So wählen Sie die richtige Behandlung für membranöse NephropathieⅠ

Die membranöse Nephropathie ist eine Autoimmunerkrankung der Glomeruli und eine der häufigsten Ursachen des nephrotischen Syndroms. Ohne jegliche Behandlung entwickeln 35 % der Patienten eine Nierenerkrankung im Endstadium. Die Entdeckung von Autoantikörpern wie Phospholipase A2-Rezeptor 1, Anti-Thrombopoietin und neuroepidermalem Wachstumsfaktor-ähnlichem Protein 1 hilft, die Pathogenese dieser Krankheit zu verstehen und bietet eine Grundlage für die Diagnose und Behandlung dieser Krankheit. Abhängig von den Komplikationen des nephrotischen Syndroms erhalten Patienten mit dieser Erkrankung eine unterstützende Behandlung mit Diuretika, ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern, Lipidsenkern und Antikoagulanzien. Nach Beurteilung des Risikos eines Fortschreitens der Nierenerkrankung im Endstadium erhalten die Patienten eine immunsuppressive Therapie mit verschiedenen Wirkstoffen wie Cyclophosphamid, Steroiden, Calcineurin-Inhibitoren oder Rituximab. Da immunsuppressive Medikamente lebensbedrohliche Nebenwirkungen haben können und bis zu 30 % der Patienten nicht auf die Behandlung ansprechen, werden derzeit neue Behandlungen mit Medikamenten wie adrenocorticotropem Hormon, Belimumab, Anti-Plasmazell-Antikörpern oder gegen Komplement gerichteten Medikamenten erprobt. Besonderes Augenmerk muss jedoch auf Behandlungsmöglichkeiten bei sekundären Formen oder bestimmten klinischen Situationen gelegt werden, wie z. B. Membranerkrankungen bei Kindern, schwangeren Frauen und Nierentransplantationspatienten.

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1. Einleitung

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 g pro 24 Stunden, Hypalbuminämie, Ödeme, Hypercholesterinämie und Lipurie; seltenere Manifestationen sind Bluthochdruck und thromboembolische Ereignisse. Eine Nierenfunktionsstörung zum Zeitpunkt der Diagnose ist ohne andere Erkrankungen selten. Ohne eine immunsuppressive Therapie kann die Prognose unterschiedlich sein. Fünf Jahre nach der Diagnose können bis zu 30 % der Patienten eine vollständige Remission erreichen, definiert als Proteinurie von weniger als 200 mg in 24 Stunden, während bis zu 40 % der Patienten eine teilweise Remission zeigen können, definiert als Proteinurie von weniger als 2000 mg in 24 Stunden. Nach 10 Jahren entwickelten 35 % der Patienten ein Nierenversagen; Allerdings erreichten nur 2 % der Patienten, die in diesem Zeitraum kein NS entwickelten, eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD).

Die 2021 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)-Leitlinien empfehlen die Verwendung von Rituximab (RTX) oder Calcineurin-Inhibitor (CNI) als Erstbehandlung für Patienten mit mittlerem Risiko für eine Krankheitsprogression, während die Erstbehandlung mit Cyclophosphamid (CYC) für Patienten mit hohem Risiko empfohlen wird Patienten. Im Gegensatz dazu benötigen Patienten mit geringerem Progressionsrisiko keine immunsuppressive Therapie und sollten nur eine unterstützende Behandlung erhalten. Allerdings sprechen bis zu 30 % der Patienten nicht auf Standardbehandlungen an. Bei einigen Patienten kommt es zu einer Arzneimittelunverträglichkeit oder zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, insbesondere zu Infektionen. Darüber hinaus kommt es häufig zu Rückfällen. Es besteht Bedarf, spezifischere und besser verträgliche immunmodulatorische Medikamente zu finden, um die langfristige Wirksamkeit zu verbessern. Neue Therapien, die direkt auf B-Zellen, Plasmazellen und die Antikörperproduktion abzielen, haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, insbesondere bei Patienten, die herkömmliche Behandlungen schlecht vertragen oder auf sie nicht ansprechen. In diesem Artikel werden die Behandlungsmöglichkeiten für membranöse Glomerulonephritis detailliert beschrieben, von der unterstützenden Behandlung über den Einsatz von Diuretika und Proteinurie-senkenden Medikamenten bis hin zur Behandlung des nephrotischen Syndroms, der traditionellen immunsuppressiven Therapie und neuen immunsuppressiven Modalitäten. Wir werden auch die Behandlung der sekundären membranösen Glomerulonephritis und die Behandlung unter besonderen Umständen wie Schwangerschaft und Nierentransplantation besprechen.

