Geschlecht und Niereninsuffizienz: Möglichkeiten für ihre therapeutische Behandlung?

Abstrakt:Akute Nierenschädigung(AKI) ist ein großes klinisches Problem, das mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden ist. Trotz intensiver Forschung ist das klinische Ergebnis nach wie vor schlecht und es gibt außer einer unterstützenden Therapie keine andereEs gibt eine spezifische Therapie. Außerdem,akute NierenschädigungErhöht dieRisiko, eine chronische Nierenerkrankung zu entwickeln(CKD) undNierenerkrankung im Endstadium. Akute tubuläre Verletzungist die häufigste intrinsische Ursache von AKI. Die Hauptverletzungsstelle ist aufgrund seiner hohen Arbeitsbelastung der proximale TubulusEnergiebedarf. Bei Verletzung kommt es zu einer intratubulären Subpopulation proximaler Epithelzellenvermehrt sich und stellt die tubuläre Integrität wieder her. Trotz ihrer starken Regenerationsfähigkeit ist dies jedoch nicht immer der Fallseine frühere Integrität wiedererlangenUndFunktionund eine unvollständige Genesung führt zu anhaltenden undprogressiv CKD. Klinische und experimentelle Daten belegen sexuelle Unterschiede in der Nierenanatomie, -physiologie und der Anfälligkeit für Nierenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt aufIschämie-Reperfusionsschaden. Einige Daten deuten auf die schützende Rolle weiblicher Sexualhormone hin, während andere die schädliche Wirkung männlicher Hormone bei renalen Ischämie-Reperfusionsschäden hervorheben. Obwohl die wichtige Rolle von Sexualhormonen offensichtlich ist, müssen die genauen zugrunde liegenden Mechanismen noch geklärt werden. Diese Übersicht konzentriert sich auf die Sammlung des aktuellen Wissens über sexuellen Dimorphismus inNierenschädigungund Möglichkeiten zur therapeutischen Manipulation, mit Schwerpunkt auf residenten renalen Vorläuferstammzellenmögliche neue Therapiestrategien. 

Schlüsselwörter:Niereninsuffizienz; Geschlecht/Geschlechtsunterschiede; Hormone;Nierenverletzung 

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1. Hintergrund

Eine akute Nierenschädigung (AKI) ist kein selbstlimitierendes Ereignis, doch zunehmende Belege in der Literatur deuten darauf hin, dass jede Verletzung zu einem unterschiedlich starken Fortschreiten der Nierenschädigung führtchronisches Nierenleiden(CKD) [1,2]. Die pathophysiologischen Gründe sowie die zellulären und molekularen Mechanismen, die der Fähigkeit eines einzelnen, scheinbar selbstlimitierenden, akuten Ereignisses zugrunde liegen, das Fortschreiten der CKD voranzutreiben, müssen noch erklärt werden. Darüber hinaus haben frühere Studien [3–5] gezeigt, dass der Schweregrad, die Dauer und die Häufigkeit von AKI mit einem erhöhten Risiko für das Fortschreiten einer CKD verbunden sind. Traditionell wurde das weibliche Geschlecht als Risikofaktor in Modelle einbezogen, die entwickelt wurden, um das Risiko der Entwicklung von AKI zu CKD im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Operationen, Nephrotoxizität durch die Verwendung von Aminoglykosid-Antibiotika, Rhabdomyolyse und der Verabreichung von Kontrastmitteln zur Durchführung radiologischer Untersuchungen vorherzusagen. Eine Metaanalyse, die eine Reihe von Studien zur geschlechtsspezifischen Inzidenz von AKI zusammenfasste, zeigte, dass das weibliche Geschlecht eine schützende Rolle im Hinblick auf das Auftreten von AKI spielt. Die Ergebnisse dieser Metaanalyse haben die wissenschaftliche Welt dazu veranlasst, die etablierten Beweise, dass das weibliche Geschlecht ein wesentlicher Risikofaktor für AKI ist, zu überdenken. Akute ischämische tubuläre Nekrose ist oft der häufigste Aspekt von AKI, und in diesem Zusammenhang scheint die Renoprotektion des weiblichen Geschlechts robuster zu sein [6]. Darüber hinaus untersuchte eine Studie, die auf einer Population von Krankenhauspatienten basierte und deren Stichprobengröße dreimal so groß war wie alle zuvor in traditionellen Veröffentlichungen berücksichtigten Kohorten, die Notwendigkeit einer Dialyse in den späteren Stadien des Rückgangs der Nierenfunktion. In der Studie wurde berichtet, dass das männliche Geschlecht mit einer erhöhten Inzidenz von AKI im Krankenhaus verbunden ist. Dabei wurde die schützende Rolle des weiblichen Geschlechts bei AKI neu bewertet und nachgewiesen, dass Männer im Vergleich zu ihren weiblichen Kollegen häufiger Dialyse betreiben [7]. Einige Daten [8–10] bestätigen, dass das weibliche Geschlecht besser vor Nierenschäden geschützt ist, und legen die schützende Rolle weiblicher Sexualhormone als Erklärung für dieses Phänomen nahe, während andere die schädliche Wirkung männlicher Hormone hervorheben, die zu Nierenschäden beitragen. Obwohl die Rolle von Sexualhormonen offensichtlich ist, müssen die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die diese Substanzen ihre Schutzfunktion bei Frauen und ihre expositorische Funktion bei Männern ausüben, noch geklärt werden. Diese Übersicht konzentriert sich auf die Sammlung des aktuellen Wissens über sexuellen Dimorphismus bei AKI, wobei der Schwerpunkt auf den molekularen Mechanismen und möglichen Therapiestrategien liegt.

