein erhöhter Hämatokrit als Marker für das Plasmavolumen dient. Parallel dazu konnte mit radioaktiv markiertem Albumin gezeigt werden, dass Dapagliflozin das Plasmavolumen erhöht [52]. Die Theorie besagt, dass diese Volumenkontraktion sekundär zu einer erhöhten Natriurese ist. Zwei frühere Studien zeigten tatsächlich einen vorübergehenden, aber geringen Anstieg der Natriumausscheidung im Urin nach der SGLT2-Hemmung, es gab jedoch eine Kontrolle für die Natriumaufnahme über die Nahrung [53,54]. Bei gesunden Probanden mit einer festen Natriumdiät (110 mmol/Tag) induzierte Dapagliflozin einen kleinen vorübergehenden Anstieg (Tag 1; 20 mmol) der Natriurese, der viel geringer war als die durch Bumetanid induzierte Natriumausscheidung [55]. Es ist nicht bekannt, dass es den Hämatokrit erhöht. Eine Einschränkung hierbei war die unkontrollierte Flüssigkeitsaufnahme und die geringe Compliance bei der Einnahme von Natriumtabletten, was zu Übelkeit und Erbrechen führen kann. Bei Menschen mit Herzinsuffizienz zeigten zwei Studien minimale Auswirkungen der SGLT2-Hemmung auf Marker der Natriumhomöostase. Griffin et al. berichteten über einen Anstieg der fraktionierten Natriumausscheidung (24-Stunden-Urin nicht gesammelt, keine feste Natriumaufnahme) [56], während Mordi et al. im Gegensatz dazu keine Veränderung der 24-Stunden-Natriumausscheidung zeigten. In der letztgenannten Studie wurde eine Zunahme des Harnvolumens beobachtet, dies ist jedoch schwer zu interpretieren, da die Natrium- und Flüssigkeitsaufnahme nicht überwacht wurde [57]. In der aktuellen DAPASALT-Studie wurden Menschen mit T2D undnormale Nierenfunktionerhielten eine standardisierte Diät (150 mmol/Tag) und das Harnvolumen und die Natriurese wurden mithilfe mehrerer 24-Stunden-Urinsammlungen sorgfältig überwacht [58]. Insgesamt veränderte Dapagliflozin die Urin- und Natriumausscheidung von 24-Stunden nicht, obwohl am ersten Behandlungstag ein geringfügiger Anstieg der Natriumausscheidung zu beobachten war. Andererseits war die Glukoseausscheidung stark erhöht, während eine erhöhte fraktionierte Lithiumausscheidung eine Hemmung der proximalen Tubulusfunktion bestätigte. Das Plasmavolumen nahm während der Behandlung nicht signifikant ab, stieg jedoch nach Beendigung der Behandlung an. Trotz dieser geringfügigen Auswirkungen auf die Natriurese und das Plasmavolumen wurde der systolische Blutdruck um 6 mmHg gesenkt, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren die durch den SGLT2-Inhibitor induzierte Blutdrucksenkung vermitteln.