2. Membranöse Nephropathie: Pathophysiologie und Autoantikörper

MN ist eine Immunkomplexerkrankung. Die Pathogenese beginnt mit der Bindung zirkulierender Antikörper an Podozyten-Antigene. Bei sekundären Ursachen kann jedoch die Ablagerung von Immunkomplexen im subepithelialen Raum der auslösende Auslöser sein.

Die ersten Studien zur Pathogenese der Krankheit stammen aus dem Jahr 1980 und waren Studien an Mausmodellen der Heymann-Nephritis; Das für die Krankheit verantwortliche Antigen Megalin wurde jedoch beim Menschen nicht gefunden. Erst im Jahr 2002 wurden die ersten menschlichen Daten nach einem Fall von Neugeborenen-MN gefunden, bei dem eine Mutter, die während einer früheren Schwangerschaft geimpft worden war, Antikörper gegen neutrale Endopeptidase (NEP) übertrug. Neugeborenes. Im Jahr 2009 wurde die Entdeckung von Antigenen, die auf den Phospholipase-A2-Rezeptor 1 (PLA2R1) abzielen, zu einem Meilenstein für das Verständnis der Pathogenese von 70 % der erwachsenen MN. Im Jahr 2014 wurde ein zweites Antigen, Thrombospondin, entdeckt. Zu den kürzlich entdeckten Antigenen gehören Exostose 1 und 2 (verwandt mit ANA, dsDNA und Anti-Ro/LA, vorhanden in 50 % der Lupusnephritis der Kategorie V) und für Nervengewebe kodierende Proteine ​​mit EGF-ähnlichen Wiederholungen. Protein mit EGF-ähnlichen Wiederholungen , NELL)-1. Darüber hinaus wurden bei Patienten mit entzündlicher Neuropathie und MN Autoantikörper gegen Contactine gefunden; Obwohl ihr Nachweis keine Diagnose für die Erkrankung darstellt, korrelieren ihre Werte mit dem klinischen Verlauf. In der pädiatrischen Bevölkerung wurde kürzlich auch Semaphorin 3B als neues Antigen entdeckt; Die Prävalenz liegt bei erwachsenen MN-Patienten bei 1 bis 3 %, kommt jedoch häufiger bei pädiatrischen Patienten vor und macht 1 % der MN-Patienten aus. 15 % der Gesamtsumme; Darüber hinaus ist die Erkennung bei positiver Familienanamnese häufiger. Bei membranöser Lupusnephritis wurde festgestellt, dass das neurale Zelladhäsionsmolekül 1 (NCAM1) und der transformierende Wachstumsfaktor-Beta-Rezeptor 3 (TGFBR3) neue Antigene sind, während das Protocadherin-Protein FAT1 mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT)-MN assoziiert ist. Wenn der Verdacht besteht, dass die letzten drei Resistenzursachen mit LES oder HSCT zusammenhängen, kann eine Immunhistochemie/Immunfluoreszenz durchgeführt werden, um zusätzliche prognostische Hinweise zu erhalten. Schließlich wurde in den letzten zwei Jahren die Massenspektrometrie eingesetzt, um Protocadherin 7 (PCDH7) (assoziiert mit Prostatakrebs, aber mit günstiger Prognose), die Serinprotease HTRA1 (4 % der PMNs) und Netrin G1 (NTNG1) zu identifizieren als neues Zielantigen identifiziert und seine diagnostische und klinische Rolle muss noch bestimmt werden.