2. Methoden

Klinische Studien wurden bis zum 28. September 2022 in PubMed identifiziert. Die Suchbegriffe waren Geschlecht/Geschlechtsunterschiede,akute Nierenschädigung, Undchronisches Nierenleiden. Die Studien wurden ausgewählt und ihre Referenzen auf mögliche Einbeziehung überprüft. Studien, die in anderen Sprachen als Englisch verfasst wurden, wurden ausgeschlossen. Zwei Autoren (PC, TC) überprüften alle Studienzusammenfassungen. Alle ausgewählten Studien wurden qualitativ analysiert.

3. Stadien in der Entwicklung von Nierenschäden

Die Entwicklung einer akuten Nierenschädigung zu einer chronischen Nierenschädigung verläuft in verschiedenen aufeinanderfolgenden Phasen bis hin zu den Reparaturprozessen der Schädigung, die je nach Schwere der Schädigung vollständig oder teilweise erfolgen. Diese Prozesse folgen einander mit probabilistischen und zeitabhängigen Mechanismen in verschiedenen Phasen, darunter:

• Das Endothel;

• Die entzündliche Reaktion auf Endothelschäden;

• Entwicklung einer Fibrose;

• Schadensbehebung und Wiederherstellungsversuche.

Aus pathophysiologischer Sicht sind die mikrovaskuläre Integrität, Veränderungen im Verhalten von Leukozyten und Perizyten, die Überlebensfähigkeit und der Versuch, die tubuläre Zellfunktion wiederherzustellen, allesamt Merkmale sowohl von AKI als auch von chronischem Nierenversagen. Zu den wichtigsten pathologischen Mechanismen, die zur Erklärung des Übergangs von AKI zu CKD beitragen, gehören:

(i) endotheliale Dysfunktion, Vasokonstriktion und Gefäßverstopfung [11];

(ii) interstitielle Entzündung und damit verbundene Infiltration von Monozyten/Makrophagen, Neutrophilen, T- und B-Zellen [12,13];

(iii) Fibrose durch Myofibroblastenrekrutierung und Matrixablagerung [14,15];

(iv) Schädigung des tubulären Epithels und fehlregulierte Reparatur [16]. So wurde beschrieben, dass nach einer ischämischen Verletzung der Verlust der Nephronmasse mit Hyperfiltration des verbleibenden Nephrons, die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS), systemische Hypertonie und nachfolgende Glomerulosklerose den Weg von AKI zu chronischem Nierenversagen ebnen [17]. –20].

Unabhängig von der anfänglichen Beeinträchtigung sind Anzeichen von tubulärem Zellverlust und Narbenbildung, Kollagenersatz und infiltrierenden Makrophagen mit einem weiteren Verlust der Nierenfunktion und dem Fortschreiten zu Nierenversagen im Endstadium verbunden. Experimentelle Modelle haben gezeigt, dass selektive Epithelschäden zu Kapillarverdünnung, interstitieller Fibrose, Glomerulosklerose und dem Fortschreiten zu chronischem Nierenversagen führen können, was eine direkte Rolle beschädigter tubulärer Epithelzellen (TEC) bestätigt [19]. Daher haben tubuläre Epithelzellen zunehmend Aufmerksamkeit erregt. Die Interaktion zwischen Endothelzellen, Makrophagen und anderen Immunzellen, Perizyten und Fibroblasten läuft häufig in tubulären Epithelzellen zusammen, die eine zentrale Rolle spielen [19]. Jüngste Erkenntnisse haben dieses Konzept bestätigt, indem sie zeigen, dass beschädigte Tubuli durch zwei Hauptmechanismen auf eine akute tubuläre Nekrose reagieren:

Die Polyploidisierung tubulärer Zellen;

• Die Verbreitung einer kleinen Population sich selbst erneuernder Nierenvorläufer [19]

