Wie wirkt sich die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) auf Patienten mit Nierenerkrankungen aus?

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Molekulare Analyse der Niere eines Patienten mit COVID-19--assoziierter kollabierender Glomerulopathie

Kristin Meliambro, Xuezhu Li, Fadi Salem, Zhengzi Yi, Zeguo Sun, Lili Chan, Miriam Chung, Jorge Chancay, Ha My T. Vy, Girish Nadkarni, Jenny S. Wong, Jia Fu, Kyung Lee, Wejia Zhang, John C. Er und Kirk N. Campbell

Jüngste Fallberichte deuten darauf hin, dass die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist mit kollabierender Glomerulopathie bei Afroamerikanern mit Risikoallelen des Apolipoprotein-L1-Gens (APOL1) assoziiert; Es ist jedoch unklar, ob die Pathogenese der Krankheit der HIV-assoziierten Nephropathie ähnlich ist. RNA-Sequenzanalyse von aNiereBiopsieprobe eines Patienten mitCOVID-19–assoziierte kollabierende Glomerulopathie und APOL1-Risikoallele (G1/G1) zeigten ähnliche Spiegel von APOL1 und Angiotensin-Converting-Enzym-2 (ACE2)-Messenger-RNA-Transkripten im Vergleich zu 12 KontrollenNiereProben, die vom GTEx-Portal (Genotype-Tissue Expression) heruntergeladen wurden. Gesamtgenomsequenzierung derCOVID-19–assoziierte kollabierende GlomerulopathieNiereProbe identifizierte 4 Indel-Genvarianten, von denen 3 von unbekannter Bedeutung in Bezug auf chronisch sindNiereErkrankungund/oder fokale segmentale Glomerulosklerose. Molekulares Profiling derNierenachgewiesene Aktivierung vonCOVID-19–assoziierte Zellschädigungswege wie Entzündung und Gerinnung. Hinweise auf direkte Coronavirus-2-Infektionen mit schwerem akutem respiratorischem SyndromNiereZellen fehlten, was mit den Ergebnissen mehrerer neuerer Studien übereinstimmt. Interessanterweise Immunfärbung vonNiereBiopsieschnitte zeigten bei beiden eine erhöhte Expression von Phospho-STAT3 (Signaltransducer und Aktivator der Transkription 3).COVID-19–assoziierte kollabierende Glomerulopathie und HIV-assoziierte Nephropathie im Vergleich zur KontrollgruppeNiereGewebe. Wichtig ist, dass die durch Interleukin 6 induzierte Aktivierung von STAT3 ein ansteuerbarer Mechanismus sein könnteCOVID-19-damit verbundenenakutNiereVerletzung.

