Ponce De Leons Pille finden: Herausforderungen beim Screening nach Anti-Aging-Molekülen
Apr 18, 2023
Abstrakt
Alternist durch die fortschreitende Häufung degenerativer Veränderungen gekennzeichnet, die zu Funktionsstörungen und einer erhöhten Sterbewahrscheinlichkeit führen. Es ist der Hauptrisikofaktor für viele menschliche Pathologien – einschließlich Krebs, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-ErkrankungenNeurodegenerative Krankheiten– und verursacht dadurch einen enormen sozialen und wirtschaftlichen Tribut. DerHauptziel der Alternsforschungist es, Interventionen zu entwickeln, die das könnenverzögern das Auftreten mehrerer altersbedingter KrankheitenUndeine gesunde Lebensspanne verlängern(Gesundheitsspanne). Die Beobachtung, dass in Modellorganismen eine längere Lebensdauer und Gesundheit erreicht werden kanndiätetische Einschränkungoder einfachgenetische Manipulationenhat die Suche nach chemischen Verbindungen ausgelöst, die das könnendie Lebensdauer erhöhen.Die meisten Wege, die die Alterungsrate bei Säugetieren modulieren, weisen Homologe in Hefen, Fliegen und Würmern auf, was darauf hindeutet, dass ein erstes Screening durchgeführt werden muss, um solche zu identifizierenpharmakologische Interventionenkann unter Verwendung von Wirbellosenmodellen möglich sein. In den letzten Jahren wurden mehrere Verbindungen identifiziert, die die Lebensdauer von Wirbellosen und sogar Nagetieren verlängern können. Hier fassen wir die angewandten Strategien und die erzielten Fortschritte bei der Identifizierung von Verbindungen zusammen, die die Lebensdauer in Organismen von Wirbellosen bis hin zu Mäusen verlängern können, und diskutieren die gewaltigen Herausforderungen bei der Übertragung dieser Arbeit auf Therapien für den Menschen.
SchlüsselwörterAltern, Anti-Aging-Medizin,altersbedingte Erkrankungen
Einführung
Das Altern ist durch molekulare, zelluläre und organisatorische Veränderungen gekennzeichnet, die dazu führen, dass ein Organismus nicht mehr in der Lage ist, seine physiologische Integrität aufrechtzuerhalten1. Beim Menschen ist das Alter mit einer stark erhöhten Veranlagung für eine Vielzahl von Krankheiten verbunden, darunter Krebs, Typ-2-Diabetes (T2D), Neurodegeneration und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, was zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität führt1,2. Das langfristige Ziel der Alterungsforschung ist die Entwicklung von Interventionen, die das Auftreten altersbedingter Krankheiten verzögern und die Langlebigkeit fördern können. Mit diesem Ziel konzentriert sich die Forschung in der Biogerontologie auf die Aufklärung der grundlegenden Mechanismen des Alterns. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass viele dieser Mechanismen bei Eukaryoten, von Hefen bis hin zu Säugetieren, erhalten bleiben.
In den letzten Jahrzehnten wurden durch Arbeiten an verschiedenen Organismen zelluläre Signalwege identifiziert, die die Alterungsrate modulieren3,4 . Viele dieser Wege dienen normalerweise dazu, den Ernährungszustand des Organismus zu erfassen (Abbildung 1) und initiieren Signalkaskaden, die spezifische inter- und intrazelluläre Signalwege modulieren und die Physiologie der Zielzelle entsprechend verändern2. Diese nährstoffempfindlichen Signalwege, zu denen Insulin und die Signalübertragung des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (IGF) (IIS) gehören5 , das Ziel der Rapamycin (mTOR)-Signalübertragung6, Adenosinmonophosphat (AMP)-aktivierte Proteinkinase (AMPK)-Signalisierung7und Sirtuine8, koordinieren zellwachstums- und stoffwechselbezogene Prozesse und integrieren sie in den Nährstoff-, Energie-, Wachstumsfaktor- und Stressspiegel. Wenn der Nährstoffgehalt und die Wachstumsimpulse sinken, verändert sich die Signalübertragung über diese Wege. Eine genetische oder in einigen Fällen pharmakologische Manipulation dieser Signalwege kann zu einer Verlängerung der Lebensspanne führen, wohingegen ihre altersbedingte Dysregulation zur Seneszenz des Organismus beitragen kann.
Diätetische Restriktion (DR), ein Ernährungsplan, der entweder eine Reduzierung der Gesamtkalorienaufnahme ohne Unterernährung oder eine verringerte Aufnahme bestimmter Nahrungsbestandteile wie Aminosäuren beinhaltet, ist die am besten charakterisierte Intervention, die bei einer Vielzahl von Arten das Altern verlangsamt und Krankheiten verzögert9,10. Zu den molekularen Effektoren, die an der Vermittlung der bemerkenswerten Wirkungen von DR beteiligt sind, gehören diese Nährstofferkennungswege9. Erste Hinweise deuten darauf hin, dass einige dieser Wege auch Auswirkungen auf Alterung und Krankheiten beim Menschen haben könnten. Zum Beispiel genetische Varianten in derFOXO3AGen, das einen Transkriptionsfaktor stromabwärts von IIS kodiert, wurden mit der Langlebigkeit des Menschen in Verbindung gebracht11–16. Personen mit Laron-Zwergwuchs haben stark reduzierte Serum-IGF1-Spiegel und einen umfassenden Schutz vor T2D und Krebs17. Pharmakologische Interventionen, die DR teilweise nachahmen, indem sie die Aktivitäten dieser Nährstoff-Sensorwege modulieren, haben das Potenzial, die Gesundheit zu verbessern und die Langlebigkeit zu fördern. Beispielsweise wurde vorgeschlagen, dass Rapamycin, ein spezifischer Inhibitor von mTOR, einige der positiven Wirkungen von DR unter Standardfütterungs- und Nährstoffbedingungen hervorruft18. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass eine Handvoll anderer Moleküle wie Metformin und Resveratrol die Nährstoffsignalisierung modulieren und die Gesundheit in mehreren Modellorganismen fördern; sie werden nachfolgend ausführlich besprochen.