3.1. Endotheliale Dysfunktion und Gefäßverstopfung

Die endotheliale Dysfunktion ist durch den Verlust der Mechanismen gekennzeichnet, die die Vasodilatation und Vasokonstriktion regulieren, vermittelt durch endothelabhängige Aktivität und ausgeübt durch Stickstoffmonoxid (NO) als Reaktion auf vasomotorische Reize, die eine Variation des systemischen Blutflusses mit sich bringen. Das aus dem Endothel stammende NO wird physiologisch durch die Aktivität von eNOS (endotheliale Stickoxidsynthase) produziert [19,20]. Die Freisetzung von NO beinhaltet eine mehrstufige Reaktion, indem sie den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur reduziert, indem sie eine Vasodilatation induziert, die Blutplättchenaggregation hemmt und die Leukozytenaktivierung fördert. Bei der Ätiopathogenese von Nierenschäden wird die Kapillarverdünnung und damit der Verlust der NO-Produktion traditionell als wichtiger Faktor im Zusammenhang mit dem möglichen Fortschreiten chronischer Nierenschäden angesehen. Tatsächlich führt die Verringerung der Sauerstoffversorgung zu einer Entzündungsreaktion, Ischämie und Nekrose, wodurch die Nierenzellen anfällig werden, die bei Hypoxie ihre Funktion verlieren, hauptsächlich aufgrund einer Blockade der mitochondrialen Aktivität [19,21]. Die aus dieser Schädigung resultierende entzündliche Infiltration führt anschließend zum Ersatz funktionell aktiver Zellen durch fibrotisches Gewebe [22]. Die Kapillarverdünnung induziert jedoch in gewisser Weise eine reparative Reaktion, die insbesondere durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) vermittelt wird, ein endogenes Zytokin, das von Epithelzellen produziert und an Endothelzellen gerichtet wird. Seine Produktion könnte eine kompensatorische Reaktion auf mikrovaskuläre Dysfunktionen und morphologische Veränderungen im Nephron darstellen, die Mechanismen, die diesen Prozess steuern, müssen jedoch noch bekannt sein [23,24]. Eine Steigerung der Produktion und Aktivität des Endothel-spezifischen transformierenden Wachstumsfaktors (TGF-) und von Perizyten des Wachstumsfaktors einschließlich PDGF (Platelet-derived Growth Factor), Angiopoietin, TGF-, VEGF und Sphingosin-1-phosphat Es wurde beobachtet, dass sie zur interstitiellen Fibrose und damit zu chronischen Schäden beitragen [25]. Perizyten sind Zellen undifferenzierten mesenchymalen Ursprungs mit kontraktiler Funktion, die die Endothelzellen teilweise umgeben (19). Als undifferenzierte mesenchymale Zellelemente können sie als Reaktion auf eine Schädigung ihre perivaskuläre Stelle verlassen, sich in Myofibroblasten differenzieren und sowohl zur Gefäßverdünnung als auch zu einer Zunahme der Fibrose beitragen [26].

3.2. Interstitielle Entzündung und die Rolle der damit verbundenen Infiltration von Monozyten/Makrophagen, Neutrophilen, T- und B-Zellen

Nach der Anfangsphase vonakute Nierenschädigung, Auf eine frühe Entzündung folgt eine durch Perizyten vermittelte Infiltrationsowohl der Bewohner als auch der infiltrierenden zirkulierenden Zellen, die, wie wir bereits sagten, zum Fortschreiten der Krankheit beitragen [27,28]. Unter Berücksichtigung ihrer Aktivität bei der Regulierung von Entzündungen können Neutrophile aufgrund ihrer parakrinen Wirkung auf tubuläre Epithelzellen und Makrophagen eine wichtige Rolle als Determinanten der AKI-Ergebnisse spielen. Tatsächlich kann eine Untergruppe regulatorischer T-Zellen (Treg) als Auslöser der Selbsttoleranz wirken und Entzündungen unterdrücken, indem sie die Immunhomöostase verbessern. Die CD4 +- und CD8 +-T-Lymphozyten könnten ebenfalls eine schützende Rolle spielen und den natürlichen Verlauf von AKI beeinflussen, obwohl dies nur in Mausmodellen nachgewiesen wurde [29,30]. Umgekehrt wurden B-Lymphozyten und Makrophagen als Elemente beschrieben, die die Entwicklung von Nierenschäden fördern und diese verschlimmern können, was zum Fortschreiten von akuten zu chronischen Nierenschäden beiträgt [31]. Daher ist ein erhöhtes Vorkommen von Makrophagen auch mit Fibrose und unerwünschten Folgen verbunden [32].