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Die Nieren sind in der Lage, sich an (medikamentenbedingte) Veränderungen der tubulären Physiologie anzupassen und so den Natrium- und Wasserhaushalt aufrechtzuerhalten. Unter diesem Gesichtspunkt ist es unwahrscheinlich, dass SGLT2-Hemmer zu einem längeren Natrium- und Wasserverlust im Urin führen. Obwohl es zu einer anhaltenden Hemmung der proximalen Tubulusfunktion und Glykosurie kommt, werden die Harnvolumina durch eine Reihe von Mechanismen größtenteils konstant gehalten. Erstens aktivieren SGLT2-Inhibitoren RAAS, was zu einer distalen Natriumretention führt, zweitens reduzieren SGLT2-Inhibitoren die Clearance von freiem Wasser und erhöhen die Copeptinsekretion und drittens können sie durch den Harnstoffstoffwechsel Wasser sparen [43,59]. Zu den klinischen Beobachtungen, die Fragen zur Volumenkontraktion durch die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren und deren Auswirkung auf die kardiovaskulären Ergebnisse aufwerfen, gehören (1) kein Einfluss der Ausgangs-eGFR auf die kardiovaskulären Auswirkungen [23,24,60] und (2) und der nur geringfügig niedrigere NT-proBNP Konzentrationen, die während der SGLT2-Behandlung beobachtet werden, scheinen ebenfalls eine untergeordnete Rolle zu spielen [61]. Tatsächlich wurden mehrere andere Mechanismen vorgeschlagen, die den vorteilhaften CV-Effekten der SGLT2-Inhibitor-Behandlung zugrunde liegen, wie zmitochondriale Dysfunktion,reduzierter oxidativer Stress,verminderte Aktivität von Natrium-WasserstoffAustauscher-Isoform 3 (NHE3) und veränderter myokardialer Substratstoffwechsel [62]. Eine weitere interessante Beobachtung ist, dass es trotz der Senkung des Blutdrucks und der umstrittenen Hämokonzentration zu keinem gegenseitigen Anstieg der Herzfrequenz bei SGLT2-Hemmung kommt. Mechanistisch könnte dies durch die Hemmung von SLGT2 des sympathischen Nervensystems verursacht werden, wie in eleganten Nagetierstudien gezeigt wurde [63]. Dies könnte die SGLT2-Medikamente von herkömmlichen Diuretika unterscheiden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Rolle von Veränderungen inUmgang mit NierennatriumDie durch SGLT2-Inhibitoren induzierte Wirkung bleibt rätselhaft, insbesondere ihr Beitrag zum CV-Schutz, der bei der SGLT2-Hemmung beobachtet wird. Ein Faktor hierfür ist das Fehlen größerer Studien, die Plasmavolumina gemessen (nicht geschätzt) und strenge Studien durchgeführt haben, in denen der Natriumhaushalt in verschiedenen Populationen wie Herzinsuffizienz- und DKD-Patienten gemessen wurde. Die Gründe, warum der Hämatokrit während der SGLT2-Behandlung erhöht ist, sind derzeit unklar und könnten, wie oben diskutiert, auch mit der Erythropoese zusammenhängen.

6. Bereiche der laufenden Forschung

Derzeit laufen mehrere klinische Studien zur SGLT2-Hemmung. Eine wichtige Frage ist, wie die SGLT2-Hemmung mit anderen (potenziellen) Nierenschutzmitteln kombiniert wird. In den durchgeführten Outcome-Studien wurden SGLT2-Inhibitoren zusätzlich zur RAAS-Blockade eingesetzt. Daher ist die Wechselwirkung zwischen diesen Medikamenten noch wenig untersucht. Kürzlich wurden zwei Studien an Menschen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes abgeschlossen, in denen die Wechselwirkungen zwischen RAAS-Blockern und SGLT2-Inhibitoren untersucht wurden [NCT04238702; NCT02632747] (Tabelle 2). Darüber hinaus wurde kürzlich in der FIDELIO-DKD-Studie (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) gezeigt, dass der neuartige Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist (MRA) Finerenon das Fortschreiten der CKD bei Menschen mit Typ-2-Diabetes reduziert [64]. Allerdings hat MRA die Nebenwirkung einer Hyperkaliämie, was ihren Einsatz einschränkt. Vor diesem Hintergrund ist es interessant festzustellen, dass SGLT2-Inhibitoren das Risiko einer Hyperkaliämie senken, ohne das Risiko einer Hypokaliämie zu induzieren [65]. Die Interaktion zwischen Finerenon und SGLT2-Inhibitoren wird derzeit untersucht, um ihre kombinierten klinischen Wirkungen und ihr Sicherheitsprofil zu bewerten.

In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass die Glucagon-like-Peptide (GLP-1)-Rezeptoragonisten, die den Blutzuckerspiegel senken, indem sie die Insulinsekretion stimulieren, die Glucagonproduktion verringern, die Magenentleerung verringern und das Sättigungsgefühl steigern Albuminurie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes [66]. Die aktuelle FLOW-Studie [NCT03819153] untersucht derzeit die Auswirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten auf die Nierenfunktion bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, von denen viele auch mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden, um deren Wechselwirkung zu untersuchen.