Neben der Fehlregulation der Nährstoffwahrnehmungswege gibt es weitere konservierte Mechanismen, die an den schädlichen Erscheinungsformen des Alterns beteiligt sind:Abbildung 1) i)mitochondriale Dysfunktion, die zu einer Beeinträchtigung des Atmungsstoffwechsels, einer erhöhten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sowie möglicherweise anderen Folgeerscheinungen führt,ii)erhöhte Anhäufung von DNA-Schäden, hervorgerufen durch exogene Angriffe und endogene Gefahren, einschließlich DNA-Replikationsfehlern und ROS,iii)verminderte Proteostase, verbunden mit erhöhter Proteinfehlfaltung und -aggregation,iv)Zellalterung, die zu Gewebedysfunktionen beiträgt,v)erhöhte sterile Entzündung,vi)Stammzellabnutzung undvii)epigenetische Veränderungen1,19. Für eine ausführlichere Diskussion der Mechanismen des konservierten Alterns wird der Leser an anderer Stelle verwiesen1. Pharmakologische Wirkstoffe, die auf einige dieser Veränderungen abzielen, stellen mögliche Anti-Aging-Medikamente dar. In dieser Übersicht geben wir einen Überblick über pharmakologische Interventionen mit bekannten oder potenziellen Fähigkeiten, das Altern zu verzögern und die Gesundheit im späteren Leben zu fördern. Zunächst fassen wir die wichtigsten Beiträge zusammen, die Studien an Wirbellosen-Modellsystemen für Screening-Bemühungen zur Identifizierung niedermolekularer Anti-Aging-Medikamente geleistet haben. Dann konzentrieren wir uns eingehend auf Moleküle, die derzeit auf ihr Potenzial untersucht werden, die Lebensdauer zu verlängern und Krankheiten zu verzögern. Abschließend werden die Herausforderungen beim Screening nach neuen Anti-Aging-Medikamenten und bei der Übertragung dieser Arbeit auf den Menschen erörtert.
Wirbellose als Modellsysteme zum Screening langlebiger kleiner Moleküle
Aufgrund einer Vielzahl von Faktoren – insbesondere der einfachen genetischen Manipulation und der Physiologie, die der des Menschen ähnelt – ist die Maus zum herausragenden Säugetiermodellorganismus in der Alterungsbiologie geworden20. Angesichts der hohen Wohnkosten und der relativ langen Lebensdauer von Mäusen ist ein groß angelegtes, unvoreingenommenes Screening zur Identifizierung von Anti-Aging-Medikamenten bei diesem Organismus jedoch nicht möglich. Mit der Erkenntnis, dass viele alterungsbedingte Signalwege evolutionär konserviert sind, selbst bei sehr unterschiedlichen Arten, wurden stattdessen kurzlebige Wirbellosenmodelle für ein solches Screening eingesetzt. Der Nematode Caenorhabditis elegans stellt mit seiner kurzen Lebensdauer von ca. drei Wochen, der einfachen Kultivierung und Genmanipulation sowie der gut charakterisierten Alterungsbiologie ein sehr attraktives Modellsystem für das chemische Screening zur Identifizierung von Verbindungen dar, die die Lebensdauer und altersbedingte Phänotypen modulieren. Tatsächlich haben mehrere Studien eine Reihe potenzieller Anti-Aging-Wirkstoffe identifiziert, wobei C. elegans als Modellorganismus diente. Das bisher umfassendste Screening der Lebensdauer kleiner Moleküle unter Verwendung von C. elegans wurde von Petrascheck et al. durchgeführt, der 88,000 Chemikalien auf ihre Fähigkeit hin untersuchte, die Langlebigkeit zu verlängern21. Sie identifizierten 115 Verbindungen, die die Lebensdauer von Würmern deutlich verlängerten. Interessanterweise zeigte eines davon eine strukturelle Ähnlichkeit mit menschlichen Antidepressiva, die die Signalübertragung durch den Neurotransmitter Serotonin beeinflussen. Anschließend fanden sie heraus, dass Mianserin, ein Serotonin-Rezeptor-Antagonist, der beim Menschen als Antidepressivum eingesetzt wird, die Lebensdauer von C. elegans verlängert, wenn er in einer Menge von 50 μM verabreicht wird, wahrscheinlich über mit DR21 verbundene Mechanismen. In einer Bewertung von 19 Verbindungen mit bekannten Auswirkungen auf die menschliche Physiologie haben Evason et al. berichteten, dass die Antikonvulsiva Ethosuximid (dosiert mit 2 und 4 mg/ml), Trimethadion (4 mg/ml) und 3-3-Diethyl-2-pyrrolidinon (2 mg/ml) altersbedingte Veränderungen verzögerten und erhöhte Lebensdauer von C. elegans22.
Mithilfe eines bioinformatischen Ansatzes zur Identifizierung von DR-Mimetika haben Calvert et al. analysierte Arzneimittel, die ähnliche Genexpressionsveränderungen wie DR hervorrufen, und identifizierte 11 kleine Moleküle mit dieser Eigenschaft23. Interessanterweise führten von den fünf getesteten Medikamenten vier – Rapamycin (verabreicht in 10 μM), Allantoin (250 μM), Trichostatin A (100 μM) und LY-294002 (100 μM) – zu einer verlängerten Lebens- und Gesundheitsspanne bei Wildtieren. Typ (WT) C. elegans. Im Gegensatz dazu wurden im Hintergrund der eat-2-Mutante, einem genetischen DR-Modell, keine Auswirkungen auf die Langlebigkeit beobachtet, was darauf hindeutet, dass die lebensverlängernden Wirkungen dieser Medikamente tatsächlich über DR-bezogene Mechanismen auftreten könnten23.