3.3. Fibrose

Die Interaktion zwischen aktivierten Makrophagen, geschädigten Zellen, Endothelzellen und den mit der Schädigung verbundenen Wachstumsfaktoren ist für die Entwicklung einer profibrotischen Umgebung verantwortlich. Diese Umgebung aktiviert die Perizyten, sich zu vermehren und sich zu Myofibroblasten zu entwickeln, was die Ablagerung der extrazellulären Matrix, die Ablagerung von Kollagen, Fibronektin und anderen Glykoproteinen weiter induziert und somit die Nierenfibrose verlängert und die nachfolgende CKD-Entwicklung fördert [33]. Obwohl die Fibrose als Hauptprognosefaktor für CKD anerkannt ist, gilt sie laut aktuellen Studien als in ihrem Prozess selbsterhaltend, und ein kausaler Zusammenhang zwischen ECM-Ablagerung, Fibrose und Schädigung bei chronischen Nierenschäden wurde bisher nicht identifiziert [34] . Einigen Studien zufolge könnte das vorzeitige Auftreten einer Fibrose nach einer anfänglichen Schädigung ein positives Element sein, das Heilungsprozesse stimulieren kann, indem es eine Grenzzone zwischen beschädigten Zellelementen und solchen darstellt, die von der Schädigung verschont oder nicht betroffen sind [35]. Es scheint daher, dass Fibrose kein so wichtiges Element beim Übergang von AKI zu CKD ist und dass das Fortschreiten der Nierenschädigung weitere Phänomene erfordert, die unabhängig von der Anlagerung von fibrotischem Gewebe sind. Auf der Grundlage experimenteller Modelle haben andere Autoren gezeigt, dass selektive Epithelschäden, die interstitielle Fibrose und Glomerulosklerose auslösen, unaufhaltsam zum Fortschreiten des chronischen Nierenversagens führen, was eine direkte Rolle der Fibrose beim Verlust der Nierenfunktion bestätigt [19]. Darüber hinaus muss klargestellt werden, dass selbst die Rolle von Myofibroblasten in Situationen der Entwicklung von Nierenschäden etwas unklar ist. Denn wenn sie von Natur aus die wichtigsten zellulären Elemente sind, die die Schwere und das Ausmaß der Fibrose auslösen und beeinflussen, können sie im Gegensatz dazu die Fähigkeit erwerben, Retinsäure zu produzieren, die Integrität und Reparatur des Epithels zu unterstützen und die entzündungsfördernde Aktivität zu reduzieren Makrophagen [36]. Einige Studien [37,38] legen nahe, dass es wichtig ist, die zellulären und molekularen Prozesse, die der Fibrose bei AKI zugrunde liegen, besser zu verstehen, um therapeutische Strategien zur Eindämmung des Fortschreitens von AKI zu CKD zu entwickeln. Allerdings wäre es sinnvoll, zunächst die genaue Rolle der Fibrose zu klären und auch die Elemente oder Mechanismen zu identifizieren, die der Resistenz von Nierenzellen gegenüber akuten Schäden zugrunde liegen.

3.4. Rohrschadens- und Schadenswiderstandskapazität

Alle bisher beschriebenen molekularen und zellulären Mechanismen führen zur Dysfunktion der tubulären Epithelzellen, die die eigentliche Ursache für das Fortschreiten der Nierenschädigung hin zur CKD darstellt [39]. Tatsächlich ist das Versäumnis, die Integrität der röhrenförmigen Struktur wiederherzustellen, direkt proportional zum Risiko der Entwicklung und des Fortschreitens einer chronischen Nierenerkrankung, das wiederum eng mit der Schwere der akuten Episode verknüpft ist [39]. Allerdings ist die Schwere der akuten Episode nicht der einzige entscheidende Faktor für das FortschreitenNierenschäden. Es wird angenommen, dass auch das Alter der betroffenen Person wichtig sein könnte, insbesondere für die Überlebens- und Widerstandsprozesse der Nierenzellen sowie die Wiederaufnahme der normalen Aktivität [40]. Der akuteste Schaden an Nierenzellen tritt in den tubulären Epithelzellen des proximalen S3-Segments des äußeren Rückenmarksstreifens auf. Diese Zellen sind intensiv aktiv und benötigen ein enormes Stoffwechsel- und Energiepotenzial, das nur in begrenztem Umfang aus der ATP-Produktion stammt, und nutzen daher Energiesubstrate, die in der Anaerobiose oder auf alternativen Stoffwechselwegen gewonnen werden [19]. Genau aus diesem Grund sind diese Zellen äußerst anfällig für Minderdurchblutung, Nierenhypoxie und Mitochondrienschäden [19]. Nach einer akuten Verletzung kann die Niere die Verletzung überwinden und ihre Funktionalität im richtigen Zustand wiederherstellen [41–43]. Tatsächlich kann die Niere nach einer leichten Verletzung in einen strukturellen und funktionellen Zustand zurückkehren, der nicht mehr vom Normalzustand zu unterscheiden ist. Sowohl die Rinde als auch das Mark des Nierengewebes können seneszent sein, einschließlich renaler tubulärer Epithelzellen (TECs), Podozyten, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur, Endothelzellen und mesenchymaler Zellen, wobei renale TECs die häufigsten Zellen sind, die seneszieren [41]. ,42]. Dies ist auf die starke Kompensationsfähigkeit reifer Nierenzellen zurückzuführen, die aus dem Ruhezustand innerhalb von 24 Stunden nach der Verletzung schnell wieder in den Zellzyklus eintreten können. Wenn die Niere stark beeinträchtigt oder geschädigt ist, führt dies zu verschiedenen pathologischen Veränderungen und interstitieller Fibrose [41,42]. Es wurde beobachtet, dass die anfälligsten Zellelemente, sobald sie beschädigt sind, einen Prozess der Dedifferenzierung durchlaufen. Dadurch können sie in einen undifferenzierten Zustand zurückkehren und so neue Zellelemente erzeugen, die bei akuten Verletzungen eine schnelle Reparatur durchführen und so chronischen Schäden vorbeugen [44]. Es ist bekannt, dass die zelluläre Reprogrammierung der Prozess ist, bei dem differenzierte Zellen in den pluripotenten Zustand zurückversetzt werden, und der pluripotente Zustand kann in verschiedene funktionelle Zellen differenziert werden [45]. Es gibt verschiedene Modi der Neuprogrammierung. Zellen können zunächst in einen pluripotenten Zustand zurückkehren und sich dann in die gewünschten Abstammungslinien differenzieren. Alternativ kann ein Zelltyp durch die Expression spezifischer Faktoren direkt in eine andere Zelllinie umgewandelt werden [45]. Die Seneszenz kann durch die Einleitung einer Neuprogrammierung verbessert werden, die eine entscheidende Rolle bei der Blockierung des Fortschreitens von AKI zu CKD spielt. Akute Seneszenz führt dazu, dass der Zellzyklus vorübergehend blockiert wird, was den Zellen hilft, eine unkontrollierte Mitose zu vermeiden und mehr Zeit für die DNA-Reparatur gibt [46]. Andere Studien haben gezeigt, dass die Zellalterung im Prozess der AKI-Proliferation und -Reparatur kein irreversibler Prozess ist und sich der Zellphänotyp dynamisch ändert. Im Prozess der Gewebeschädigung und -reparatur ist die Zellalterung nach einer Verletzung ein wichtiger Faktor, der zur Neuprogrammierung der Zellen führt [47,48]. Die Regeneration tubulärer Epithelzellen ist hauptsächlich auf eine größere Population renaler Vorläuferzellen im S3-Segment des proximalen Tubulus zurückzuführen. Dies erklärt die in diesem Bereich beobachtete hohe Proliferation tubulärer Epithelzellen, eine solche Aktivität wurde jedoch auch im S2-Segment des proximalen Tubulus und in anderen unverletzten Bereichen des Nephrons beobachtet [49–51]. Es scheint jedoch, dass der Eintritt dieser Zellen in eine Seneszenzphase nicht mit der erneuten Aufnahme und damit der Bildung zweier neuer differenzierter Tochterzellen einhergeht. Dennoch durchlaufen sie ein Endoreplikationsprogramm, bei dem die Zellen ihr Genom ohne Teilung vervielfältigen und polyploid werden. Polyploidisierung erhöht die Genreplikation als Reaktion auf erhöhte Stoffwechselanforderungen und sorgt so für die kontinuierliche Aufrechterhaltung differenzierter und spezialisierter Zellfunktionen. Dies ermöglicht Hypertrophie und funktionelle Erholung [49,52].