PLA2R ist ein Transmembranrezeptor der Mannoserezeptorfamilie und seine Rolle in menschlichen Zellen ist unklar. Die Prävalenz von Anti-PLA2R-Antikörpern bei primärem MN beträgt 70 % bis 80 % und sie haben diagnostischen, prognostischen und prädiktiven Wert. Die positive diagnostische Sensitivität dieser Antikörper betrug 78 % und die Spezifität 99 %; Darüber hinaus erreichte die Spezifität 100 %, wenn PLA2R im Serum durch eine Nierenbiopsiefärbung ergänzt wurde. Diese Erkenntnisse ermöglichen die Diagnose einer MN auch bei komplexen Biopsien, etwa bei Patienten mit einer einzelnen Niere oder einem erhöhten Blutungsrisiko. Anti-PLA2R-Antikörper können das Verschwinden der Proteinurie einige Monate nach der Behandlung und umgekehrt das Wiederauftreten der Krankheit vorhersagen. Schließlich gilt: Je höher der Antikörpertiter, desto schlechter ist die Prognose und desto langsamer ist das Ansprechen auf die Behandlung. Hink et al. haben in einer einarmigen prospektiven Kohortenstudie mit 65 Patienten mit PLA2Rab-Biopsie-bestätigtem MN gezeigt, dass die regelmäßige Überwachung solcher Antikörper die Entwicklung maßgeschneiderter Behandlungsschemata auf der Grundlage der PLA2R-Antikörperspiegel ermöglicht. Orales Cyclophosphamid (1,5 mg/kg/Tag) plus intravenöses Methylprednisolon (1000 mg an den Tagen 1 bis 3 an 3 aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von oralem Prednison (0,5 mg/kg/Tag) für insgesamt 8 Wochen; Wenn nachfolgende Antikörpertestergebnisse negativ sind, wird CYC abgesetzt und die Steroide werden ausschleichend verabreicht. oder wenn kein Verschwinden der Antikörper beobachtet wird, wird die Behandlung erneut für 8 Wochen durchgeführt, mit maximal zwei CYC-Behandlungen für maximal 24 Wochen. Wenn nach 24 Wochen keine Remission erreicht wurde, wurden die Patienten auf eine MMF+Steroidtherapie umgestellt und die CYC wurde abgesetzt. Bemerkenswert ist, dass Patienten, die mit dieser serologiegesteuerten Therapie behandelt wurden, eine geringere kumulative CYC-Dosis erhielten als Patienten, die nicht auf Antikörper überwacht wurden (11,8 g vs. 18,9 g).

Thrombospondin-1-domänenhaltiges 7a (THSD7A) ist ein Transmembranprotein, das in Podozyten verteilt ist. Die Prävalenz von Anti-Thrombopoietin-Antikörpern beträgt bis zu 5 % aller NM-Fälle und bis zu 10 % der Fälle ohne PLA2R-Antikörper. Einige Studien haben einen Zusammenhang mit Malignität berichtet; Daher ist bei diesen Patienten ein intensiveres Malignitätsscreening erforderlich. Darüber hinaus wurde das Vorhandensein dieser Antikörper in Tumorzellen und, was noch wichtiger ist, die Verringerung der Antikörpertiter und Proteinurie nach einer Chemotherapie beschrieben. Wie PLA2R-Antikörper sagen Anti-Thrombopoietin-Antikörpertiter eine klinische Remission und einen klinischen Rückfall um mehrere Monate voraus. Allerdings liegen laut KDIGO 2021 derzeit keine ausreichenden Daten für die MN-Diagnose durch den Nachweis von Anti-THSD7A-Antikörpern allein vor.

Neural-Tissue-Encoding Protein with EGF-like Repeats (NELL)-1 ist ein Glykoprotein, das in erwachsenen Geweben nur schwach exprimiert wird, bei Kindern jedoch eine wichtige Rolle bei der Ossifikation während des Wachstums spielt. Entscheidend ist, dass es sich um das zweithäufigste kürzlich entdeckte Autoantigen handelt. Es trägt dazu bei, dass die Prävalenz von MN zwischen 5 und 10 % liegt, einschließlich Primär- und Sekundärerkrankungen. Unter den letzteren wurde NELL-1 MN mit bösartigen Erkrankungen, Medikamenten, Autoimmunerkrankungen, Transplantationen, Hepatitis und Sarkoidose in Verbindung gebracht. Bemerkenswert ist, dass in einer Studie eine Malignitätsrate von bis zu 33 % gemeldet wurde; Daher sollte der Nachweis von NELL-1 eine detailliertere Untersuchung sekundärer Ursachen rechtfertigen.