Eine Studie von Alavez et al. berichteten, dass Amyloid-bindende Verbindungen die Proteinhomöostase aufrechterhalten und die Lebensdauer in C. elegans verlängern24. Die Exposition von WT-Würmern gegenüber dem Amyloid-bindenden Farbstoff Thioflavin T (ThT) in einer Konzentration von entweder 50 oder 100 μM während des gesamten Erwachsenenalters erhöhte die mittlere Lebenserwartung um 60 Prozent und die maximale Lebenserwartung um 43–78 Prozent 24. Die ThT-Behandlung reduzierte die A-Aggregation und bewahrte die Muskelintegrität C. elegans-Modelle der Alzheimer-Krankheit (AD), was zu einem verringerten Anteil gelähmter Würmer führt. Die Verabreichung von ThT unterdrückte auch die mit metastabilen Proteinen in mutierten Würmern verbundene Toxizität24. Die ThT-vermittelte Unterdrückung der Proteinaggregation und der Verlängerung der Lebensdauer hing von molekularen Chaperonen, Autophagie, proteasomaler Funktion, dem Proteostase-Regulator Hitzeschockfaktor 1 (HSF-1) und dem Stressresistenz- und Langlebigkeitstranskriptionsfaktor SKN-124 ab. . Verbindungen mit struktureller Ähnlichkeit zu ThT verlängerten ebenfalls die Lebensdauer von Würmern um bis zu 40 Prozent, allerdings in deutlich geringeren Konzentrationen als ThT. Darüber hinaus verlängerte die Exposition gegenüber anderen Proteinaggregat-bindenden Verbindungen wie Curcumin (100 μM) und Rifampicin (10–100 μM) die Lebensdauer von Würmern um bis zu 45 Prozent 24. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Proteostase für die Gesundheit und Lebensdauer von Würmern und liefern weitere Informationen Impulse für die Entwicklung von Interventionen zur Aufrechterhaltung der Proteostase zur Unterdrückung des Alterns und altersbedingter Krankheiten.
Das National Institute of Aging hat kürzlich ein pharmakologisches Interventionsprogramm gesponsert, bei dem Caenorhabditis als Modellsystem verwendet wird, analog zu ähnlichen laufenden Bemühungen bei der Maus. Das Caenorhabditis Intervention Testing Program (CITP) ist eine multiinstitutionelle Initiative, die darauf abzielt, Verbindungen mit der Fähigkeit zu identifizieren, die Lebensdauer zu verlängern und die Gesundheit zu verbessern, indem mehrere Caenorhabditis-Arten und mehrere Stämme von C. elegans verwendet werden. Die Identifizierung von Verbindungen, die in genetisch vielfältigen Wurmpopulationen wirksam sind, kann die Entdeckung von Interventionen beschleunigen, die die Lebens-/Gesundheitsspanne bei anderen Arten, möglicherweise auch beim Menschen, verlängern können.
Die Fruchtfliege Drosophila melanogaster stellt ein weiteres geeignetes Modell für das Screening von Anti-Aging-Wirkstoffen dar25. Es steht eine Vielzahl genetischer Stämme von D. melanogaster mit unterschiedlicher mittlerer Lebensdauer zur Verfügung, die für die Validierung der Wirksamkeit von Verbindungen über mehrere genetische Hintergründe hinweg nützlich sind. Ähnlich wie C. elegans hat Drosophila eine kurze Lebensdauer und die vielen genetischen Werkzeuge, die in diesem Organismus verfügbar sind, erleichtern die mechanistische Untersuchung von Leitverbindungen25. Die erste Studie, die über eine Verlängerung der Lebensdauer von Drosophila durch die Verabreichung eines Arzneimittels berichtete, wurde von Kang et al. durchgeführt. Sie zeigten, dass die Verabreichung von 4-Phenylbutyrat in Drosophila in einer Konzentration von 5–10 mM – einem Arzneimittel mit mehreren Aktivitäten, einschließlich der Hemmung der Histondeacetylase – signifikant ist erhöhte sowohl die mittlere als auch die maximale Lebensdauer ohne negative Auswirkungen auf die Fortbewegung, Stressresistenz oder Fortpflanzung26. In einer neueren Studie wurde das Screening von Proteinkinase-Inhibitoren auf Auswirkungen auf die Lebensdauer von Drosophila beschrieben27. Von den 80 in dieser Studie getesteten Inhibitoren verlängerten 17 die Lebensdauer von Drosophila signifikant, ohne die Nahrungsaufnahme oder den Verzehr zu beeinträchtigen, was darauf hindeutet, dass DR27 nicht an den Auswirkungen dieser Inhibitoren auf die Lebensdauer von Drosophila beteiligt ist. Diesbezüglich zeigt eine aktuelle Studie von Slack et al. berichteten, dass die Abschwächung des RAS-Erk-ETS-Signals zu einem verringerten IIS führt und eine Verlängerung der Lebensdauer bei Drosophila hervorruft28. Trametinib (1,56–15,6 μM), ein hochspezifischer MEK-Inhibitor, der die Signalübertragung stromabwärts von RAS abschwächt, kann die mittlere Lebensdauer weiblicher Drosophila um bis zu 12 Prozent verlängern (p=1,92 × 10-10). bei höheren Dosen (156 μM) verbessert es das Überleben im späten Leben28. Die Verabreichung von Trametinib förderte wirksam die Langlebigkeit von Fliegen, selbst wenn es Tieren mittleren Alters verabreicht wurde. Diese und ähnliche Befunde bei anderen Medikamenten – vgl. Die Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen durch eine im mittleren Alter begonnene Rapamycin-Behandlung (siehe unten) lässt die Möglichkeit aufkommen, dass Anti-Aging-Arzneimittel beim Menschen auch dann wirksam sein könnten, wenn sie älteren Personen verabreicht werden, wodurch potenzielle Nebenwirkungen dieser Arzneimittel auf die Entwicklung vermieden werden.
Verbindungen, die das Altern und altersbedingte Phänotypen bei Säugetieren modulieren
Der mTOR-Inhibitor Rapamycin
mTOR ist eine konservierte Serin/Threonin-Kinase, die die Nährstoffverfügbarkeit, Wachstumsfaktoren und Umweltstress erkennt und darauf reagiert und eine Schlüsselrolle bei der Auslösung des Wachstums spielt6,29. In mehrzelligen Eukaryoten existiert mTOR in zwei unterschiedlichen Multiproteinkomplexen, mTORC1 und mTORC2, die sich durch ihre Assoziation mit dem regulatorisch assoziierten Protein von mTOR (RAPTOR) bzw. dem Rapamycin-unempfindlichen Begleiter von mTOR (RICTOR) unterscheiden30,31. Rapamycin bildet mit dem FKBP12-Protein einen Komplex, der an mTORC1 bindet und dessen Aktivität hemmt 32. Wichtig ist, dass eine chronische Behandlung mit Rapamycin auch mTORC233 hemmt. Die mTORC1-Aktivität wird durch Nährstoffe (Glukose und Aminosäuren), Zytokine, Hormone (Insulin oder IGF1), Energie (ATP-Spiegel) und oxidativen Stress über PI3K-, AKT- und AMPK-Signale6 reguliert. Wichtige nachgeschaltete Mediatoren der mTORC1-Signalübertragung sind Signalwege, die das Zellwachstum, die Proliferation, die Stressreaktion und die Autophagie steuern29,34. mTORC1 integriert daher Zellwachstum und -erhaltung entscheidend in die Nährstoffverfügbarkeit, hormonelle Signale und andere Umweltreize.