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EINLEITUNG

AkutNiereVerletzungist ein häufiges Vorkommnis im Rahmen der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19)-Infektion bei Krankenhauspatienten und ist mit einer schlechten Gesamtprognose verbunden.1 Der genaue Mechanismus vonNiere Verletzungist unbekannt. Frühere Autopsie- und Biopsieserien legten die Möglichkeit einer direkten Invasion von Podozyten und renalen tubulären Epithelzellen durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nahe,2-4, obwohl kürzlich veröffentlichte Daten diese Hypothese widerlegen. 5-9 Obwohl Nierentubulusverletzungen ein fast universeller Befund bei Autopsien undNiereBiopsien wurde auch eine Reihe von glomerulären pathologischen Zuständen beschrieben.5,6,10 Insbesondere wurde bei mehreren Patienten afrikanischer Abstammung mit kollabierender Glomerulopathie berichtetCOVID-19-Infektion.7,11-13 Die kollabierende Glomerulopathie ist mit mehreren Virusinfektionen verbunden, darunter HIV-1, Parvovirus B19, Cytomegalovirus und Epstein-Barr-Virus.14 Es gibt Hinweise auf eine direkte Infektion von Podozyten durch HIV{{6 }} und möglicherweise Parvovirus B19,15,16, aber eine kollabierende Glomerulopathie ist auch mit erhöhten Spiegeln zirkulierender Interferone verbunden.17 Es ist auch gut bekannt, dass Personen mit Hochrisikovarianten des Apolipoprotein-L1-Gens (APOL1), bekannt als G1 und G2 , haben ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer HIV-assoziierten Nephropathie (HIVAN) und möglicherweise einer Parvovirus-assoziierten kollabierenden Glomerulopathie.16,18 In-vitro- und In-vivo-Studien deuten auf ein komplexes Zusammenspiel zwischen Interferon und Entzündungsmediatoren mit dem APOL1-Protein hin, das eine Podozytenschädigung auslösen kann durch Defekte in der Autophagie, mitochondriale Dysfunktion und Ionenkanal-Efflux, mit Verstärkung des entzündlichen Zelltods (Pyroptose). 19-22 Allerdings ist wenig über die APOL1-Expression in se bekannt ting der menschlichen kollabierenden Glomerulopathie. Wir präsentieren einen Fall vonCOVID-19–assoziierte kollabierende Glomerulopathie bei einem Patienten, der homozygot für das G1-APOL1-Allel ist. Wir haben die Gesamtgenomsequenzierung und RNA-Sequenzierungstechnologie in Verbindung mit Standardmikroskopie und Immunfärbung verwendet, um Genvarianten zu identifizieren, die mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose und chronischer Krankheit assoziiert sindNiereErkrankung, untersuchen Sie die Gen-Transkript-Expressionsniveaus von APOL1 und ACE2 (Angiotensin-Converting-Enzym 2), untersuchen Sie die veränderten molekularen SignalwegeCOVID-19-Infektion, und testen Sie auf eine direkte Invasion vonNiereZellen durch SARS-CoV-2. Darüber hinaus untersuchten wir die Proteinexpressionsniveaus von phosphoryliertem STAT3 (Signaltransducer und Aktivator der Transkription 3), einem nachgeschalteten Ziel der Interleukin-6-Signalübertragung (IL-6), das sich als wichtig für die Pathogenese von HIVAN erwiesen hat. Detaillierte Methoden werden in Punkt S1 bereitgestellt.

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FALLBERICHT

Eine afroamerikanische Frau in ihren frühen 50ern mit einer Krankengeschichte von Bluthochdruck, Hypothyreose, Depression, obstruktiver Schlafapnoe und Fettleibigkeit (Body-Mass-Index, 31 kg/m²) wurde mit Nonoligurikum ins Krankenhaus eingeliefertakutNiere Verletzungund Proteinurie im nephrotischen Bereich in der Einstellung bestätigtCOVID-19Infektion. Aufnahmelabortests zeigten erhöhte Werte von Entzündungsmarkern, einschließlich IL-6, IL-8, Tumornekrosefaktor, C-reaktives Protein und Ferritin. Die serologische Untersuchung auf alternative Ursachen der Glomerulonephritis war negativ (Tabelle 1).

Tabelle 1.Laborergebnisse bei Aufnahme

Der Patient wurde mit einer 5--tägigen Kur mit Hydroxychloroquin ohne Steroide behandelt, und es wurde eine Behandlung mit Apixaban in Nierendosierung zur Antikoagulation eingeleitet. SieNiere Funktionverschlechterte sich weiter und sie wurde mit einer akuten Peritonealdialyse begonnen, dann aber aufgrund eines nicht funktionierenden Peritonealkatheters auf Hämodialyse umgestellt. Hämodialysebehandlungen wurden durch intradialytische Hypotonie und einen schlecht funktionierenden Dialysekatheter erschwert, was einen Katheterwechsel erforderlich machte und den Krankenhausaufenthalt verlängerte. Am 31. Krankenhaustag blieb das Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin bei 12,5 g/g erhöht, während 2 Wiederholungs-Screening-Tests auf SARS-CoV-2 negativ waren. Der Patient unterzog sich aNiereBiopsie am Krankenhaustag 35. Nach der Biopsie traten keine Komplikationen auf, und der Patient wurde am folgenden Tag entlassen. Zum Zeitpunkt dieses Berichts befindet sie sich weiterhin in ambulanter Hämodialysebehandlung. Bei der Lichtmikroskopie zeigten 2 von 18 gesamten Glomeruli einen Kollaps der Kapillarschleifen mit der Proliferation darüberliegender viszeraler Epithelzellen, was mit einer kollabierenden Glomerulopathie übereinstimmt (Abb. 1A und B).