Wie diese Autoantikörper entstehen, bleibt jedoch unklar. Die Genetik spielt eine wichtige Rolle und ein Zusammenhang mit Einzelnukleotidpolymorphismen am HLA-DQA1-Locus wurde beschrieben. Studien in China haben unterschiedliche Prävalenzraten in ländlichen und industrialisierten Gebieten festgestellt, was die mögliche Rolle der Umweltverschmutzung unterstreicht. Die Entwicklung solcher Autoantigene kann auf einen Verlust der peripheren oder zentralen Toleranz, Veränderungen in der Antigenexpression oder Veränderungen in molekularen Mimikry-Mechanismen zurückgeführt werden. Dennoch führt die Bindung dieser Antikörper an die entsprechenden Antigene oder die Ablagerung von Immunkomplexen über komplementabhängige und -unabhängige Mechanismen zu einer Nierenschädigung. Theoretisch kann das Vorhandensein von IgG-Unterklassen, die das Komplement stärker aktivieren, wie z. B. IgG3, mit einer schlechteren Prognose verbunden sein, wohingegen das Vorhandensein von IgG4, das als schwacher Komplementaktivator gilt, möglicherweise ein besserer Prognosefaktor ist. Es fehlen jedoch Hinweise, die diese Hypothesen stützen.

3. Eine offene Frage: Brauchen Patienten mit PLA2R-Antikörper+ noch eine Biopsie?

Gemäß den neuesten KDIGO-Richtlinien benötigen Anti-PLA2R-Antikörper-positive NS-Patienten keine Biopsie zur Diagnose der Krankheit; Unter bestimmten Umständen kann dies jedoch in Betracht gezogen werden. Es liegen nicht genügend Daten zu Anti-THS7DA vor, um die gleiche Empfehlung auf diesen Antikörper auszuweiten.

Die Nierenbiopsie kann jedoch auch für andere Zwecke als die Diagnose verwendet werden. In einer retrospektiven Studie der Mayo Clinic von 2015 bis 2018 wurden 97 Patienten mit primärem MN analysiert, die positiv auf PLA2R-Antikörper waren, sich aber dennoch einer Biopsie unterzogen. Unter ihnen hatten 60 Patienten eine eGFR von mehr als 60 ml/min. Selbst bei den beiden Patienten, bei denen eine diabetische Nephropathie oder eine fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS) diagnostiziert wurde, würde eine Nierenbiopsie die Behandlung bzw. Behandlung in keiner Weise verändern. Patienten Management. Andererseits hatten andere Befunde, die in der Gruppe der Patienten mit einer eGFR von weniger als 60 ml/min gefunden wurden, wie z. B. akute interstitielle Nephritis und Halbmonde, tatsächlich Auswirkungen auf die Behandlung, was auf eine aggressivere Behandlung und zusätzliche Vaskulitis-Antikörpertests schließen lässt. Darüber hinaus könnte der Befund einer gleichzeitigen diabetischen Nephropathie das Fortbestehen der Proteinurie während der Nachuntersuchung trotz des Verschwindens der PLA2R-Antikörper erklären. In ähnlicher Weise analysierten Wiech et al. 263 Patienten mit histologischer MN-Diagnose, darunter 194 Patienten, die positiv auf Anti-PLA2R-Antikörper waren. Von den letzteren erhielten 12 (6 %) zusätzliche Diagnosen wie diabetische Nephropathie (n=5), interstitielle Nephritis (n=5) und IgA-Nephropathie (n=2). Bemerkenswert ist, dass es sich bei den zusätzlich diagnostizierten Patienten um diejenigen mit den höchsten Kreatinin- und niedrigsten eGFR-Werten handelte. Interessanterweise gab es unter den Anti-PLA2R-Antikörper-negativen Patienten einen etwas höheren Anteil an Patienten mit anderen Diagnosen als MN.

In jedem Fall empfehlen die KDIGO-Leitlinien eine Nierenbiopsie bei einem abnormalen klinischen Verlauf, wie z. B. einem schnellen Abfall der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), einer abnormalen Serologie oder wenn der Patient nicht auf eine immunsuppressive Therapie anspricht und trotz Verschwindens der PLA2R-Antikörper auftritt , aber eGFR oder anhaltende NS nimmt allmählich ab. In jedem Fall muss die Möglichkeit einer Nierenbiopsie im Einzelfall unter Berücksichtigung der Kosten und des Patientenrisikos beurteilt werden.

Wie behandelt Cistanche Nierenerkrankungen?

Cistancheist eine traditionelle chinesische Kräutermedizin, die seit Jahrhunderten zur Behandlung verschiedener Gesundheitszustände eingesetzt wird, darunterNiereKrankheit. Es wird aus den getrockneten Stängeln gewonnenCistancheDeserticola, eine Pflanze, die in den Wüsten Chinas und der Mongolei heimisch ist. Die Hauptwirkstoffe von Cistanche sindPhenylethanoidGlykoside, Echinacosid, UndAkteosid, die nachweislich positive Auswirkungen auf die Nierengesundheit haben.