Eine Reihe von Studien hat einen Zusammenhang zwischen mTOR-Signalwegen und der Langlebigkeit in Organismen von Hefen bis hin zu Säugetieren festgestellt. Die Hemmung der mTOR-Signalübertragung durch genetische oder pharmakologische Mittel verlängert die Lebensdauer von Hefen35–37, Nematoden38,39, Fruchtfliegen40 und Mäusen33,41–47. Ebenso erhöht die genetische Deletion des nachgeschalteten mTORC1-Effektors, der S6-Kinase 1, bei Mäusen den oxidativen Stoffwechsel, schützt vor alters- und ernährungsbedingter Fettleibigkeit und verlängert die weibliche Lebensdauer47,48. Konsequenterweise führt eine erhöhte Aktivität des mTORC1-Ziels 4E-BP1 im Skelettmuskel zu einem erhöhten oxidativen Stoffwechsel und schützt Mäuse vor ernährungs- und altersbedingten Stoffwechselstörungen49. In einer wegweisenden Studie zeigte das Interventions Testing Program (ITP) des NIA, dass die Behandlung eines genetisch heterogenen Mäusestamms mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin (verabreicht in einer Dosierung von 14 mg/kg Futter; 2,24 mg/kg Körpergewicht/Tag) entweder im Alter von 9 Monaten oder im Alter von 9 Monaten begonnen wurde Ein Alter von 20 Monaten verlängerte die Lebenserwartung bei beiden Geschlechtern43,50. Eine Folgestudie zeigte, dass die durch Rapamycin induzierte Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen dosis- und geschlechtsabhängig ist. Bei einer gegebenen Rapamycin-Konzentration im Futter zeigte sich bei weiblichen Mäusen eine stärkere Verlängerung der Lebenserwartung als bei männlichen Mäusen, was mit höheren Blutspiegeln von Rapamycin korrelierte, die bei weiblichen Mäusen im Vergleich zu männlichen Mäusen erreicht wurden51. Die Behandlung mit Rapamycin löste völlig unterschiedliche Genexpressionsveränderungen bei Männern und Frauen aus, was auf das Vorhandensein geschlechtsspezifischer Reaktionen auf die mTOR-Hemmung schließen lässt51. Darüber hinaus unterschieden sich die Expressionsmuster von Xenobiotika-metabolisierenden Enzymen in der Leber von mit Rapamycin behandelten Mäusen (14 mg/kg Futter) deutlich von denen DR-exponierter Tiere im Alter von 12 Monaten51. Tatsächlich ist DR bei der Verlängerung der Lebensspanne weniger wirksam, wenn es später im Leben begonnen wird52–54, während die Behandlung mit Rapamycin die Lebensspanne von Mäusen verlängert, selbst wenn sie im mittleren Alter begonnen wird43,55. Entscheidend ist, dass eine durch Rapamycin induzierte Verlängerung der Lebensspanne bei Mäusen auch bei unterschiedlichem genetischem Hintergrund beobachtet wurde41,42,44,56.
In einer wegweisenden Studie zeigte das Interventions Testing Program (ITP) des NIA, dass die Behandlung eines genetisch heterogenen Mäusestamms mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin (verabreicht in einer Dosierung von 14 mg/kg Futter; 2,24 mg/kg Körpergewicht/Tag) entweder im Alter von 9 Monaten oder im Alter von 9 Monaten begonnen wurde Ein Alter von 20 Monaten verlängerte die Lebenserwartung bei beiden Geschlechtern43,50. Eine Folgestudie zeigte, dass die durch Rapamycin induzierte Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen dosis- und geschlechtsabhängig ist. Bei einer gegebenen Rapamycin-Konzentration im Futter zeigte sich bei weiblichen Mäusen eine stärkere Verlängerung der Lebenserwartung als bei männlichen Mäusen, was mit höheren Blutspiegeln von Rapamycin korrelierte, die bei weiblichen Mäusen im Vergleich zu männlichen Mäusen erreicht wurden51. Die Behandlung mit Rapamycin löste völlig unterschiedliche Genexpressionsveränderungen bei Männern und Frauen aus, was auf das Vorhandensein geschlechtsspezifischer Reaktionen auf die mTOR-Hemmung schließen lässt51. Darüber hinaus unterschieden sich die Expressionsmuster von Xenobiotika-metabolisierenden Enzymen in der Leber von mit Rapamycin behandelten Mäusen (14 mg/kg Futter) deutlich von denen DR-exponierter Tiere im Alter von 12 Monaten51. Tatsächlich ist DR bei der Verlängerung der Lebensspanne weniger wirksam, wenn es später im Leben begonnen wird52–54, während die Behandlung mit Rapamycin die Lebensspanne von Mäusen verlängert, selbst wenn sie im mittleren Alter begonnen wird43,55. Entscheidend ist, dass eine durch Rapamycin induzierte Verlängerung der Lebensspanne bei Mäusen auch bei unterschiedlichem genetischem Hintergrund beobachtet wurde41,42,44,56.
Mechanismen der Verlängerung der Lebenserwartung durch Rapamycin bleiben ein heiß diskutiertes Thema in der Alterungsbiologie 56,57. Rapamycin hat antineoplastische Eigenschaften58–60 und Krebs ist die Haupttodesursache bei den meisten Mausstämmen, die eine durch Rapamycin vermittelte Verlängerung der Lebensspanne zeigen43,61. In diesem Zusammenhang besteht eine plausible Erklärung für die Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen durch Rapamycin darin, dass dieses Medikament das Auftreten und/oder die Aggressivität tödlicher Krebsarten unterdrückt. Einige Forscher haben jedoch berichtet, dass Rapamycin neben Neoplasien auch altersbedingte Phänotypen hemmt62,63, was stark darauf hindeutet, dass dieses Medikament umfassendere Anti-Aging-Wirkungen hat. Im Gegensatz dazu zeigt eine aktuelle umfassende Studie von Neff et al. behaupteten, dass die Auswirkungen von Rapamycin auf Alterungsphänotypen an sich recht begrenzt seien56. In diesem Zusammenhang wurden widersprüchliche Beobachtungen zu den Auswirkungen der Rapamycin-Behandlung in Mausmodellen von AD64 gemacht. Eine Langzeitbehandlung mit Rapamycin führte zu Verhaltensverbesserungen in Maus-AD-Modellen und induzierte eine durch Autophagie vermittelte Abnahme der A- und hyperphosphorylierten Tau-Spiegel65,66. Umgekehrt förderte Rapamycin nachweislich die A-Produktion67,68 und führte zu einem Anstieg des A-induzierten Zelltods69.
