Wie funktioniert die multifaktorielle Intervention für Patienten, die an einer diabetischen Nierenerkrankung mit Typ-2-Diabetes litten?

Die multifaktorielle Intervention hat einen signifikanten Effekt auf die diabetische Nierenerkrankung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

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Kohjiro Ueki¹, Takayoshi Sasako², Yukiko Okazaki^2,3, Kana Miyake², Masaomi Nangaku⁴, Yasuo Ohashi⁵, Mitsuhiko Noda^6,7, Takashi Kadowaki^2,8,9und die J-DOIT3 Studiengruppe

¹ Abteilung für Molekulare Diabetische Medizin, Diabetes Research Center, National Center for Global Health and Medicine, Tokyo, Japan;²Abteilung für Diabetes und Stoffwechselerkrankungen, Graduiertenschule für Medizin, Universität Tokio, Tokio, Japan;³Abteilung für Stoffwechsel und Endokrinologie, Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokio, Japan;⁴Abteilung für Nephrologie und Endokrinologie, Graduiertenschule für Medizin, Universität Tokio, Tokio, Japan;⁵ Department of Integrated Science and Engineering for Sustainable Society, Chuo University, Tokio, Japan;⁶Abteilung für Diabetes, Stoffwechsel und Endokrinologie, Ichikawa Hospital, International University of Health and Welfare, Chiba, Japan;⁷Abteilung für Endokrinologie und Diabetes, Saitama Medical University, Saitama, Japan;⁸Abteilung für Prävention von Diabetes und lebensstilbedingten Krankheiten, Graduiertenschule für Medizin, Universität Tokio, Tokio, Japan; und 9 Toranomon Hospital, Tokio, Japan.

SCHLÜSSELWÖRTER: Diabetes; Hämodialyse; Mikroalbuminurie

Um die Wirkung von a zu bewertenMultifaktorielle Interventionüber den Beginn und das Fortschreiten von DiabetesNierenerkrankungbei Patienten mit Typ 2Diabetes, analysierten wir die Auswirkungen intensiviertMultifaktorielle Interventiondurch schrittweise Intensivierung der Medikation und Lebensstilanpassung (Intensivtherapie Behandlungsziele; HbA1c unter 6,2 Prozent, Blutdruck unter 120/75 mmHg, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin unter 80 mg/dL) im Vergleich zur leitliniengerechten Standardversorgung ( konventionelle Therapie Behandlungsziele: HbA1c unter 6,9 Prozent, Blutdruck unter 130/80 mmHg, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin unter 120 mg/dL) bei DiabetikernNierenerkrankung. Insgesamt 2540 berechtigte Patienten in Japan Diabetes Optimal

Integrierte Behandlung für drei Hauptrisikofaktoren von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (J-DOIT3)-Kohorte wurden randomisiert einer intensiven Therapie (1269) und einer konventionellen Therapie (1271) zugeteilt und für einen Median von 8,5 Jahren behandelt. Der vorab festgelegte Nieren-Outcome-Maßstab war eine Kombination aus Progression von Normoalbuminurie zu Mikroalbuminurie oder Progression von Normoalbuminurie zu Makroalbuminurie oder Progression von Mikroalbuminurie zu Makroalbuminurie, Serum-Kreatinin-Spiegel um das Zweifache oder mehr im Vergleich zum Ausgangswert erhöht oder Nierenversagen. Die primäre Analyse wurde an der Intention-to-treat-Population durchgeführt. Änderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate und Albuminurie wurden ebenfalls analysiert. Insgesamt 438

Nierenereignisse traten auf (181 in der Gruppe mit intensiver Therapie und 257 in der Gruppe mit konventioneller Therapie). Die Intensivtherapie war im Vergleich zur konventionellen Therapie mit einer signifikanten Verringerung der Nierenereignisse um 32 Prozent verbunden und war ein Jahr nach Studienbeginn mit einer Veränderung des HbA1c verbunden. So zeigt vorab spezifizierte Analyse, dass intensiviertMultifaktorielle Interventiondeutlich den Beginn und das Fortschreiten von Diabetes reduziertNierenerkrankungim Vergleich zur derzeit empfohlenen Pflege.

Wie funktioniert die multifaktorielle Intervention für Patienten, die an einer diabetischen Nierenerkrankung mit Typ-2-Diabetes litten?

Typ 2 Diabeteswird mit vaskulären Komplikationen in Verbindung gebracht, die die Lebenserwartung verkürzen und die Lebensqualität beeinträchtigen.1 Die Senkung des Glukosespiegels verringert das Risiko mikrovaskulärer Komplikationen wie DiabetesNierenerkrankung(DKD) und diabetische Augenerkrankungen.2–5 Während die Inzidenz von DKD im Endstadium und die damit verbundene Mortalität rückläufig sind, vermutlich aufgrund von Fortschritten in der Behandlung von Hyperglykämie,6,7 unterzieht sich eine große Anzahl von Patienten mit Diabetes immer noch einer Hämodialyse oder Nierentransplantation jährlich in Japan und anderen Ländern.6,8 Andererseits hat sich gezeigt, dass die Kontrolle des Blutdrucks (BP) auch für die Prävention von DKD9,10 und die stationäre Behandlung von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin wichtig ist (LDL-C) senkt nachweislich das Risiko einer Albuminurie.11 In der Steno-2-StudieMultifaktorielle Interventionfür Glykämie, BP und LDL-C führte zu einer Verringerung der Anzahl von Patienten mit Diabetes und Mikroalbuminurie, die zu einer Nephropathie fortschritt.12 Allerdings war die Studiengröße klein und die einzelnen Parameter waren im Vergleich zu den Empfehlungen der aktuellen Leitlinien unzureichend kontrolliert.13, 14 Darüber hinaus blieb unklar, wie wirksam eine multifaktorielle Intervention bei der Verhinderung des Fortschreitens von DKD bei Personen ohne vorbestehende DKD sein kann. Daher wurde eine randomisierte kontrollierte Studie, die Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment Study for 3 Major Risk Factors of Cardiocardial Diseases (J-DOIT3)15,16 durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Aggressiv zu vergleichenMultifaktorielle Interventionfür Glukose, BP und LDL-C, um die aktuellen Zielwerte zu erreichen, die von den japanischen Richtlinien13 zur Prävention von vaskulären Komplikationen und Mortalität bei Patienten mit Typ 2 empfohlen werdenDiabetes. Wir haben kürzlich berichtet, dass eine Intensivtherapie das renale Outcome aller sekundären Outcomes um 32 Prozent reduzierte.17 Dieser Bericht enthält eine detaillierte Analyse der Wirkungen der intensiven Therapie auf die Unterdrückung der renalen Outcomes in der Studie.