Abbildung 1.Nierenbiopsie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19)–assoziierter Fall einer kollabierenden Glomerulopathie. (A) Repräsentative Lichtmikroskopie zeigt den Zusammenbruch glomerulärer Büschel mit Hyperplasie von Epithelzellen (Hämatoxylin-Eosin; Originalvergrößerung, ×400). (B) Ein weiterer Glomerulus zeigt den Zusammenbruch von Kapillarschleifen mit der Proliferation von darüber liegenden Epithelzellen (Jones-Methenamin-Silberfärbung; Originalvergrößerung, ×200). (C) Tubuli zeigen eine weit verbreitete Abschwächung von Epithelzellen mit Drop-out-Kernen und Ablösung von Epithelzellen im Lumen der Tubuli (Pfeile) (Hämatoxylin-Eosin; Originalvergrößerung, 100-fach). (D) Die Elektronenmikroskopie zeigt eine diffuse Auslöschung der Fußfortsätze (Pfeil) und eine Hypertrophie von Podozyten mit tubulovillöser Transformation (Transmissionselektronenmikroskopie [TEM]; Originalvergrößerung, ×2, 000). (E) In-situ-Hybridisierung für schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-RNA ist negativ bei COVID-19-assoziierter kollabierender Glomerulopathie (ursprüngliche Vergrößerung, 200-fach). (F) Im Gegensatz dazu ist die In-situ-Hybridisierung positiv für SARS-CoV2-RNA im Lungenepithel eines anderen Patienten mit COVID-19-Infektion (ursprüngliche Vergrößerung, ×200).

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Zusätzlich zeigten 3 Glomeruli eine Prominenz von viszeralen Epithelzellen. Einige Glomeruli zeigten leichte ischämische Veränderungen, und durchgehend wurden mittelschwere bis schwere fleckige interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie beobachtet. Es gab eine diffuse akute tubuläre Nekrose, die durch eine Abschwächung der Epithelzellen, den Verlust des Bürstensaums und die Ablösung von Epithelzellen in den luminalen Tubuli gekennzeichnet war (Abb. 1C). Es wurden keine intranukleären viralen Einschlüsse gesehen. Immunfluoreszenz zeigte keine Immunablagerungen. Die Elektronenmikroskopie zeigte eine diffuse Auslöschung von Podozyten-Fußfortsätzen, die mit vergrößerten Podozyten und tubulovillöser Transformation einhergingen (Abb. 1D). Es wurden keine elektronendichten Ablagerungen vom Immuntyp, tubuloretikuläre Einschlüsse oder virale Partikel identifiziert. Die In-situ-Hybridisierung war für SARS-CoV-2-RNA unter Verwendung von RNAscope (ACD Bio) in der Biopsieprobe negativ (Abb. 1E und F). Die APOL1-Genotypisierung ergab, dass der Patient homozygot für das G1-Allel (G1/G1) war. Wir führten dann eine Gesamtgenomsequenzierung an genomischer DNA aus Vollblutproben durch. Die Sequenzierung des gesamten Genoms ergab 123.266,00 Mb Rohbasen. Nach dem Entfernen von Lesevorgängen mit geringer Qualität erhielten wir durchschnittlich 820.304.512 saubere Lesevorgänge (123.045,68 MB). Die Clean Reads jeder Probe hatten hohe Basis-Calling-Raten (Q20 und Q30), was auf eine hohe Sequenzierungsqualität hinweist. Der durchschnittliche Guanin-Cytosin-Gehalt betrug 41,05 Prozent. Wir haben dann eine kuratierte Gen-/Variantenliste23 verwendet und alle Varianten gescannt. Wir entdeckten 4 Indel-Varianten (Tabelle S1), von denen 3 (FOXC1, LFNG und RTTN) als unsichere Signifikanz und 1 (SALL1) als gutartig in ClinVar annotiert wurden. Mit Daten von 12 normalNiereProben, die aus GTEx (Genotype-Tissue Expression) extrahiert wurden, um als Kontrollen zu dienen, zeigten RNA-Sequenzierungsdaten, dass inCOVID-19–assoziierte kollabierende Glomerulopathie wurden biologische Prozesse von hochregulierten Genen für Zellzyklus, Chromosomensegregation, Reaktion auf Verletzungen, humorale Immunantwort und Blutgerinnung angereichert, was darauf hindeutet, dass Zellverletzung/-regeneration, Entzündungsreaktion und Endothelverletzung die wichtigsten beteiligten Krankheitsprozesse waren (Abb. 2).