Rapamycin hat erhebliche Nebenwirkungen – insbesondere Stoffwechselstörungen, Katarakt und Hodenatrophie – die seinen langfristigen Nutzen als Anti-Aging-Behandlung beim Menschen einschränken können70,71. Am wichtigsten ist, dass die Behandlung menschlicher Patienten mit dem Rapamycin-ähnlichen Medikament Everolimus/RAD001 aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von mTOR-Inhibitoren mit einer höheren Inzidenz von Infektionen bei Personen mit Krankheiten wie Krebs72,73 und Tuberkulose-Sklerose-Komplex (TSC)74 verbunden ist . Umgekehrt zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass die kurzfristige Verabreichung von Everolimus/RAD001 an gesunde ältere Personen die immunologische Reaktion auf die Grippeimpfung verstärkte, bei moderaten Nebenwirkungen 75. Eine verminderte Reaktion auf die Grippeimpfung ist eine große klinische Herausforderung bei älteren Bevölkerungsgruppen76. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die intermittierende oder kurzfristige Verabreichung von Rapamycin oder anderen mTOR-Inhibitoren bestimmte funktionell wichtige Auswirkungen des Alterns, wie z. B. eine schlechte Immunisierungsreaktion, unterdrücken und gleichzeitig die negativen Folgen vermeiden könnte, die mit der chronischen Anwendung dieser Wirkstoffe verbunden sind. Eine aktuelle Studie an Mäusen stimmt mit dieser Ansicht überein und identifizierte ein intermittierendes Rapamycin-Verabreichungsschema bei Mäusen, das metabolische Dysfunktionen minimiert und gleichzeitig die chronische mTORC1-Unterdrückung im Fettgewebe aufrechterhält, jedoch nicht in anderen Geweben77. Es wird von großem Interesse sein, die Auswirkungen solcher intermittierenden Dosierungsschemata auf ein breites Spektrum altersbedingter Phänotypen und auf die Lebensdauer zu bewerten.
Metformin und andere Biguanide
Metformin, ein orales Biguanid-Antiglykämikum, ist das am häufigsten verwendete Medikament zur Behandlung des metabolischen Syndroms und T2D. Der Wirkmechanismus von Metformin ist nicht vollständig geklärt und dürfte auf mehreren Faktoren beruhen. Es wurde berichtet, dass es den Serumglukosespiegel senkt, indem es den Atmungskettenkomplex I in Hepatozyten hemmt78, was zu einer verringerten ATP-Produktion führt, was zur Aktivierung der LKB1- und AMPK-Kinasen führt und die hepatische Glukoneogenese unterdrückt79,80. Es wurde berichtet, dass Metformin AMPK in vielen anderen Geweben aktiviert, darunter Fettgewebe, Skelettmuskel, Herz, Pankreaszellen und Hypothalamus, mit potenziell positiven physiologischen Auswirkungen bei Patienten mit T2D81,82. Metformin übt jedoch auch unabhängig von AMPK und LKB183 wichtige Wirkungen aus, z. B. indem es die Wirkung von Glucagon antagonisiert84. Kürzlich wurde ein weiterer AMPK-unabhängiger Mechanismus für Metformin entdeckt. Eine Studie von Madiraju et al. zeigten, dass Metformin das Redox-Shuttle-Enzym mitochondriale Glycerophosphat-Dehydrogenase nichtkompetitiv hemmt, wodurch der zytosolische Redoxzustand erhöht und der mitochondriale Redoxzustand gesenkt wird 85. Dies unterdrückt die Glukoneogenese in der Leber, indem es die Umwandlung von Laktat und Glycerin in Glucose reduziert 85. Obwohl Metformin derzeit für zugelassen ist Bei der Behandlung von T2D weist eine umfangreiche Literatur auf die Wirksamkeit von Metformin hinandere Erkrankungen, insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungenund Krebs78. In diesem Zusammenhang hat eine aktuelle Studie gezeigt, dass Metformin die Tumorentstehung reduziert, indem es den mitochondrialen Komplex I in Krebszellen hemmt86.