Abbildung 1|Registrierung, Randomisierung und Nachverfolgung der Teilnehmer. Zwei Patienten in der Intensivtherapiegruppe wurden ausgeschlossen, weil einer die Ausschlusskriterien im Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel erfüllte und der andere nicht die Einschlusskriterien in der Medikation zu Studienbeginn unmittelbar nach der Randomisierung erfüllte. Beide wurden von der gesamten Studie ausgeschlossen.

1. ERGEBNISSE

1.1 Patienten

Vom 16. 2.006. Juni bis zum 31. März 2009 wurden insgesamt 2.542 Patienten (11 % mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte) nach dem Zufallsprinzip einer Intensivtherapie oder einer konventionellen Therapie zugeteilt (Abbildung 1 ). Nach einer verblindeten Überprüfung aller Patienten wurden 2 nicht in Frage kommende Patienten aus allen Analysen entfernt (Abbildung 1).17 Die 1269 Patienten, die eine Intensivtherapie erhielten, und 1271 Patienten, die eine konventionelle Therapie erhielten, wiesen zu Studienbeginn ähnliche Merkmale auf, mit Ausnahme des Raucherstatus, der nachgewiesen werden konnte schwerer in der Gruppe mit intensiver Therapie als in der Gruppe mit konventioneller Therapie (Tabelle 1).17 Wir fanden heraus, dass 20,4 Prozent und 3,0 Prozent der Patienten in der Gruppe mit intensiver Therapie eine Mikroalbuminurie bzw. Makroalbuminurie hatten, ebenso wie 19,0 Prozent und 3,7 Prozent dieser Patienten in der konventionellen Therapiegruppe. Die mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) betrug 82,3 ml/min pro 1,73m²und 82,2 ml/min pro 1,73m²in den Intensivtherapie- und konventionellen Therapiegruppen (Tabelle 1). Die Patienten, bei denen eine eGFR nachgewiesen wurde<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" accounted="" for="" 8.1%="" and="" 8.7%="" of="" those="" in="" the="" intensive="" therapy="" and="" conventional="" therapy="" groups="" (table="" 1).="" the="" median="" duration="" of="" follow-up="" was="" 8.5="" (interquartile="" range:="" 7.3="" to="" 9.0)="" years.="" treatment="" regimens="" were="" described="" in="" the="" methods="" section="" and="" summarized="" in="" table="" 2.="" glycated="" hemoglobin="" (hba1c),="" bp,="" and="" ldl-c="" levels="" were="" improved="" and="" reached="" plateaus="" at="" 1="" to="" w3="" years="" after="" the="" study="" entry.="" during="" the="" intervention="" period,="" the="" mean="" hba1c="" level="" was="" 6.8%="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 11.2%="" and="" 61.3%,="" respectively)="" and="" 7.2%="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 3.6%="" and="" 27.4%,="" respectively),="" mean="" bp="" was="" 123/71="" mm="" hg="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" systolic="" blood="" pressure="" [sbp]=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 42.2%="" and="" 76.6%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" diastolic="" blood="" pressure="" [dbp]=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 63.4%="" and="" 82.5%,="" respectively)="" and="" 129/74="" mm="" hg="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" sbp=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 22.2%="" and="" 56.1%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" dbp=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 44.9%="" and="" 66.8%,="" respectively),="" and="" the="" mean="" ldl-c="" level="" was="" 86="" mg/dl="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 38.9%="" and="" 90.3%,="" respectively)="" and="" 104="" mg/dl="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 8.9%="" and="" 64.0%,="" respectively).="" the="" differences="" between="" the="" 2="" groups="" in="" hba1c,="" sbp,="" dbp,="" or="" ldl-c="" were="" statistically="" significant,="" (all="" p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).17="" the="" high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" levels="" were="" elevated="" and="" sustained="" in="" both="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" but="" were="" consistently="" significantly="" greater="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).="" with="" regard="" to="" the="" antidiabetic="" drugs,="" sulfonylurea,="" metformin,="" a-glucosidase="" inhibitor,="" pioglitazone,="" and="" insulin="" were="" more="" frequently="" used="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1),17="" whereas="" insulin="" was="" much="" less="" frequently="" used="" in="" both="" groups="" than="" in="" the="" previous="" studies5,18,19="" and="" sodium-glucose="" cotransporter-2="" (sglt2)="" inhibitors="" and="" glucagon-like="" peptide="" 1="" receptor="" (glp-1r)="" agonists="" were="" seldom="" used="" in="" both="" groups.="" again,="" angiotensin="" ii-receptor="" blockers="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1)="" and="" high-intensity="" statins="" and="" ezetimibe="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1).17="" although,="" the="" use="" of="" antiplatelets="" did="" not="" significantly="" differ="" between="" the="" 2="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" (supplementary="" table="">

Wie funktioniert die multifaktorielle Intervention für Patienten, die an einer diabetischen Nierenerkrankung mit Typ-2-Diabetes litten?

Tabelle 1|Grundlegende Merkmale.

BMI, Body-Mass-Index; CVD, Herz-Kreislauf-Erkrankung; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; HbA1c, glykiertes Hämoglobin; HDL, Lipoprotein hoher Dichte; LDL, Low-Density-Lipoprotein. aDie dynamische Zuordnung erfolgte durch Randomisierung, adjustiert nach Alter, Verhältnis von Männern zu Frauen, Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen und HbA1c. Die Daten sind Median (Interquartilbereich), n (Prozent) oder Mittelwert ± Standardabweichung. Um Glukosewerte in Millimol pro Liter umzurechnen, multiplizieren Sie mit 0.05551. Um Cholesterinwerte in Millimol pro Liter umzurechnen, multiplizieren Sie mit 0,02586. Um die Werte für Triglyceride in Millimol pro Liter umzurechnen, multiplizieren Sie mit 0,01129.