Die Autoren berichteten, dass die gezielte Polyploidisierung von TC (Röhrenzellen) nach der frühen AKI-Phase den AKI-CKD-Übergang verhindern kann, ohne die AKI-Letalität zu beeinflussen. Die senolytische Behandlung beugt einer chronischen Nierenerkrankung vor, indem sie wiederholte TC-Polyploidisierungszyklen blockiert [53].

4. Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Nierenschäden

Sexueller Dimorphismus bei Nierenschäden ist seit den 1940er Jahren bekannt und die mögliche Rolle von Sexualhormonen wurde in den letzten Jahrzehnten intensiv untersucht [8]. Es wurde berichtet, dass die Pathogenese, die klinischen Merkmale und die Prognose von Nierenerkrankungen bei Männern und Frauen unterschiedlich sind. Insbesondere bei Männern, insbesondere im Alter, besteht möglicherweise ein höheres Risiko für AKI, dieser Zusammenhang ist jedoch auf Fälle mit niedriger geschätzter glomerulärer Filtrationsrate beschränkt [54]. Die Richtlinien für die klinische Praxis zur VerbesserungGesamtergebnisse bei Nierenerkrankungen(KDIGO) für akute Nierenschädigung berichteten, dass das weibliche Geschlecht ein Anfälligkeitsfaktor ist, der ein höheres Risiko für AKI mit sich bringt, insbesondere in Verbindung mit Herzoperationen, Rhabdomyolyse und nephrotoxischen Substanzen oder Medikamenten [55].