Die Aktivierung von AMPK bewirkt eine Langlebigkeit bei Fliegen und Würmern 87,88. Eine Reihe von Studien legen nahe, dass die Behandlung mit Metformin einige Auswirkungen von DR rekapitulieren kann. In diesem Zusammenhang haben mehrere Studien die Auswirkungen von Metformin und anderen Biguaniden auf die Lebensdauer untersucht und über unterschiedliche Ergebnisse berichtet. Metformin und andere Biguanide verlängern die Lebensdauer von C. elegan dosisabhängig89–91. Die Verlängerung der Lebensdauer von C. elegans durch Metformin wird durch die Hemmung des bakteriellen Folat- und Methioninstoffwechsels vermittelt, was wiederum den Methioninstoffwechsel im Wurm verändert, was zu einem verringerten S-Adenosylmethionin- und einem erhöhten S-Adenosylhomocysteinspiegel führt89. Allerdings verlängert Metformin offenbar nicht die Lebenserwartung von D. melanogaster92,93. Tatsächlich verkürzen hohe Metformin-Dosen trotz starker Aktivierung von AMPK tatsächlich die Lebensdauer sowohl männlicher als auch weiblicher Fliegen93, möglicherweise aufgrund einer Störung der Homöostase der Darmflüssigkeit93. Die Behandlung mit Metformin unterdrückte jedoch altersbedingte Phänotypen in intestinalen Mitteldarmstammzellen94 und übte auch positive Auswirkungen in einem Fliegenfettleibigkeitsmodell aus95. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass die Behandlung mit Metformin bei beiden Geschlechtern der Grille Acheta Domesticus zu einer signifikanten Verlängerung der mittleren und maximalen Lebensdauer führt96. Es wurden mehrere Studien an Nagetieren durchgeführt, um die Auswirkungen von Metformin und anderen Biguaniden auf die Lebensdauer zu testen. Die Ergebnisse variierten je nach Genotyp, Geschlecht sowie Dosis und Dauer der Behandlung97. Eine chronische Behandlung mit Metformin (100 mg/kg im Trinkwasser) verlängerte die mittlere Lebensdauer von krebsanfälligen HER-2/neu-transgenen, Outbred-SHR- und Inbred-129/Sv-weiblichen Mäusen um 8 Prozent (S<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Metformin treatment also extended the maximum lifespan of HER-2/neu transgenic and outbred SHR female mice by 9% and 10.3%, respectively, while no effect was observed on maximal lifespan in inbred 129/Sv female mice98–100. Conversely, treatment of inbred 129/Sv male mice with a similar dose of metformin actually reduced mean lifespan by 13.4%100. However, metformin treatment (2 mg/mL in drinking water) in a transgenic mouse model of Huntington's disease (HD) prolonged male mean lifespan by 20.1% (p=0.017), but did not affect female survival101. It has been reported that metformin treatment (100 mg/kg in the drinking water) of female outbred SHR mice initiated at 3 months of age-induced a trend towards increased mean lifespan102. Metformin treatment also postponed the onset of detectable tumors when started at young or middle ages, but not at old age102. Neonatal metformin treatment of 129/Sv mice (100 mg/kg via subcutaneous injection) led to a 20% (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. However, in females, the mean and maximum lifespan in metformin-treated groups were decreased by 9.1% and 3.8%, respectively103. In a recent study by MartinMontalvo et al., male C57BL/6 mice supplemented with 0.1% metformin in the diet showed a 5.8% increase in mean lifespan (p=0.02, Gehan–Breslow survival test), whereas supplementation with 1% metformin was toxic and reduced mean lifespan by 14.4%104. However, supplementation of B6C3F1 male mice with 0.1% metformin resulted in the extension of mean lifespan only by 4.2% (p=0.064, Gehan–Breslow)104. Treatment with another biguanide, phenformin (2 mg/mouse in 0.2 mL of drinking water), significantly reduced spontaneous tumor development in female C3H/Sn mice and prolonged mean lifespan by 21% or more (p<0.05)105,106 and maximum lifespan by 26%105. Evaluation of the lifespan effects of metformin in mice by the ITP consortium is ongoing, and the results should be available soon.
Bei Ratten führte die Behandlung mit Buformin (5 mg/Ratte in 1 ml Trinkwasser) zu einer nicht signifikanten Verlängerung der mittleren Lebenserwartung weiblicher LIO-Tiere um 7,3 Prozent, während Phenformin (5 mg/Ratte in 1 ml Trinkwasser) zu keinem Anstieg führte Wirkung105. Allerdings erhöhte die Verabreichung von Buformin und Phenformin die maximale Lebensdauer weiblicher LIO-Ratten um 5,5 Prozent bzw. 9,8 Prozent105. Die Behandlung mit Metformin (300 mg/kg/Tag) erhöhte weder die mittlere noch die maximale Lebensdauer männlicher F344-Ratten107. Allerdings kam es im selben Bericht auch bei einer parallelen Gruppe männlicher F344-Ratten, die DR ausgesetzt waren, nicht zu einer Verlängerung der Lebensspanne107, sodass die Metformin-Ergebnisse in dieser Studie nicht ganz schlüssig waren. Es wurde vorgeschlagen, dass die Behandlung mit Metformin mechanistisch einige Wirkungen von DR nachahmt, insbesondere durch die Erhöhung der AMPK-Aktivität und auch die Aktivierung antioxidativer Reaktionen, was zu einer Verringerung sowohl der Anhäufung oxidativer Schäden als auch chronischer Entzündungen führt104.
Obwohl keine Studie die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Metformin auf die Lebensdauer gesunder Menschen offiziell analysiert hat, zeigten randomisierte klinische Studien mit Metformin positive Auswirkungen auf die Gesundheit und das Überleben bei übergewichtigen/fettleibigen Patienten mit Typ-2-Diabetes, was sich in einer verringerten Inzidenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs zeigte und eine geringere Gesamtmortalität108–110. Allerdings erhöhte Metformin in Kombination mit Sulfonylharnstoff das Risiko für diabetesbedingten Tod und die Gesamtmortalität in einer gemischten Gruppe aus nicht übergewichtigen und übergewichtigen/fettleibigen Personen mit T2D78,108. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen wurde eine aktuelle Studie von Bannister et al. berichteten, dass Patienten mit T2D, die mit Metformin behandelt wurden, im Vergleich zu entsprechenden, nicht-diabetischen Kontrollpersonen eine verbesserte Überlebensrate aufwiesen, während diejenigen, die mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, eine verringerte Überlebensrate aufwiesen111.
Angesichts der relativ vielversprechenden Nagetierdaten, der Hinweise darauf, dass Metformin Krebs und andere altersbedingte Erkrankungen beim Menschen unterdrücken könnte, und des relativ harmlosen Sicherheitsprofils von Metformin besteht derzeit großes Interesse daran, die Fähigkeit dieses Medikaments, die altersbedingte Erkrankung zu verzögern, offiziell zu testen beim Menschen112. Tatsächlich hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) kürzlich eine Studie mit dem Titel „Targeting Aging With Metformin“ (TAME) zur Bewertung von Metformin als Anti-Aging-Medikament genehmigt. An dem TAME-Projekt werden etwa 3.000 Teilnehmer im Alter zwischen 70 und 80 Jahren teilnehmen, die entweder bereits an einer, zwei oder allen drei Erkrankungen leiden: Krebs, Herzerkrankungen oder kognitive Beeinträchtigungen oder das Risiko haben, diese zu entwickeln. Der Versuch wird über einen Zeitraum von fünf bis sieben Jahren in etwa 15 Zentren in den Vereinigten Staaten stattfinden und etwa 50 Millionen US-Dollar kosten113. Ziel der Studie ist es herauszufinden, ob Metformin das Auftreten altersbedingter Erkrankungen verhindern kann. Bei dieser bahnbrechenden Studie handelt es sich um die erste Erprobung eines Anti-Aging-Wirkstoffkandidaten am Menschen.