Tabelle 2|Multifaktorielle Stufenbehandlung in der Intensivtherapiegruppe.

Tabelle 3|Kontrolle der Risikofaktoren während des Eingriffs.

multipliziere mit 0.01129.

1.2 Nierenergebnis

Insgesamt 438 renale Ereignisse traten während des Interventionszeitraums als Time-to-First-Ereignisse des Einsetzens oder Fortschreitens der DKD auf (181 in der Gruppe mit intensiver Therapie und 257 in der Gruppe mit konventioneller Therapie; 19,9 pro 1 0{{17 }}0 Personenjahre vs. 29,2 pro 1000 Personenjahre) und Intensivtherapie im Vergleich zur konventionellen Therapie mit signifikanten 32 % assoziiert relative Risikoreduktion bei Nierenereignissen (Hazard Ratio [HR]: 0,68; 95-Prozent-Konfidenzintervall [KI]: 0,56 bis 0,82; P < {{74="" }}.0001)="" (abbildung="" 2a).="" die="" zur="" behandlung="" erforderliche="" zahl="" beträgt="" 16,8="" (95-prozent-ki:="" 7,9="" 0="" bis="" 25,72)="" nach="" 8="" jahren.="" eine="" progression="" zur="" mikroalbuminurie="" trat="" bei="" 139="" patienten="" in="" der="" intensivtherapiegruppe="" und="" 197="" in="" der="" konventionellen="" therapiegruppe="" auf="" (15,2="" pro="" 1000="" personenjahre="" vs.="" 22,3="" pro="" 1000="" personenjahre),="" was="" einer="" signifikanten="" relativen="" risikoreduktion="" von="" 30,9="" prozent="" in="" der="" intensivtherapiegruppe="" entspricht="" (hr:="" 0,69;="" 95-prozent-ki:="" 0,56="" bis="" 0,86;="" p="">< 0,0001)="" (anzahl="" zur="" behandlung="" nach="" 8="" jahren="" erforderlich:="" 20,2;="" 95-prozent-ki:="" 8,43="" bis="" 31,87),="" wobei="" es="" keinen="" unterschied="" in="" der="" progression="" gab="" zu="" makroalbuminurie="" (31="" vs.="" 38;="" 3,4="" pro="" 1000="" personenjahre="" vs.="" 4,3="" pro="" 1000="" personenjahre)="" zwischen="" den="" gruppen="" (hr:="" 0,78;="" 95-prozent-ki:="" 0,49="" bis="" 1,25;="" p="0,30)." bei="" 11="" patienten="" in="" der="" gruppe="" mit="" intensiver="" therapie="" und="" 22="" in="" der="" gruppe="" mit="" konventioneller="" therapie="" kam="" es="" zu="" einer="" verdopplung="" des="" serumkreatinins="" (1,2="" pro="" 1000="" personenjahre="" vs.="" 2,5="" pro="" 1000="" personenjahre),="" was="" einer="" relativen="" risikoreduktion="" von="" 50,6="" prozent="" in="" der="" gruppe="" mit="" intensiver="" therapie="" entspricht="" (hr:="" 0,49;="" 95-prozent-ki:="" 0,24="" bis="" 1,02;="" p="0,05)" (anzahl="" zur="" behandlung="" nach="" 8="" jahren="" erforderlich:="" 80,3;="" 95-prozent-ki:="" 9,68="" bis="" 151,03)="" (abbildung="" 2b).="" nierenersatztherapien="" traten="" in="" keiner="" der="" gruppen="" als="" time-to-first-ereignisse="" auf,="" aber="" 5="" hämodialyse-ereignisse="" traten="" allein="" in="" der="" konventionellen="" therapiegruppe="" während="" des="" interventionszeitraums="" auf.="" in="" keiner="" der="" gruppen="" kam="" es="" zu="" todesfällen="" durch="">

Diabetische Nierenerkrankung mit Typ-2-Diabetes

Remission, definiert als Veränderungen von Makroalbuminurie zu Mikroalbuminurie oder Normoalbuminurie oder von Mikroalbuminurie zu Normoalbuminurie, wird bekanntermaßen durch multifaktorielle Ansätze erreicht.20–22 In dieser Studie trat bei 89 der 297 Patienten mit Nephropathie eine Remission auf (3 0,0 Prozent) in der Intensivtherapiegruppe und 47 der 289 Patienten mit Nephropathie (16,3 Prozent) in der konventionellen Therapiegruppe am Ende der Intervention, was einen signifikanten Unterschied ausmacht (P < 0,001).

Die Cox-Regressionsanalyse unter Verwendung der Ausgangsdaten ergab, dass höheres Alter, höherer HbA1c-Wert, Raucherstatus, höhere Serumtriglyceride und niedrigere eGFR mit einem signifikanten Anstieg des relativen Risikos für das renale Ergebnis assoziiert waren (Tabelle 4). Um die Wirkung jeder Komponente der Behandlung auf das Nierenergebnis zu bestimmen, wurde eine zusätzliche Cox-Regressionsanalyse unter Verwendung der Daten 1 Jahr nach Beginn der Intervention durchgeführt, die zeigte, dass HbA1c allein signifikant mit dem Risiko des Nierenergebnisses assoziiert war (Tabelle 5) nach Anpassung für Risikofaktoren zu Studienbeginn (eine 1-prozentige Erhöhung des HbA1c führt zu einer 21-prozentigen Erhöhung des Nierenergebnisses).

1.3 Nierenfunktion

Um die Wirkung einer Intensivtherapie auf die Nierenfunktion zu bewerten, untersuchten wir die eGFR-Steigung für die ersten 3 Jahre der Intervention, auf die in letzter Zeit bei der Schätzung des Nierenfunktionsabfalls zunehmende Aufmerksamkeit gerichtet wurde,23–25, indem wir uns auf die Veränderungen während der ersten Jahre konzentrierten 3 Jahre nach Randomisierung. Die Analyse gemischter Modelle ergab, dass die intensive Therapie nicht mit der eGFR-Steigung assoziiert war, wenn sie um die Nachbeobachtungszeit und die Ausgangscharakteristika angepasst wurde (Tabelle 6, Abbildung 3a). Bei Patienten mit Ausgangs-eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">m²Die Gruppe mit intensiver Therapie zeigte jedoch in den ersten 3 Jahren signifikant geringere Veränderungen der eGFR-Steigung und fast keine Verringerung der eGFR, und das Vorhandensein von Albuminurie war mit der Verringerung der eGFR-Steigung während des Zeitraums verbunden (Tabelle 7, Abbildung 3b).