Unter einer Nierenerkrankung, auch Nierenerkrankung genannt, versteht man eine Erkrankung, bei der die Nieren nicht richtig funktionieren. Dies kann zu einer Ansammlung von Abfallprodukten und Giftstoffen im Körper führen, was zu verschiedenen Symptomen und Komplikationen führen kann. Cistanche kann durch verschiedene Mechanismen bei der Behandlung von Nierenerkrankungen helfen.

Erstens wurde festgestellt, dass Cistanche harntreibende Eigenschaften hat, was bedeutet, dass es die Urinproduktion steigern und dabei helfen kann, Abfallprodukte aus dem Körper auszuscheiden. Dies kann dazu beitragen, die Nieren zu entlasten und die Ansammlung von Giftstoffen zu verhindern. Durch die Förderung der Diurese kann Cistanche auch dazu beitragen, Bluthochdruck zu senken, eine häufige Komplikation einer Nierenerkrankung.

Darüber hinaus hat Cistanche nachweislich eine antioxidative Wirkung. Oxidativer Stress, der durch ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion freier Radikale und der antioxidativen Abwehr des Körpers verursacht wird, spielt eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Sie tragen dazu bei, freie Radikale zu neutralisieren, oxidativen Stress zu reduzieren und so die Nieren vor Schäden zu schützen. Die in Cistanche enthaltenen Phenylethanoidglykoside erwiesen sich als besonders wirksam beim Abfangen freier Radikale und bei der Hemmung der Lipidperoxidation.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche eine entzündungshemmende Wirkung hat. Entzündungen sind ein weiterer Schlüsselfaktor für die Entstehung und das Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Die entzündungshemmenden Eigenschaften von Cistanche tragen dazu bei, die Produktion entzündungsfördernder Zytokine zu reduzieren und die Aktivierung entzündungsrelevanter Signalwege zu hemmen, wodurch Entzündungen in den Nieren gelindert werden.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Cistanche immunmodulatorische Wirkungen hat. Bei einer Nierenerkrankung kann das Immunsystem fehlreguliert sein, was zu übermäßigen Entzündungen und Gewebeschäden führt. Cistanche hilft bei der Regulierung der Immunantwort, indem es die Produktion und Aktivität von Immunzellen wie T-Zellen und Makrophagen moduliert. Diese Immunregulation trägt dazu bei, Entzündungen zu reduzieren und weiteren Nierenschäden vorzubeugen.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche die Nierenfunktion verbessert, indem es die Regeneration der Nierenschläuche mit Zellen fördert. Nierentubuläre Epithelzellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Filtration und Rückresorption von Abfallprodukten und Elektrolyten. Bei einer Nierenerkrankung können diese Zellen geschädigt werden, was zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt. Die Fähigkeit von Cistanche, die Regeneration dieser Zellen zu fördern, trägt dazu bei, die ordnungsgemäße Nierenfunktion wiederherzustellen und die allgemeine Nierengesundheit zu verbessern.

Zusätzlich zu diesen direkten Auswirkungen auf die Nieren wurde festgestellt, dass Cistanche positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme im Körper hat. Dieser ganzheitliche Gesundheitsansatz ist besonders wichtig bei Nierenerkrankungen, da die Erkrankung oft mehrere Organe und Systeme betrifft. Es hat sich gezeigt, dass es eine schützende Wirkung auf Leber, Herz und Blutgefäße hat, die häufig von Nierenerkrankungen betroffen sind. Durch die Förderung der Gesundheit dieser Organe trägt Cistanche dazu bei, die allgemeine Nierenfunktion zu verbessern und weiteren Komplikationen vorzubeugen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cistanche ein traditionelles chinesisches Kräuterheilmittel ist, das seit Jahrhunderten zur Behandlung von Nierenerkrankungen eingesetzt wird. Seine aktiven Bestandteile haben harntreibende, antioxidative, entzündungshemmende, immunmodulatorische und regenerierende Wirkungen, die zur Verbesserung der Nierenfunktion beitragen und die Nieren vor weiteren Schäden schützen. Cistanche hat positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme und ist somit ein ganzheitlicher Ansatz zur Behandlung von Nierenerkrankungen.