4.1. Geschlechtsunterschiede in der Nierenanatomie und -physiologie

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Ätiopathogenese von Nierenschäden und ihrer anschließenden Reparatur beginnen mit den unterschiedlichen Konstitutionen und anatomischen Strukturen der Niere. Tatsächlich ist die Größe des Organs beim Menschen größer, obwohl das Verhältnis zwischen der Länge der Niere und der Körpergröße zwischen den beiden Geschlechtern homogen ist. Zur Anzahl der funktionellen Einheiten gibt es widersprüchliche Daten, da in einigen Studien keine Unterschiede in der Anzahl der Glomeruli festgestellt werden, während in anderen Studien eine Verringerung des Anteils der Glomeruli bei Frauen um bis zu 15 % festgestellt wird [8]. Hutchens et al. [56] stellten fest, dass Frauen im Verhältnis zum Organgewicht eine höhere glomeruläre Dichte aufweisen als Männer. Munger et al. [57] berichteten, dass Frauen einen höheren renovaskulären Widerstand, eine niedrigere absolute GFR und einen geringeren renalen Plasmafluss haben als Männer. Diese Daten deuten auf einen funktionellen geschlechtsspezifischen Unterschied sowohl in der grundlegenden Hämodynamik der Nieren als auch in der Nierenreaktion auf vasodilatatorische Reize hin. Es wurde festgestellt, dass die Expression von endothelialer NO-Synthase (eNOS) und Superoxiddismutase bei weiblichen Probanden höher war. Obwohl beim Menschen kein sexueller Dimorphismus dieser Proteine ​​dokumentiert wurde, spielen sie möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Schutzwirkung vor Nierenschäden [8]. Abhängig von den Bedürfnissen des Organismus passieren eine Vielzahl von Verbindungen die Zellmembran der Nephrone, um die tubuläre Ebene zu erreichen, wo sie aus der tubulären Flüssigkeit entfernt und in das Blut resorbiert werden oder in die tubuläre Flüssigkeit freigesetzt werden, um dort abgesondert zu werden Urin [8]. Diese Aktivität scheint nicht nur von den Bedürfnissen des Organismus beeinflusst zu werden, sondern auch von den unterschiedlichen Aktivitäten der verschiedenen tubulären Transporter. Es muss betont werden, dass bei männlichen Nagetieren die Expression von Transportproteinkomplexen mit sekretorischer Funktion höher ist, während die Expression von Reabsorptionstransportern geringer ist. Dies weist darauf hin, dass bei Männern eine überwiegend sekretorische Aktivität auf tubulärer Ebene vorherrscht, während bei weiblichen Probanden eine resorbierende Funktion auf tubulärer Ebene vorherrscht [8].

4.2. Einfluss von Sexualhormonen auf die Nierenaktivität

Viele Aspekte der Nierenfunktion hängen von den unterschiedlichen Hormonstrukturen beider Geschlechter ab. Mögliche Mechanismen, die durch Sexualhormone reguliert werden, sind:

Veränderungen der renalen Hämodynamik sowohl als Reaktion auf exogene als auch endogene Ereignisse; • Beeinträchtigte Freisetzung vasoaktiver Faktoren im Zusammenhang mit der Entzündungsreaktion (Transkriptionsfaktoren, proinflammatorische und profibrotische Zytokine) [58]; • Produktion von Substanzen mit antioxidativen Eigenschaften [59]; • Herstellung von Substanzen mit Schutzfunktion gegenNierenschäden und Infektionen

Das Kennzeichen eines gesunden Endothels ist die angemessene Synthese von Stickoxid (NO) und die anschließende Entspannung durch vaskuläre Endothelzellen als Reaktion auf einen gefäßerweiternden Reiz. Während NO-Synthese und NO-vermittelte Dilatation notwendige Voraussetzungen für eine normale Endothelfunktion sind, werden geschlechtsspezifische Unterschiede in der Gefäßreaktivität von Endothelin-I (ET-I) zumindest teilweise durch Unterschiede in der Expression und Position des ET-I-Rezeptors vermittelt Untertypen. Im Allgemeinen haben Frauen einen höheren Anteil endothelialer ET~R-Rezeptoren als ET-1-Rezeptoren in der glatten Gefäßmuskulatur, was eine stärkere Dilatation begünstigt, um systemische vasokonstriktorische Reize abzuschwächen. Frauen haben eine höhere Expression von Cyclooxygenase-2 und produzieren mehr Prostaglandine und Thromboxan in der Nierenmarkschicht [59]. Darüber hinaus gibt es bei Frauen keine Schwankungen in Bezug auf die Blutkonzentration von Östrogenen, anders als wenn die Produktion von Prostaglandinen empfindlich auf physiologische Veränderungen des Testosterons bei Männern reagiert [60]. Darüber hinaus ist die Produktion von Prostanoiden die Grundlage für viele Mechanismen der Gefäßtonuskontrolle, die vom Geschlecht beeinflusst werden [61]. Östrogene tragen wesentlich zur Regulierung des vasomotorischen Tonus bei Frauen bei und fördern die Freisetzung von Stickoxid (NO) durch die endotheliale Aktivierung der NO-Synthase (eNOS); im Gegenteil, Androgene sind nicht in der Lage, die Freisetzung von endothelialem NO zu erhöhen. Im Allgemeinen erhöht die Östradiol-Exposition bei Frauen die Gefäßentspannung und die endotheliale Vasodilatation, indem sie den Blutfluss erhöht. Östradiol kann auch die Empfindlichkeit gegenüber gefäßerweiternden Faktoren wie Acetylcholin oder Prostaglandinen erhöhen und dadurch die Konzentrationen verringern, die erforderlich sind, um ähnliche gefäßerweiternde Reaktionen hervorzurufen [62]. Nach der Menopause nimmt jedoch die positive Wirkung weiblicher Sexualhormone auf die adrenergen Rezeptoren ab, was bei postmenopausalen Frauen zu einem erhöhten Risiko für Bluthochdruck führt [63]. Daher bestehen die Mechanismen, die zur stärkeren Gefäßrelaxation durch Östradiol beitragen, in einer größeren Bioverfügbarkeit von NO, die mit einer größeren adrenergen Empfindlichkeit einhergeht [63].