Um Faktoren, die den eGFR-Abfall in dieser Studie beeinflussen, weiter zu analysieren, haben wir auch die Nierenfunktion bewertet, indem wir die mittlere jährliche Änderung der eGFR während des Interventionszeitraums geschätzt haben, und im Laufe der Zeit keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt (ergänzende Abbildung S1A), sondern die mittleren eGFR-Werte unter denen mit eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²ging in der Intensivtherapiegruppe langsamer zurück als in der konventionellen Therapiegruppe (ergänzende Abbildung S1B und C); der Regressionskoeffizient für die Abnahme der eGFR unter intensiver Therapie, angepasst an die eGFR zu Studienbeginn, war 0,58 (95-Prozent-KI: - 0,00 bis 1,12; P=0). 05). Unter Verwendung der Ausgangsdaten ergab eine multiple Regressionsanalyse für die jährliche Veränderung der eGFR, die von jedem Patienten berechnet wurde, dass höhere eGFR, höheres Alter, höherer HbA1c, höherer SBP und Mikro- oder Makroalbuminurie mit einem signifikant schnelleren Rückgang der eGFR einhergingen (Tabelle 8 ). Unter Verwendung der Daten 1 Jahr nach Beginn der Intervention wurde die Post-hoc-Multiple-Regressionsanalyse von Patienten mit eGFR durchgeführt<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²zu Studienbeginn zeigte, dass ein höherer SBD und ein niedrigerer DBP signifikant mit einer Reduktion der eGFR assoziiert waren (Tabelle 9)

1.4 Sicherheit

Die Inzidenz von vorab spezifizierten unerwünschten Ereignissen wurde zuvor berichtet17, und die Ereignisse sind in Tabelle 10 zusammengefasst. Kurz gesagt, es wurde kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen in der Inzidenz von unerwünschten Ereignissen oder schweren Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich solcher im Zusammenhang mit der Nierenfunktion und dem Urin trakt und Elektrolyte, mit Ausnahme von Hypoglykämie und einigen Laborbefunden.

2. DISKUSSION

Patienten mitTyp 2 Diabeteskomorbid mit Bluthochdruck und/oder Dyslipidämie, die intensiviert wurdenMultifaktorielle Interventionfür Glukose, BP und Lipide im J-DOIT3 waren mit einer niedrigen Rate des vorab spezifizierten renalen Outcomes verbunden, und die HbA1c-Senkung erwies sich als ein Hauptfaktor für die Verringerung der DKD. Andererseits war eine strenge Blutdruckkontrolle nur bei Patienten mit verringerter eGFR mit einem langsameren Rückgang der Nierenfunktion verbunden (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) an der Grundlinie.

Die Intensivtherapie war mit einer Abnahme aller einzelnen Komponenten des Nierenergebnisses verbunden, obwohl einige potenzielle konkurrierende Risiken bestanden. Während die Hauptkomponente des Nierenergebnisses in dieser Studie die Progression zur Mikroalbuminurie war, ist bemerkenswert, dass die intensive Therapie auch zu einer 50-prozentigen Verringerung der Verdopplung des Serumkreatinins führte, was nachweislich enger mit der Entwicklung des Endstadiums verbunden ist Nierenerkrankung (ESRD). Die Cox-Regressionsanalyse

ergaben, dass unter den bekannten Risikofaktoren für DKD eine 1-prozentige Differenz des HbA1c 1 Jahr nach Beginn der Intervention signifikant mit einer 21-prozentigen Steigerung des Nierenergebnisses assoziiert war. In dieser Studie mit Patienten, deren BP nachgewiesen wurde

relativ gut kontrolliert, wurde angenommen, dass die Glukosekontrolle ein Hauptfaktor ist, der zu einer Verringerung des renalen Outcomes beiträgt. Ein weiterer prädiktiver Marker für ESRD, eine abnehmende eGFR, war sowohl mit einem Anstieg des SBP als auch mit einem Abfall des DBP verbunden

bei Patienten mit niedriger eGFR zu Studienbeginn. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine strenge Blutdruckkontrolle wichtig ist, um atherosklerotischen Veränderungen vorzubeugen, und dass eine Abnahme des DBP ein Risikofaktor für das Fortschreiten zu ESRD bei Patienten mit DKD ist. Daher ist es wahrscheinlich so eng

glykämische Kontrolle ist wichtig, um die Entwicklung von Mikroalbuminurie oder klassischer diabetischer Nephropathie zu verhindern, wohingegen eine straffe Blutdruckkontrolle wirksam eingesetzt werden kann, um das Fortschreiten von DKD bei Patienten mit Diabetes und vorbestehender chronischer Nierenerkrankung zu reduzieren.

Tabelle 4|Cox-Regression für das renale Ergebnis (Faktoren zu Studienbeginn)

BMI, Body-Mass-Index; KI, Konfidenzintervall; CVD, Herz-Kreislauf-Erkrankung; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; HbA1c, glykiertes Hämoglobin; HDL, Lipoprotein hoher Dichte; LDL, Low-Density-Lipoprotein. Cox-Regression für das renale Ergebnis, die Allokationsfaktoren und vorab festgelegte Faktoren zu Studienbeginn umfasste. Die betreffende Kategorie ist links angegeben.

diabetische Nierenerkrankung mit Typ-2-Diabetes

Wir schätzten auch die Steigung der eGFR für die ersten 3 Jahre, die kürzlich als Surrogatmarker für ESRD anerkannt wurde.23–25 Interessanterweise war die Steigung bei den Patienten der Intensivtherapiegruppe mit niedriger eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) zu Studienbeginn war signifikant sanfter als bei den Patienten der konventionellen Therapiegruppe mit einem ähnlichen eGFR-Wert zu Studienbeginn, und daher kann eine weitere Nachbeobachtung für diese Kohorte die Wirkung der Intensivtherapie auf den Schutz von ESRD aufzeigen.