Resveratrol und andere Sirtuin-aktivierende Verbindungen
Die Sirtuine sind eine Familie von NAD-plus-abhängigen Deacetylasen/ADP-Ribosyltransferasen/Deacetylasen, die an der Regulierung von Nährstoffreaktionen und zahlreichen anderen Aspekten der Zellbiologie beteiligt sind8. Die Überexpression von Sir2, dem Gründungsmitglied der Sirtuin-Familie, verlängert die Replikationslebensdauer in der aufkeimenden Hefe Saccharomyces cerevisiae, indem sie die Akkumulation extrachromosomaler rDNA-Plasmide unterdrückt, die Segregation eines unbeschädigten Proteoms zur Tochterzelle fördert, die subtelomere Stummschaltung erzwingt und möglicherweise andere Mechanismen114, 115. Mehrere, wenn auch nicht alle Forscher haben herausgefunden, dass eine Überexpression von Sirtuinen in Würmern und Fliegen die Lebensdauer dieser Organismen geringfügig verlängert116–123. Interessanterweise kann das Sir2-Homolog Sir-2.1 die Lebensdauer von C. elegan unabhängig von seiner Deacetylaseaktivität verlängern116. Tatsächlich sind Nicotinamid (NAM), ein Produkt der Sirtuin-Aktivität, und sein Metabolit 1-Methylnicotinamid (MNA) in der Lage, die Lebensdauer von Würmern zu verlängern, möglicherweise durch die Induktion vorübergehender ROS-Signale116. Bei Säugetieren ist SIRT1 das nächste Sir2-Homolog; Eine Überexpression dieses Proteins im Gehirn (aber nicht im gesamten Organismus) verlängert die Lebensspanne124, wahrscheinlich durch eine Verbesserung der Hypothalamusfunktion während des Alterns125. Die globale Überexpression eines anderen Sirtuins, SIRT6, verlängert insbesondere die Lebensdauer von Mäusen bei Männern, zumindest teilweise durch die Unterdrückung von Lungenkrebs, einer Haupttodesursache bei Männern des verwendeten Mäusebestands126,127. Die Überexpression von SIRT2 stabilisiert die Spiegel des mitotischen Checkpoint-Proteins BubR1 in progeroiden BubR1H/H-Mäusen und verlängert sowohl die mittlere als auch die maximale Lebensdauer bei männlichen Mäusen dieses Stamms128. Es liegen keine Informationen über die möglichen Auswirkungen einer chronischen SIRT2-Überexpression bei WT-Tieren vor. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass der NAD-Plus-Spiegel mit zunehmendem Alter sinken kann, was die Sirtuin-Aktivität beeinträchtigt, und dass die Fähigkeit der Sirtuin-Überexpression, die Lebensdauer zu verlängern, diesem Effekt teilweise entgegenwirkt, indem die Sirtuin-Funktion trotz eines verringerten NAD-Plus-Pools in älteren Organismen aufrechterhalten wird129.
Resveratrol und bestimmte andere Polyphenole wurden ursprünglich als Sir2/SIRT1-Aktivatoren identifiziert, die die durchschnittliche und maximale Lebensdauer von Hefen verlängerten130. Es ist wichtig zu beachten, dass Resveratrol ein äußerst promiskuitives Medikament ist und funktionell wichtige Wirkungen auf viele zelluläre Ziele ausübt131. Es wurde auch berichtet, dass die Behandlung von Würmern und Fliegen mit Res-Veratrol (in einer Dosierung von 100 μM bei Würmern und 10–100 μM bei Fliegen) die Lebensdauer verlängert, abhängig vom Vorhandensein von funktionellem Sir-2.1 bzw. dSir2132. Eine Studie von Bass et al. behaupteten, dass die Behandlung mit Resveratrol (1–1000 μM) keine signifikanten Auswirkungen auf die Lebensdauer von Drosophila hatte133. Dieselbe Studie berichtete auch, dass eine Resveratrol-Behandlung mit 100 μM nur eine leichte und sporadische Verlängerung der Lebensdauer von C. elegans sowohl bei WT- als auch bei sir-2.1-Mutantentieren hervorrief, was darauf hindeutet, dass diese geringfügigen Verlängerungen der Lebensdauer von C. elegans durch Folgendes hervorgerufen wurden: Resveratrol kann Sir-2.1 unabhängig sein133. Resveratrol schützt Würmer vor oxidativem Stress, strahlenbedingten Schäden und Amyloidtoxizität134–136 und induziert auch Strahlenschutz bei Fliegen137. Die Behandlung mit Resveratrol erhöht die mittlere und maximale Lebensdauer der Honigbiene138 und der kurzlebigen Fische Nothobranchius furzeri und Nothobranchius guentheri139–141.
Es wurde berichtet, dass Resveratrol und andere Sirtuin-aktivierende Verbindungen (STACs) Sir2/SIRT1 allosterisch aktivieren130. Andere Gruppen haben jedoch herausgefunden, dass diese Verbindungen nicht in der Lage waren, die SIRT1-Aktivität gegenüber nativen Peptiden in vitro zu steigern142,143. In diesem Zusammenhang wurde vermutet, dass die durch Resveratrol induzierte erhöhte SIRT1-Aktivität von der Anwesenheit eines nicht-nativen Fluorophors abhängt, der an die Peptidsequenz konjugiert ist, die ursprünglich beim Screening auf SIRT1-Aktivatoren verwendet wurde142,143. Jüngste Berichte haben jedoch gezeigt, dass Resveratrol und andere STACs direkt an SIRT1 binden und dessen Deacetylaseaktivität gegenüber nicht markierten Peptidsubstraten allosterisch verstärken144,145. Es wurde auch berichtet, dass Resveratrol die katalytische Aktivität der menschlichen Tyrosyltransfer-RNA (tRNA)-Synthetase (TyrRS) hemmt, was zu deren nuklearer Translokation und Stimulierung der NAD-plus-abhängigen Aktivierung der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 (PARP1) führt146 . PARP1 spielt eine wichtige Rolle sowohl bei der DNA-Reparatur als auch bei der Transkription147.