Figur 2.RNA-Sequenzierungsanalyse der Nierenrinde bei Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) – assoziierter kollabierender Glomerulopathie.

Die biologischen Prozesse von herunterregulierten Genen wurden für Ionentransport, metabolische Prozesse und Oxidation angereichert, wahrscheinlich sekundär zu einer schweren tubulären Zellverletzung. Die Pathway-Analyse sowohl von hoch- als auch von herunterregulierten Genen zeigte eine Anreicherung des Transmembrantransports, der Oxidation und der Blutgerinnung, die mit dem Begriff der Genontologie-Anreicherung übereinstimmt. Heraufregulierte Gene (Abb. 2; rosa) wurden nur für den FOXM1-Signalweg angereichert, von dem kürzlich berichtet wurde, dass er die tubuläre Zellproliferation während der Reparatur von Verletzungen fördert.24 Darüber hinaus wurden mit dem Renin-Angiotensin-System verwandte Gene herunterreguliert, aber die ACE2-Expression unterschied sich nicht davon normale Kontrollen. ObwohlCOVID-19–infizierte Patienten zeigen erhöhte Spiegel zirkulierender Zytokine und Interferon kann die APOL1-Expression stimulieren,19,25 gab es keine Unterschiede in den APOL1-Messenger-RNA-Spiegeln zwischen diesem Patienten und normalen Kontrollen. Reads der Roh-RNA-Sequenzierung wurden auf SARS-CoV-2 ausgerichtet, aber es wurden keine kartierten Reads gefunden, was auf das Fehlen von SARS-CoV-2 in dieser Biopsieprobe hinweist. Die Immunfärbung ergab, dass die Expression von phosphoryliertem STAT3, einem nachgeschalteten Ziel der IL-6-Signalgebung, in den Glomeruli von COVID-19-assoziierter kollabierender Glomerulopathie und HIVAN im Vergleich zu normal signifikant erhöht warNiereGewebe (Abb. 3).

Figur 3.Phospho-STAT3 (Signaltransducer und Aktivator der Transkription 3)-Expression bei der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) – assoziierte kollabierende Glomerulopathie (CG) und HIV-assoziierte Nephropathie (HIVAN).