Obwohl der Einsatz der Renin-Angiotensin-Systemblockade in der Gruppe mit intensiver Therapie etwas höher war als in der Gruppe mit konventioneller Therapie, war der Unterschied sehr gering. Kürzlich wurde gezeigt, dass SGLT2-Hemmer eine schützende Wirkung gegen das Fortschreiten der DKD einschließlich des Rückgangs der eGFR haben.26–29 In dieser Studie, in der SGLT2-Hemmer selten verwendet wurden, könnten ihre Wirkungen vernachlässigbar sein. Auch hier wurde wieder gezeigt, dass die GLP- 1R-Agonisten Liraglutid und Semaglutid ebenfalls das Auftreten von Makroalbuminurie unterdrücken,30,31 angesichts der Tatsache, dass nur etwa 4 % der Patienten in beiden Gruppen GLP-1R-Agonisten erhielten In dieser Studie können ihre Wirkungen auch ziemlich begrenzt sein. Während der Serum-LDL-C-Spiegel 1 Jahr nach Beginn der Intervention nicht mit dem renalen Ergebnis der Nierenfunktion in Verbindung gebracht wurde, war die Verwendung von Statinen, von denen auch bekannt ist, dass sie Albuminurie reduzieren, in der Intensivtherapiegruppe signifikant höher und kann haben zu der geringeren Inzidenz von Mikroalbuminurie in der Intensivtherapiegruppe beigetragen.11

Die multifaktorielle Interventionhat sich in der Steno-2-Studie als wirksam zur Unterdrückung von DKD erwiesen, in der eine intensive Therapie die Zahl der Patienten, die zu DKD fortschritten, um 73 % in 3,8 Jahren32 und um 61 % in 7,8 Jahren reduzierte.12 Andererseits in der anglo-dänisch-niederländischen Study of Intensive Treatment In People with Screen-Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION)-Europe Trial, in der 3057 Patienten neu mit Typ 2 diagnostiziert wurdenDiabeteswurden aufgenommen, um die Wirkung von aMultifaktorielle Interventionbei kardiovaskulären Komplikationen33 erreichten sowohl die Intensivtherapie als auch die konventionelle Therapie eine günstige Kontrolle von Glykämie, Blutdruck und Lipiden, wobei die Intensivtherapie im Vergleich zur konventionellen Therapie mit einer 13-prozentigen nicht signifikanten Verringerung des Fortschreitens der Mikroalbuminurie über 5 Jahre verbunden war.34 Es scheint, dass die folgenden Probleme noch angegangen werden müssen: (i) Die Steno-2-Studie war zu klein (mit nur 160 Patienten), und ihre Studienergebnisse müssen durch viele größere Studien bestätigt werden, aber die ADDITION-Europe-Studie konnte diese Ergebnisse nicht bestätigen. (ii) Während asiatische Bevölkerungen bekanntermaßen anfälliger für DKD sind als Menschen in europäischen und nordamerikanischen Ländern35,36 und Beobachtungsstudien die vorteilhaften Wirkungen von a

Multifaktorielle Interventionzu DKD in asiatischen Populationen21,22,37 bleibt unklar, ob eine multifaktorielle Intervention bei Asiaten genauso wirksam wäre wie bei Kaukasiern, wie in der Steno-2-Studie gezeigt wurde. (iii) Angesichts der glykämischen Kontrolle (mittlerer HbA1c: 7,9 Prozent bei intensiver Therapie vs. 9,0 Prozent bei konventioneller Therapie) und BD-Kontrolle (mittlerer systolischer BD: 132 mm Hg bei intensiver Therapie vs. 146 mm Hg bei konventionelle Therapie) die von den aktuellen Richtlinien in der Steno-2-Studie12 empfohlenen Ziele verfehlen, bleibt zu klären, ob sie strenger sindMultifaktorielle Interventionals in den Leitlinien empfohlen, kann zur Vorbeugung von DKD wirksam sein. Und (iv) angesichts der Tatsache, dass alle Patienten zu Studienbeginn an Diabetes und DKD (Mikroalbuminurie) in der Steno-2-Studie litten, hätte eine multifaktorielle Intervention auf ihre Auswirkungen auf das Einsetzen von DKD evaluiert werden sollen. Im Gegensatz dazu bestätigte die J-DOIT3-Studie erfolgreich die Wirkung von aMultifaktorielle Interventionüber die Unterdrückung von DKD in einer Population japanischer Patienten, die 16 größer waren als die in der Steno-2-Studie, von denen auch angenommen wurde, dass sie anfälliger für DKD sind. Noch wichtiger ist, dass die konventionelle Therapie in dieser Studie zu einer günstigen Kontrolle von Glykämie, Blutdruck und Lipiden führte und die von den aktuellen Richtlinien empfohlenen Ziele erreichte,13 während die Intensivtherapie weiter ging und das Nierenergebnis um 32 Prozent reduzierte, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen zu verursachen, was darauf hindeutet die aktuellen Leitlinien zur Prävention von DKD müssen ggf. überarbeitet werden. Während der Nutzen einer multifaktoriellen Intervention auf die Entwicklung von DKD von der ADDITION-Europe-Studie nicht geklärt wurde, zeigte die J-DOIT3, in der das Fortschreiten zu Mikroalbuminurie oder der Beginn von DKD eine Hauptkomponente des Nierenergebnisses war, dies erneut deutlich Bedeutung einer strengen Kontrolle von Blutzucker, Blutdruck und Lipiden in einem frühen Stadium von Diabetes, was zeigt, dass eine intensive Therapie zu einer signifikanten Verringerung des Anteils der Patienten, die eine Mikroalbuminurie entwickeln, um 31 Prozent führte.

Tabelle 5|Cox-Regression für das Nierenergebnis (Faktoren nach 1 Jahr)

Abbildung 3|Geschätzte Steigung der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) während der ersten 3 Jahre der Intervention. Die Daten sind in der mittleren eGFR-Steigung ± SD (a) aller Patienten (b) und der Patienten mit eGFR dargestellt<60 ml/min="" per="" 1.73="">m². CI, Konfidenzintervall.