Bezüglich der entzündlichen und profibrotischen Reaktion und der Produktion von Antioxidantien haben einige Beobachtungen bei Versuchstieren und beim Menschen gezeigt, dass die Progressionsrate von Nierenerkrankungen vom Geschlecht beeinflusst wird. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kommt es bei Männern schneller zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion als bei Frauen. Mögliche Mechanismen, die diesem Phänomen zugrunde liegen, umfassen durch Sexualhormonrezeptoren vermittelte Auswirkungen auf die glomeruläre Hämodynamik, die Proliferation mesangialer Zellen und die Matrixakkumulation sowie Auswirkungen auf die Synthese und Freisetzung von Zytokinen, vasoaktiven Wirkstoffen und Wachstumsfaktoren. Darüber hinaus können Östrogene starke antioxidative Wirkungen in der mesangialen Mikroumgebung ausüben, die zur Schutzwirkung beitragen könnenNierenschädentypisch nur für das weibliche Geschlecht [64]. Die Verabreichung von Östradiol schwächt auch die vaskulären Reaktionen auf Acetylcholin bei Frauen ab und eine Östrogenergänzung verbessert die endothelbedingte Erweiterung durch den steigenden Nitrit-/Nitratspiegel bei Frauen. Diese Befunde wurden bei Männern nicht beobachtet [59].

Die Verabreichung von Östradiol mildert Glomerulosklerose und tubulointerstitielle Fibrose und hat daher eine positive Wirkung auf die Begrenzung des Fortschreitenschronischer Nierenschaden[65]. Darüber hinaus kann Östrogen bei akuten Infektionsprozessen schützend wirken. Im Gegensatz dazu wurde die Hypothese aufgestellt, dass Testosteron profibrotische und proapoptotische Eigenschaften hat, indem es die erhöhte Aktivität und Empfindlichkeit der Nierenzellen gegenüber TNF- fördert und aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung die Symptome eines akuten Entzündungsprozesses verschlimmern kann Frauen, die bei schweren Infektionen eine effizientere Immunantwort zeigen [66–68]. In einer kürzlich durchgeführten Studie waren die Zahlen zur Sterblichkeit auf der Intensivstation und zur Krankenhaussterblichkeit bei Männern und Frauen mit AKI im Zusammenhang mit systemischer Sepsis vergleichbar, was auf die untergeordnete Rolle geschlechtsspezifischer Unterschiede bei der Beeinflussung des klinischen Verlaufs kritisch kranker Patienten mit damit verbundener Verschlechterung der Nierenfunktion hinweist Sepsis [69].

4.3. Apoptose und Geschlecht

Der Tod tubulärer Nierenzellen ist ein Schlüsselprozess bei AKI und korreliert mit dem Verlust der Nierenfunktion [70]. Wie wir bereits dargelegt haben, geht das Absterben tubulärer Zellen gleichzeitig mit der Dedifferenzierung und Selbstverdopplung überlebender tubulärer Zellen einher [70]. Apoptose wurde als die häufigste Form des anhaltenden Zelltods bei AKI beschrieben. Allerdings haben im letzten Jahrzehnt immer mehr Hinweise darauf gezeigt, dass AKI auch auf dem Mechanismus der regulierten Nekrose beruht [70]. Apoptose und Nekrose sind miteinander verbunden und die Hemmung des einen könnte den anderen aktivieren [70]. Insgesamt trägt die regulierte Nekrose zur Nierenschädigung bei und kann möglicherweise den Übergang von AKI zu CKD steuern, sie ist aber neben der Apoptose auch der erste Schritt bei der Reparatur des Nierenparenchyms. Darüber hinaus können die Prozesse der Apoptose und der programmierten Nekrose geschlechtsspezifischen Einflüssen unterliegen, die durch hormonelle Mechanismen reguliert werden. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Testosteron die Apoptose in Nierentubuluszellen fördert, indem es die Caspase-Aktivierung, die Fas-Hochregulierung und die Fas-Liganden-Expression auslöst [71,72]. Es wurde vermutet, dass die Aktivierung des Phosphatidylinositol-3--Kinase/Akt-Signalwegs Organe oder Zellen durch Unterdrückung der Zelltodmaschinerie vor akuten Verletzungen und Hypoxie schützt und ein entscheidender Mediator für das Zellüberleben in mehreren molekularen Signalwegen ist [73] . Einige Autoren haben beobachtet, dass die basalen Akt-Spiegel bei weiblichen Probanden höher sind und daher bei schweren Nierenschäden einen hohen Schutz bieten. Darüber hinaus wird als Reaktion auf eine akute Verletzung die verlängerte Aktivierung von Akt durch Östrogene hervorgerufen und ist direkt proportional zu deren Blutkonzentration, während sie durch Testosteron reduziert wird [74,75].