DISKUSSION

Wir präsentieren einen Fall von kollabierender Glomerulopathie bei einem Patienten afrikanischer Abstammung mit akuterCOVID-19Infektion, der anschließend als homozygot für das Hochrisiko-APOL1-G1-Allel identifiziert wurde.11-13 Diese Ergebnisse stützen eine wachsende Zahl von Beweisen für eine starke Assoziation von APOL1-Risiko-Allelen mitCOVID-19–assoziierte kollabierende Glomerulopathie. Obwohl In-vitro-Studien gezeigt haben, dass Interferon und andere viral vermittelte Entzündungsfaktoren die APOL1-Expression in Podozyten induzieren,19,20 zeigen wir vergleichbare Niveaus des APOL1-Gentranskripts zwischen ihnenCOVID- 19–assoziierte kollabierende Glomerulopathie und Kontrollen. Es gibt widersprüchliche Beweise dafür, ob SARS-CoV-2 Podozyten und renale tubuläre Epithelzellen direkt infizieren kann, wie es HIV-1 kann.15,26,27 Zwei veröffentlichte Autopsieserien zeigten beide eine positive Immunfärbung für SARS und CoV-2 in Podozyten und 1 davon berichtete zusätzlich über die Isolierung von SARS-CoV-2-RNA ausNiereGlomeruli.2,4 Veröffentlichte In-situ-Hybridisierungsstudien, einschließlich unserer, konnten jedoch keine SARS-CoV-2-RNA in Glomeruli nachweisen.5-7,9,12 Darüber hinaus haben wir bestätigt, dass virale RNA vorhanden war fehlt in der Biopsieprobe unseres Patienten durch RNA-Sequenzierung. Autopsie- und Biopsieserien haben auch von Coronavirus-ähnlichen Partikeln mit charakteristischen Spitzen in Podozyten und tubulären Epithelzellen unter Verwendung der Elektronenmikroskopie berichtet, obwohl Bedenken geäußert wurden, dass diese Partikel tatsächlich kleine Zellbläschen anstelle von Viruspartikeln sein könnten.2,3,11,28 Unsere Studie zeigte auch eine erhöhte Phosphorylierung von STAT3 inCOVID-19–assoziierte kollabierende Glomerulopathie. Wir haben zuvor gezeigt, dass die STAT3-Aktivierung bei der Pathogenese von HIVAN und Diabetikern wichtig istNiereErkrankung.29,30 Es ist allgemein bekannt, dass Erhöhungen des IL-6-Spiegels im Plasma eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von COVID- 19-induzierten Organschäden spielen25 und auch bei der IL-6-induzierten Aktivierung von STAT3 reguliert Entzündungswege hoch. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die STAT3-Phosphorylierung ein wichtiger Mechanismus sein könnte, der daran beteiligt istCOVID-19-damit verbundenenNiereVerletzung, und somit das Targeting von STAT3 mit verfügbaren Arzneimittelinhibitoren31 könnte eine potenzielle therapeutische Strategie für Patienten mit dieser Krankheit sein. Unseres Wissens ist dies der erste Bericht über Gesamtgenom- und RNA-Sequenzierungsdaten eines Patienten mitCOVID-19-damit verbundenenNiereErkrankung. Obwohl die klinische Bedeutung und potenzielle Wechselwirkung der durch Gesamtgenomsequenzierung identifizierten Genvarianten mit APOL1 unklar bleibt, sind Foxc1 und Sall1 dafür bekannt, die Integrität der glomerulären Filtrationsbarriere in experimentellen Modellen zu regulieren.32,33 Unsere RNA-Sequenzierungsergebnisse zeigen auch mehrere interessante Ergebnisse: (1) wir bestätigten, dass SARS-CoV-2-RNA in der Niere fehlte, (2) wir fanden heraus, dass sich die Genexpression von ACE2 und APOL1 nicht unterschiedCOVID-19–infizierte und normale Nieren, und (3) wir identifizierten mehrere Verletzungspfade in derCOVID-19-infiziertNieredas mit SARS-CoV-2-induzierter Zellschädigung in Verbindung gebracht wurde. Unsere Erkenntnisse ergänzend zu einer aktuellen NanoString-Analyse von 6COVID-19-assoziierte kollabierende Glomerulopathie-Biopsiefälle, die eine Hochregulierung der Chemokin-Genexpression und eine veränderte Expression von Genen im Zusammenhang mit tubulären Verletzungen zeigen, ergänzen die wachsende Literatur, die versucht, die pathogenen Mechanismen von aufzuklärenCOVID-19-damit verbundenenNiere Verletzung.

Unsere Studie und die damit verbundene Analyse haben Einschränkungen. Erstens haben wir nur 1 Fall von COVD-19--assoziierter kollabierender Glomerulopathie gemeldet und können nur Faltenänderungen ohne formale statistische Analyse beschreiben. Zweitens dieNiereDie Biopsie unserer Patientin wurde bis 35 Tage nach ihrer ersten akuten Präsentation verschobenCOVID-19 Infektionund daher repräsentiert das erfasste Genexpressionsprofil möglicherweise nicht genau die akute COVID-19--InduktionNiereVerletzungWege. Außerdem ist es möglich, dass die Expression des APOL1-Gentranskripts durch die entzündungshemmenden Wirkungen des verabreichten Hydroxychloroquins moduliert wurde. Darüber hinaus waren wir vor der RNA-Sequenzierung nicht in der Lage, Glomeruli von tubulointerstitiellen Kompartimenten zu trennen. Dennoch bieten diese Ergebnisse wichtige zusätzliche Einblicke in das komplexe Zusammenspiel zwischen genetischer Anfälligkeit, viraler Infektion und dem damit verbundenen Fortschreiten der glomerulären ErkrankungCOVID-19 Infektion. Weitere Studien mit zusätzlichen Patienten mit COVD-19--assoziierter kollabierender Glomerulopathie, die sich früher im Verlauf ihrer Erkrankung einer Biopsie unterziehen, müssen durchgeführt werden.

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