In der Zwischenzeit hatte diese Studie zumindest einige Einschränkungen. Erstens wurden nur 23 Prozent der Patienten mit Mikro- oder Makroalbuminurie und ungefähr 8 Prozent der Patienten anhand der eGFR-Kriterien in der Studie auf eine chronische Nierenerkrankung abgestimmt. Dies könnte der Hauptgrund dafür sein, dass eine Hauptkomponente des renalen Ergebnisses dieser Studie die Entwicklung einer Mikroalbuminurie war. Zweitens, während eine intensive Therapie die Verdopplung des Serum-Kreatinins um 51 Prozent unterdrückte, war der Unterschied zwischen den beiden Gruppen aufgrund seiner geringen Inzidenz marginal. Daher muss die Wirkung einer Intensivtherapie auf den Rückgang der eGFR in einer größeren klinischen Studie mit Patienten mit fortgeschrittener DKD bestätigt werden. Drittens, obwohl gezeigt wurde, dass GLP-1R-Agonisten30 und SGLT2-Inhibitoren26,27,28,38 renoprotektive Wirkungen haben und insbesondere SGLT2-Inhibitoren das Potenzial haben, den eGFR-Abfall zu verzögern, was dazu führte, dass diese Klasse von Medikamenten empfohlen wurde für Patienten mit komorbider DKD in den aktuellen Leitlinien39 war nur ein kleiner Teil der Patienten diesen Medikamenten ausgesetzt. Viertens, um die strengen Ziele von HbA1c, BP und LDL-C zu erreichen und aufrechtzuerhalten, besuchten die Patienten in der Intensivtherapiegruppe häufiger Kliniken als diejenigen in der konventionellen Therapiegruppe, und damit auch die Unterschiede in der Kontrolle dieser Faktoren , könnte sich der häufige Kontakt mit medizinischem Fachpersonal positiv auf den Schutz des Fortschreitens der DKD in dieser Studie ausgewirkt haben.

Abschließend aMultifaktorielle Interventionmit dem Ziel, eine bessere Kontrolle zu erreichen als mit Zielen, die von den aktuellen Leitlinien empfohlen werden, im Vergleich zum Behandlungsstandard, der von den Leitlinien vorgeschrieben wird, den Beginn oder das Fortschreiten von DKD bei Patienten mit Typ 2 signifikant reduziertDiabetes.

Tabelle 6|Gemischte Modellierung für die eGFR-Steigung während der ersten 3 Jahre.

BMI, Body-Mass-Index; KI, Konfidenzintervall; CVD, Herz-Kreislauf-Erkrankung; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; HbA1c, glykiertes Hämoglobin; HDL, Lipoprotein hoher Dichte; LDL, Low-Density-Lipoprotein. Gemischte Modellierung der eGFR-Steigung in den ersten 3 Jahren der Intervention bei Patienten mit eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²zu Studienbeginn unter Verwendung vorgegebener Faktoren zu Studienbeginn. Die betreffende Kategorie ist links angegeben.

3. METHODEN

3.1 Studiendesign

Diese multizentrische, unverblindete, randomisierte Parallelgruppenstudie untersuchte die Wirksamkeit einer intensiven multifaktoriellen Therapie bei der Verhinderung der Entwicklung und des Fortschreitens diabetischer Komplikationen bei Patienten mit Typ 2Diabetes(ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT00300976). Die Studienbegründung und -design sowie dieMultifaktorielle Interventionbeschäftigt, wurden zuvor berichtet.15,17 Kurz gesagt, rekrutierten wir in 81 Einrichtungen, die Diabetesversorgungskliniken mit Diabetesspezialisten und -pädagogen in Japan hatten, Patienten mit Typ 2Diabetes(45 bis 69 Jahre) mit Hypertonie oder Dyslipidämie oder beidem und einem HbA1c-Wert von 6,9 Prozent oder höher, die mit einer der folgenden Behandlungen behandelt wurden: Diät und Bewegung allein; Diät- und Bewegungstherapie plus 1 orales Antidiabetikum; oder Diät- und Bewegungstherapie plus a-Glucosidase-Hemmer und ein anderes orales Antidiabetikum. Einzelheiten zu den Einschluss- und Ausschlusskriterien wurden im ergänzenden Anhang beschrieben. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission jeder teilnehmenden Institution genehmigt. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1 nach der Methode der dynamischen Ausgleichsminimierung40 unter Verwendung von Geschlecht, Alter, HbA1c-Spiegel und kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte als Stratifizierungsfaktoren zugewiesen, um eine konventionelle Therapie für HbA1c, BP und Lipide gemäß den japanischen Richtlinien zu erhalten ( HbA1c<6.9%; bp=""><130 0="" mm="" hg;="" ldl-c=""><120 mg/dl="" or="" 100="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><150 mg/dl)13="" or="" intensive="" therapy="" with="" stricter="" targets="" (hba1c=""><6.2%; bp=""><120 5="" mm="" hg;="" ldl-c=""><80 mg/dl="" or="" 70="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><120 mg/dl).="" assignments="" were="" done="" by="" the="" electric="" data="" capturing="" system="" using="" computer-generated="" random="" numbers="" and="" a="" computer="" minimization="" program.="" the="" computer="" programs="" were="" developed="" for="" intended="" analyses,="" with="" the="" investigators="" masked="" to="" the="" identity="" of="" the="" treatment="" assignment="" following="" the="" development="" of="" the="" statistical="" analysis="">

3.2 Behandlungsablauf

Patienten in der konventionellen Therapiegruppe wurden gemäß den japanischen Richtlinien behandelt,13 wobei die Zielwerte für HbA1c, BP und LDL-C die gleichen waren wie in dieser Studie. Für die glykämische Kontrolle gab es keinen Medikationsalgorithmus, aber sie sollte in Kombination mit Diät und Bewegung gewählt werden, basierend auf der Berücksichtigung der Pathogenese des Patienten, des Alters, des sozialen Umfelds und dergleichen. Zur Blutdruckkontrolle begann die Erstlinienbehandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Ca-Kanal-Blockern, wenn der Blutdruck nach einer Lebensstiländerung den Zielwert nicht erreichte. Zur LDL-C-Kontrolle wurde die Verwendung von Statinen empfohlen, wenn der LDL-C-Spiegel den Zielwert mit einer Diättherapie nicht erreichte. In der Intensivtherapiegruppe alle

die Patienten behielten ihre vorregistrierte antidiabetische Therapie bei, zusammen mit einer vorher festgelegten Diät- und Bewegungstherapie. Wenn sie keinen HbA1c-Wert erreichen<6.2% or="">1,0 Prozent HbA1c-Senkung innerhalb von 3 Monaten, wurde die Behandlung schrittweise durch den Einsatz von Antidiabetika in 4 Klassen intensiviert, wie zuvor beschrieben15 und in Tabelle 2 dargestellt. Alle Patienten in der Intensivtherapiegruppe erhielten ein Blutzuckermessgerät für Selbstüberwachung.