Schließlich wurde gezeigt, dass Endothelin-Rezeptor-Agonisten (ERA) die Nierenergebnisse verbessern, allerdings auf Kosten einer erhöhten Flüssigkeitsretention, Ödemen und Herzinsuffizienz [67]. Es kann die Hypothese aufgestellt werden, dass SGLT2-Inhibitoren diese Effekte der ERA-Behandlung teilweise ausgleichen könnten. Dies wird derzeit untersucht [NCT04724837]. Somit werden die oben genannten Studien helfen zu verstehen, ob (1) Kombinationstherapien aus SGLT2-Hemmung und anderen nierenschützenden Arzneimitteln einen zusätzlichen Wert haben und (2) durch gegensätzliche Auswirkungen auf Faktoren wie die Hochwasserregulierung ein verbessertes Sicherheitsprofil bieten können.

In Bezug auf mechanistische Studien untersucht CROCODILE [NCT04074668] derzeit die Sauerstoffversorgung, Perfusion und den Verbrauch der Nieren sowie die Insulinsensitivität und die Mitochondrienfunktion bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und gesunden Kontrollpersonen. Um die Mechanismen der Nierenschädigung bei Typ-1-Diabetes weiter zu untersuchen, werden Nierenbiopsien durchgeführt. Die laufende ROCKIES-Studie [NCT04027530] wird Einblicke in die Rolle der Nierenhypoxie in der diabetischen Niere geben und die Auswirkungen der SGLT2-Hemmung auf die Sauerstoffversorgung und den Sauerstoffverbrauch des Nierengewebes sowie eine Veränderung der intrarenalen Hämodynamik und Perfusion bei Typ-2-Diabetikern bewerten Patienten (Tabelle 2).

Die laufende ATTEMPT-Studie [NCT04333823] wird die renalen mechanistischen Auswirkungen der SGLT2-Hemmung auf die frühen Manifestationen und das Fortschreiten von Diabetes-Komplikationen bei Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes untersuchen. In der laufenden ADAPT-Studie [NCT04794517] wird untersucht, ob Dapagliflozin die Hyperfiltration verbessert und die Proteinurie im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit nicht-diabetischer CKD (Stadium IV CKD) und Proteinurie (0,5 g/24 h) reduziert (Tabelle 2).

Tabelle 2 Laufende klinische Studien mit SGLT2-Hemmung.

7. Schlussfolgerung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SGLT2-Inhibitoren eine zentrale Rolle bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes erlangt haben.chronisches Nierenleideneinschließlich diabetischer Nierenerkrankung und Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion. Dies ist auf die großen kardiovaskulären und Nieren-Outcome-Studien zurückzuführen, die in den letzten Jahren durchgeführt wurden und überraschend positive Ergebnisse in Bezug auf kardiovaskuläre Outcomes (3-Punkt MACE), Nierenerkrankungen im Endstadium, Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskuläre Mortalität gezeigt haben bei Menschen mit und ohne Diabetes. Die diesen Vorteilen zugrunde liegenden Mechanismen wurden ausführlich untersucht, sind jedoch noch immer unvollständig verstanden. Bezüglich dernierenschützende Wirkungvon SGLT2i bei Menschen mit Diabetes deuten mehrere mechanistische Studien darauf hin, dass aKorrektur der Nierenhyperfiltrationaufgrund der postglomeruellen Vasodilatation bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes nach SGLT2i ist für die Schutzwirkung verantwortlich. Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist die mögliche Linderung der Nierenhypoxie durch SGLT2-Hemmung, zusätzlich zu kleinen positiven systemischen Effekten. Im Hinblick auf die kardiale Schutzwirkung wurde lange vermutet, dass eine Kontraktion des Plasmavolumens nach Natriurese höchstwahrscheinlich der zugrunde liegende Mechanismus ist. Jüngste Studien, die sich sorgfältig mit diesem Thema befassen, haben jedoch Zweifel an diesem Konzept geweckt, und zukünftige mechanistische Studien könnten weitere Erkenntnisse über den Wirkungsmechanismus dieser Arzneimittel liefern. Mittlerweile profitieren Patienten mit Herz-Kreislauf- und/oder Nierenerkrankungen in der klinischen Praxis von diesen Wirkstoffen.

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