Bei Mäusen schützt Resveratrol vor einigen schädlichen Auswirkungen einer fettreichen/kalorienreichen Ernährung148–151, reduziert das Wachstum und die Entwicklung mehrerer Krebsarten erheblich152–154 und verzögert oder verhindert das Auftreten von AD155,156. Darüber hinaus schützt Resveratrol bei Nagetieren und Menschen sowohl vor Typ-1-Diabetes und T2D157,158 als auch vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen159 und besitzt entzündungshemmende160 und antivirale Aktivitäten161. Es wurde berichtet, dass eine Resveratrol-Supplementierung (entweder 0,016–0,1 Prozent der Nahrung oder 25 mg/kg/Tag) die Lebensdauer in Mausmodellen für Fettleibigkeit148, AD162, HD163 und amyotrophe Lateralsklerose164,165 verlängert. Die Behandlung mit Resveratrol (2–8 mg/kg/Tag) verlängert die Lebensdauer von LPS-behandelten Mäusen166 und verringert die Katecholamin-induzierte Mortalität bei adipösen Ratten (20 mg/kg/Tag)167. Darüber hinaus verlängert Resveratrol (10 mg/ml, intraperitoneale Injektion) das Überleben in einem Mausmodell einer Sepsis-induzierten akuten Nierenschädigung und stellt die renale Mikrozirkulation wieder her168. Die Verabreichung von Resveratrol (18 mg/kg/Tag in der Nahrung) verbessert auch das Überleben in einem Ratten-Hypertonie-Modell169. Wichtig ist jedoch, dass die Resveratrol-Behandlung (100–1200 mg/kg Futter) die Lebensdauer normaler, mit Futter gefütterter Mäuse nicht verlängert50,170,171. Eine Resveratrol-Supplementierung induziert in mehreren Geweben Veränderungen der Genexpression, die denen ähneln, die mit einer Kalorienrestriktion bei Mäusen einhergehen171,172
Beim Menschen führte eine 30-tägige Resveratrol-Supplementierung (150 mg/Tag) bei übergewichtigen Männern zu Stoffwechselveränderungen, einschließlich einer Verringerung der Stoffwechselrate im Schlaf und Ruhezustand, des intrahepatischen Lipidgehalts, des zirkulierenden Glukosespiegels, von Entzündungsmarkern und des systolischen Blutdrucks173. Skelettmuskeln von mit Resveratrol behandelten Objekten zeigten eine erhöhte AMPK-Aktivität, erhöhte SIRT1- und PGC-1-Proteinspiegel und eine verbesserte mitochondriale Atmung von Fettsäuren173. Im Gegensatz dazu führte eine 12-wöchige Resveratrol-Supplementierung (75 mg/Tag) bei nicht adipösen, postmenopausalen Frauen mit normaler Glukosetoleranz zu keiner offensichtlichen Veränderung der Körperzusammensetzung, der Insulinsensitivität, der Stoffwechselrate im Ruhezustand, der Plasmalipide oder der Entzündungsmarker174. Darüber hinaus hatte die Resveratrol-Supplementierung weder im Skelettmuskel noch im Fettgewebe Auswirkungen auf die mutmaßlichen molekularen Ziele, darunter AMPK, SIRT1, NAMPT und PPARGC1A174.
Eine wichtige aktuelle Studie von Cai et al. zeigten eine nichtlineare Dosisreaktion für die Schutzwirkung von Resveratrol bei Menschen und Mäusen175. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einer fettreichen Diät (HFD) schien niedrig dosiertes Resveratrol (~0.{{10}}7 mg/kg/Tag) wirksamer zu sein als hoch dosiertes -Dosis (14 mg/kg/Tag) zur Verringerung der Adenomzahl und zur Verringerung der Gesamttumorlast bei Apcmin-Mäusen, einem Modell der Darmkarzinogenese. Interessanterweise zeigten weibliche Mäuse mit der niedrigeren Resveratrol-Dosis eine signifikant höhere Expression und Aktivierung von AMPK in der Darmschleimhaut als diejenigen in der Gruppe mit der hohen Dosis175. Konsistent zeigten menschliche kolorektale Gewebe, die ex vivo niedrigen Konzentrationen (0,01 bis 0,1 μM) Resveratrol in der Nahrung ausgesetzt waren, eine schnelle AMPK-Aktivierung und erhöhte Autophagie bei niedrigen Konzentrationen und eine weniger ausgeprägte oder sogar keine Wirkung bei höheren Dosen (1 bis 10 μM)175. Dieser ungewöhnliche Effekt kann dazu beitragen, die widersprüchlichen Berichte über die Wirksamkeit von Resveratrol beim Menschen zu rationalisieren, und zukünftige Humanstudien mit Resveratrol müssen unter sorgfältiger Beachtung der Dosierung und der Serumspiegel sowie einer gründlichen Bewertung der Auswirkungen auf die mutmaßlichen molekularen Ziele von Resveratrol konzipiert werden.
Andere STACs wurden synthetisiert und sollen die Gesundheit und Lebensdauer von Mäusen verbessern. Berichten zufolge verlängert STAC SRT1720 (100 mg/kg/Tag) die mittlere Lebensdauer erwachsener männlicher C57BL/6J-Mäuse, die mit einer Standardnahrung gefüttert werden, um 8,8 Prozent (p=0.096) und bis zu 21,7 Prozent ( p=0.0193) auf einem HFD, ohne die maximale Lebensdauer in einem der beiden Kontexte zu erhöhen176,177. Die Behandlung mit SRT1720 verbesserte die physiologischen Parameter bei mit HFD gefütterten Tieren, reduzierte die Lebersteatose, erhöhte die Insulinsensitivität, steigerte die Bewegungsaktivität und induzierte auch ein Genexpressionsprofil, das dem einer Standarddiät ähnelt176. Die SRT1720-Supplementierung hemmte die proinflammatorische Genexpression in Leber und Muskel von Mäusen, die mit einer Standard-Chow-Diät gefüttert wurden, und verzögerte das Auftreten einer altersbedingten Stoffwechselerkrankung177. In ähnlicher Weise erhöhte die Nahrungsergänzung (100 mg/kg) mit SRT2104, einem weiteren synthetischen STAC, sowohl die mittlere als auch die maximale Lebensdauer männlicher C57BL/6J-Mäuse, denen eine Futterdiät verabreicht wurde, um 9,7 Prozent (S<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Short-term treatment with SRT2104 preserves bone and muscle mass in an experimental atrophy model178. These findings indicate that resveratrol and other STACs can exert beneficial effects on health, particularly in the context of HFD, and that some STACs can modestly extend lifespan under normal feeding conditions; however, additional studies are warranted to better evaluate their effects on longevity in females and other strains of mice. In this regard, there is great current interest in evaluating the effects of NAD+ precursors as therapies for metabolic disease and candidate anti-aging drugs129.