Tabelle 7|Gemischte Modellierung der eGFR-Steigung während der ersten 3 Jahre bei Patienten mit eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²an der Grundlinie

Tabelle 8|Multiple Regression für die jährliche Veränderung der eGFR (Faktoren zu Studienbeginn)

Tabelle 9|Multiple Regression für die jährliche Veränderung der eGFR (Faktoren nach 1 Jahr) bei Patienten mit eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²an der Grundlinie

Tabelle 10|Nebenwirkungen

ALT, Alaninaminotransferase; AST, Aspartataminotransferase; CPK, Kreatinphosphokinase. Werte sind n ( Prozent ) und n. Unerwünschte Ereignisse sind unabhängig von einem kausalen Zusammenhang mit der Prüfbehandlung. Statistische Analysen wurden mit Fishers exaktem Test durchgeführt. b Schwere Hypoglykämie ist definiert als Hypoglykämie, die die Hilfe einer anderen Person und/oder die Aufnahme ins Krankenhaus erfordert. CAS Im Rahmen der aktiven Überwachung sammelte der behandelnde Arzt bei jedem Besuch Daten zu einem der 4 Symptome.

All patients maintained their preregistration hypertension treatment, along with a predetermined diet and exercise therapy. If BP, which was measured at a clinic by the physician in charge or other health care provider (single measurement), was >120/75 mm Hg nach 3 Monaten, dem Patienten wurden stufenweise blutdrucksenkende Medikamente (Erstlinienbehandlung: Angiotensin-II-Rezeptorblocker oder Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer) verschrieben, um sicherzustellen, dass das Behandlungsziel in 3 bis 6 Monaten erreicht wurde, wie zuvor beschrieben15 und in Tabelle 2 gezeigt. Alle Patienten in der Intensivtherapiegruppe erhielten bei Studieneintritt ein Blutdruckmessgerät.

Alle Patienten behielten ihre vorregistrierte Lipidbehandlung zusammen mit Diät- und Bewegungstherapie bei. Wenn das Lipidkontrollziel nicht innerhalb von 3 Monaten erreicht wurde, wurden den Patienten lipidsenkende Medikamente verschrieben (Erstlinienbehandlung: hochintensive Statine), wie zuvor beschrieben15 und in Tabelle 2 gezeigt. In beiden Gruppen wurden alle Patienten mit einer Vorgeschichte von Makrovaskuläre Komplikationen erhielten gemäß den japanischen Richtlinien eine gerinnungshemmende und/oder gerinnungshemmende Therapie, wie niedrig dosiertes Aspirin und Warfarin. Alle Patienten wurden aufgefordert, sich wie zuvor beschrieben an Änderungen des Lebensstils zu halten.15

Die Patienten wurden gebeten, jeden Monat eine Klinik aufzusuchen, und bei jedem Besuch wurden Blutproben entnommen, um Labordaten einschließlich Blutzucker und HbA1c zu messen, aber diejenigen in der konventionellen Therapiegruppe durften weniger häufig, bis zu alle 3 Monate, einen Besuch abstatten. Bei jedem Besuch wurden die Patienten über die Ergebnisse der HbA1c-, Blutdruck- und Lipiddaten informiert und von verantwortlichen Ärzten und Diabetesberatern aufgeklärt und behandelt, um die Ziele zu erreichen. Alle 6 Monate wurden eine Albuminmessung im Urin, ein Elektrokardiogramm und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt. Alle biochemischen Daten wurden im Labor der jeweiligen Institution gemessen.

3.3 Primäres Ergebnis

Die primären Endpunkte waren die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der kombinierten makrovaskulären Ereignisse (Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Operation, perkutane transluminale Koronarangioplastie, Schlaganfall, Halsschlagader-Endarteriektomie, perkutane transluminale zerebrale Angioplastie und Stenting der Halsschlagader) und alle Ursachen Sterblichkeit, wie vom Endpoint Assessment Committee festgestellt, verblindet für die Gruppenzuordnung, wie zuvor beschrieben.15,17

3.4 Nierenergebnis

Das renale Ergebnis wurde definiert als Beginn oder Fortschreiten einer Nephropathie, definiert als Fortschreiten einer Normoalbuminurie (Urinalbumin<30 mg/g="" creatinine)="" to="" microalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $30="" mg/g="" creatinine,=""><300 mg/g="" creatinine)="" or="" from="" normoalbuminuria="" to="" macroalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $300="" mg/g="" creatinine),="" progression="" from="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" serum="" creatinine="" levels="" elevated="" by="" 2-fold="" or="" more="" compared="" with="" baseline="" levels,="" or="" end-stage="" renal="" failure="" (permanent="" dialysis="" initiated="" or="" renal="" transplant="" performed).="" the="" renal="" outcome="" was="" assessed="" based="" on="" blood="" sample="" data="" at="" every="" visit="" and="" urinary="" albumin="" measurements="" were="" made="" every="" 6="" months="" and="" reported="" through="" the="" electric="" data="" capturing="" system.="" development="" of="" microalbuminuria,="" progression="" of="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" and="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" detected="" at="" a="" visit="" were="" confirmed="" by="" reexamination="" at="" the="" next="" visit="" and="" adjudicated="" as="" a="" renal="" outcome="" by="" the="" endpoint="" assessment="" committee="" blinded="" to="" the="" group="" assignment,="" as="" described="">

Es wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt, um die Wirkung der Intensivtherapie auf die eGFR in allen Gruppen sowie in einer Untergruppe von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (definiert als eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73m²="" calculated="" by="" the="" modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease="" formula)="" at="">

Wie funktioniert die multifaktorielle Intervention für Patienten, die an einer diabetischen Nierenerkrankung mit Typ-2-Diabetes litten?