4.4. Seneszenz und Geschlecht

In der Niere ist die zelluläre Seneszenz ein Prozess, der in mehreren Stadien der Nierenreparatur und -regeneration beschrieben wird, einschließlich der frühen AKI, dem Übergang von AKI zu CKD und dem Fortschreiten der CKD. Einigen Studien zufolge handelt es sich um seneszierende Zellenreichern sich bei Nierenerkrankungen anund die Aktivierung von Seneszenzmechanismen in tubulären Zellen führt zu einem Versagen der Regeneration nach dem Übergang von AKI oder AKI zu CKD [76,77]. Für andere Autoren [78] ist Seneszenz, wie oben dargestellt, stattdessen ein Prozess, der darauf abzielt, die geschädigten tubulären Zellen neu zu programmieren, um zur Zellreparatur beizutragen. Möglicherweise könnte dieser Stillstand des Zellzyklus der tubulären Zellen nach einer akuten Schädigung einen wichtigen Schutz bieten, indem er die Teilung potenziell beschädigter Zellen verhindert und die Reparatur des Nierenparenchyms fördert, indem residente Nierenvorläuferzellen als Vorläufer, Stammzellen und seneszierende Zellen vorhanden sind [70]. Wir haben beobachtet, dass die Dedifferenzierung renaler tubulärer Epithelzellen eine Voraussetzung für die regenerative Proliferation nach einer akuten Verletzung ist. Während des Genesungsprozesses dedifferenzierten die überlebenden Nierenzellen zum mesenchymalen Phänotyp und vermehrten sich dann und wanderten, um die verlorenen Zellen zu ersetzen, was allgemein als mesenchymal-epithelialer Übergangsprozess angesehen wird [49,52]. Einige Autoren haben in Mausmodellen die Variation der Expression von zwei Markern für den Umbau oder die Regeneration von Gewebe, Vimentin und proliferierendem Zellkernantigen (PCNA), untersucht und dabei einen maximalen Höhepunkt nach zwei Tagen akuter Nierenschädigung beobachtet und eine intensive mitogene Aktivität nachgewiesen. Es wurde auch beobachtet, dass die Expression von PCNA und Vimentin bei männlichen Ratten höher war als bei weiblichen Ratten, was dieses Ergebnis mit einer größeren Nierenschädigung in Verbindung brachte [79,80]. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass der bei männlichen Ratten vorherrschende Gewebeumbau mit der Schwere der Nierenschädigung zusammenhängt. Überraschenderweise wurde jedoch fünfzehn Tage nach der Schädigung in der weiblichen Gruppe ein Rückgang der beiden Marker und damit einhergehend eine Verbesserung der tubulären Funktion beobachtet, während diese Marker bei Männern im Verhältnis zum Fortbestehen der größeren tubulären Störungen erhöht blieben. Dies unterstreicht die geschlechtsspezifischen Unterschiede bei Veränderungen der Nierentubuli und beim Gewebeumbau nach einer akuten Nierenschädigung [80]. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Mitochondrien eine zentrale Rolle bei den Reparaturmechanismen nach AKI spielen, wohingegen im Zusammenhang mit der Vimentin-Expression die Aktivität des mitochondrialen Enzyms Vimentin und Translokatorprotein (TSPO) auch in den proximalen Tubuli der männlichen Ratten danach stärker ausgeprägt ist 24 Stunden Reperfusion [80]. Diese größere Aktivität bei männlichen Ratten scheint auch auf die im Vergleich zu weiblichen Ratten größere Schwere der Nierenschädigung zurückzuführen zu sein, ohne dass die unterschiedlichen hormonellen Einstellungen zwischen den beiden Geschlechtern Einfluss haben [80].

In jüngerer Zeit wurde beobachtet, dass bei AKI der transformierende Wachstumsfaktor - 1 (TGF- 1) nach seiner Freisetzung an seinen Rezeptor bindet und nachgeschaltete SMAD2 und SMAD3 aktiviert, um mit Nierenfibrose assoziierte Gene zu regulieren. Die Verabreichung von Östrogen unterdrückt die TGF-Signalwege, indem es den Abbau von Smad2 und Smad3 fördert und so die Reaktion auf verbessertNierenschäden[81]. Die Rolle von TGF- 1 bei der renalen AKI ist jedoch noch unklar. Einige Forscher haben herausgefunden, dass TGF- 1 eine schützende Rolle bei akuten Verletzungen spielt, während andere gezeigt haben, dass die Ansammlung von TGF- 1 AKI induziert [82–84]. Unserer Meinung nach scheint angesichts der bisher beschriebenen Beweise die schützende Rolle weiblicher Sexualhormone bei der Begrenzung akuter Nierenschäden und der Begrenzung der entzündlichen und fibrotischen Aktivität des geschädigten Parenchyms klar zu sein. Die Belege für geschlechtsspezifische Unterschiede bei reparativen Prozessen scheinen schwächer zu sein und schließen derzeit eine hormonelle Beteiligung an diesen Prozessen ausProzesse.

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