3.5 Statistische Überlegungen

Alle konfirmatorischen Analysen der primären und sekundären Endpunkte wurden gemäß dem vorgegebenen statistischen Analyseplan und dem Intention-to-treat-Prinzip unter Verwendung von SAS (Version 9.4, SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt. Die Zeit bis zum ersten Ergebnisereignis wurde als kumulativer Anteil mit der Kaplan-Meier-Methode zusammengefasst und mit dem Log-Rank-Test verglichen. HRs, die die Behandlungseffekte darstellen, wurden durch die Cox-Regressionsanalyse mit dem Behandlungseffekt als einzige Kovariate geschätzt.

Mit Stratifizierungsfaktoren und anderen wichtigen Prognosefaktoren (Body-Mass-Index, Raucherstatus, Diabetesdauer, Nüchtern-Plasmaglukose, SBP, DBP, LDL-C, HDL-C und Triglyceride) als Kovariaten wurde die Cox-Regressionsanalyse zur Bewertung durchgeführt Sensitivität und die Post-hoc-Cox-Regression wurde als Orientierungsanalyse unter Verwendung der Faktoren durchgeführt, die 1 Jahr nach Beginn der Intervention galten (wobei die Ereignisse vor 1 Jahr ignoriert wurden). Post-hoc-explorative Mixed-Model-Analyse

für wiederholte Messungen mit zufälligem Schnittpunkt und Steigung wurde auch durchgeführt, um die Steigung der eGFR zu bewerten.

4. OFFENLEGUNG

KU meldet persönliche Gebühren von Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sanwa Kagaku, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical und Takeda Pharmaceutical; Zuschüsse von Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical und Takeda Pharmaceutical. TS meldet persönliche Gebühren von Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical und Takeda Pharmaceutical; Stipendien von Boehringer Ingelheim, MSD und Novo Nordisk.

YOk meldet persönliche Gebühren von Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical und Takeda Pharmaceutical. KM meldet Zuschüsse von NTT Docomo. MNa meldet persönliche Gebühren von AbbVie, Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Meiji Seika, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk, Sanofi, Ono Pharmaceutical, Taisho Toyama Pharmaceutical und Takeda Pharmaceutical; Zuschüsse von Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Mochida, MSD, Sanwa Kagaku und Takeda Pharmaceutical. Yoh meldet persönliche Gebühren von Chugai, Daiichi Sankyo, Eisai, Kowa Pharmaceutical, Public Health Research Foundation, Sanofi, Shionogi, Satcom und Taisho Toyama Pharmaceutical; Stipendien von Eisai, Medical Member System und Yakult Honsha. keine Berichte über persönliche Gebühren von MSD und Novo Nordisk; Zuschüsse von Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon Pharma, Takeda Pharmaceutical und Teijin. TK meldet persönliche Gebühren von Abbott, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Medscape Education, Medtronic, Mitsubishi Tanabe, MSD, Nipro, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanwa Kagaku, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical und Takeda Pharmaceutical; Zuschüsse von Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical und Takeda Pharmaceutical; andere von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk und Ono Pharmaceutical. Kein anderes Potenzial

konkurrierende Interessen, die für diese Arbeit relevant sind, werden gemeldet. Die Autoren und die beteiligten Forscher der J-DOIT3-Studiengruppe erklärten die Dualität auch für ihre Gesundheitseinrichtungen von Interesse

5. BESTÄTIGUNGEN

Diese Studie wurde vom Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales, der japanischen Agentur für medizinische Forschung und Entwicklung, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical und Takeda Pharmaceutical.

Die J-DOIT3-Studie wurde von Prüfärzten initiiert, und das Studiendesign, die Durchführung und die Datenanalyse/-interpretation waren unabhängig von den Finanzierungsquellen. Alle Studiendaten wurden von den Prüfärzten gesammelt und aufbewahrt und den Finanzierungsquellen nicht zur Verfügung gestellt.

Wir sprechen den Patienten unsere aufrichtige Dankbarkeit aus; Diabetologen, Krankenschwestern und medizinisches Fachpersonal in den 81 teilnehmenden Einrichtungen; und Mitglieder der Ausschüsse. Wir sprechen auch Dr. Yasuhiko Iwamoto, dem amtierenden Präsidenten der Japan Diabetes Foundation, der Finanzierungsagentur, unsere aufrichtige Anerkennung aus.

6. AUTORENBEITRÄGE

KU entwarf das Protokoll, steuerte die Studie, recherchierte Daten und schrieb das Manuskript. TS hat die Studie geleitet, Daten recherchiert und das Manuskript geschrieben. YOk und KM haben die Studie geleitet und Daten recherchiert. Yoh, MNO und TK entwarfen das Protokoll, leiteten die Studie, recherchierten Daten und überprüften/bearbeiteten das Manuskript. MNa überprüfte/bearbeitete das Manuskript. Die TK ist der Garant dieser Arbeit und übernimmt die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Richtigkeit der Datenanalyse.

7. ERGÄNZENDES MATERIAL

Ergänzende Datei (PDF)

Abbildung S1. Jährliche Veränderungen der eGFR der Intensivtherapiegruppe und der konventionellen Therapiegruppe.

Tabelle S1. Medikamente.

Ergänzender Anhang

VERWEISE

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Copyright ª 2020, Internationale Gesellschaft für Nephrologie. Veröffentlicht von Elsevier Inc. Dies ist ein Open-Access-Artikel unter der Lizenz CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Korrespondenz: Takashi Kadowaki, Department of Diabetes and Metabolic Diseases, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-Ku, Tokyo 113-8655 Japan. E-Mail: kadowaki-3im@hu-tokyo.ac.jp; oder Takashi Kadowaki, Toranomon Hospital, 2-2-2 Toranomon, Minato-ku, Tokio 105-8470 Japan. E-Mail: t-kadowaki@toranomon.kkr.or.jp Erhalten am 9. November 2019; überarbeitet am 5. August 2020; angenommen 13. August 2020; online veröffentlicht am 4. September 2020