Angeborenes und adaptives Immungedächtnis: Ein evolutionäres Kontinuum in der Reaktion des Wirts auf Krankheitserreger (Teil 1)

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Immunologisches Gedächtnisist ein wichtiges evolutionäres Merkmal, das das Überleben des Wirts bei einer Reinfektion verbessert. Das Gedächtnis ist eine Eigenschaft, die sowohl im angeborenen als auch im adaptiven Arm des Immunsystems anerkannt wird. Obwohl die Mechanismen und Eigenschaften, durch die angeborenes und adaptives Immungedächtnis induziert werden, unterschiedlich sind, wirken sie zusammen, um die Wirtsabwehr gegen Krankheitserreger zu verbessern. Hier schlagen wir vor, dass das angeborene Immungedächtnis oder „trainierte Immunität“ eine primitive Form der Anpassung in der Abwehr des Wirts ist, die aus einer Neuanordnung der Chromatinstruktur resultiert, die eine erhöhte, aber unspezifische Reaktion auf eine erneute Infektion liefert. Im Gegensatz dazu ist das adaptive Immungedächtnis weiter fortgeschritten, mit einem erhöhten Ausmaß der durch epigenetische Veränderungen vermittelten Reaktion sowie einer durch vermittelten SpezifitätGen-Rekombination. Ein integratives Modell des Immungedächtnisses ist wichtig für ein umfassendes Verständnis der Wirtsabwehr und für die Identifizierung der effektivsten Ansätze zu ihrer Modulation zugunsten von Patienten mit Infektionen und immunvermittelten Erkrankungen.

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Angeborene und adaptive Immunität

Klassischerweise wird die Wirtsimmunität in angeborene und adaptive Immunantworten unterteilt. Ersteres reagiert schnell und unspezifisch auf Krankheitserreger, während letzteres langsamer, aber spezifisch reagiert und ein langlebiges immunologisches Gedächtnis erzeugt (Farber et al., 2016). Diese Dichotomie hat das letzte halbe Jahrhundert diktiertimmunologische Forschung, und eine große Anzahl von Studien hat die zellulären und molekularen Substrate jeder dieser beiden Hauptkomponenten der Wirtsabwehr definiert. Die angeborene Immunität wird durch Zellpopulationen des angeborenen Immunsystems wie myeloide Zellen, natürliche Killerzellen (NK) und angeborene lymphoide Zellen (aber unter bestimmten Umständen auch Nicht-Immunzellen) sowie durch alte humorale Systeme wie Defensine und Komplement vermittelt . Die adaptive Immunität ist ein relativ neues evolutionäres Merkmal, das auf der Immunglobulinfamilie und Zellen wie B- und T-Lymphozyten in Kieferwirbeltieren (Danilova, 2012) und auf variablen Lymphozytenrezeptoren (VLR) basiert, die aus Leucin-Rich-Repeat (LRR)-Segmenten bestehen bei kieferlosen Wirbeltieren (Boehm et al., 2012).

Während einer Infektion wird zuerst die angeborene Immunität ausgelöst (die Entzündungsreaktion), die nicht länger als Minuten bis Stunden dauert, bis sie vollständig aktiviert ist (Netea et al., 2017). Dies ist entscheidend für die Wirtsabwehr in der ersten Phase einer neuen Infektion. Während die angeborene Immunität in der Regel in der Lage ist, die Erreger effizient zu eliminieren, kann die anfängliche Beseitigung der Infektion aufgrund der hohen Anzahl oder Virulenz scheiterneindringende Krankheitserreger. In diesen Situationen werden Lymphozyten und adaptive Immunmechanismen aktiviert, die eine spezifische Erkennung und Eliminierung des Erregers ermöglichen. Die Etablierung einer adaptiven Immunität benötigt 1-2 Wochen und ist wichtig für die Wirtsabwehr während der letzten Phasen der Infektion und während Sekundärinfektionen aufgrund ihrer Fähigkeit, sich zu "erinnern" und effektiver auf eine Restimulation zu reagieren (Farber et al., 2016). .

Die angeborenen und adaptiven Immunprozesse wurden ursprünglich als zeitlich relativ getrennte Reaktionen angesehen, aber die Forschung der letzten zwei Jahrzehnte hat eindeutig starke Verbindungen und ein effizientes Netzwerk zwischen ihnen aufgezeigt. Die Aktivierung der adaptiven Immunantwort und die Induktion des klassischen Immungedächtnisses in Lymphozyten sind abhängig vom angeborenen Immunsystem, insbesondere von antigenpräsentierenden Zellen wie dendritischen Zellen. Die nachgelagerten Wirkungen der Lymphozytenaktivierung werden dann ausgeübt, indem angeborene Immunantworten wie Phagozytose und das Abtöten von Krankheitserregern durch bestimmte angeborene Immunzellen verstärkt werden. Zwei Eigenschaften, die zwischen angeborener und adaptiver Immunität unterscheiden, sind einerseits die Spezifität und andererseits die Fähigkeit, ein langlebiges immunologisches Gedächtnis aufzubauen. Angeborene Immunantworten gelten traditionell als unspezifisch und ohne Anpassungsfähigkeit, während adaptive Immunantworten mit großer Präzision verschiedene Krankheitserreger erkennen, indem sie Gen-Rekombinationsprozesse in der Immunglobulin-Genfamilie verwenden, und anschließend ein immunologisches Gedächtnis aufbauen (Danilova, 2012) (Abbildung 1). Das Konzept, dass die angeborene Immunität unspezifisch ist, wurde durch die Entdeckung von Mustererkennungsrezeptoren (PRR) in Frage gestellt. Diese Rezeptoren, die auf einer Vielzahl von Zellen innerhalb des angeborenen Immunsystems exprimiert werden, erkennen spezifische Komponenten vonMikroorganismen, und die Kombination von PRRs, die von einer Immunzelle exprimiert werden, kann zu einer teilweise spezifischen Erkennung des angetroffenen Mikroorganismustyps führen: Beispielsweise erkennen angeborene Immunzellen den Unterschied zwischen einem gramnegativen und einem grampositiven Bakterium, aber nicht genau zwischen zwei verwandte Arten oder Stämme (Medzhitov und Janeway, 2000). Wir werden den Fortschritt beim Verständnis der Pathogenerkennung durch PRRs in diesem Review nicht diskutieren, da dies Gegenstand vieler exzellenter neuerer Übersichten in der Literatur ist (z. B. O'Neill et al., 2013).

Abbildung 1. Angeborene versus adaptive Immunantworten

Während der ersten Stunden und Tage der Infektion induziert die Invasion von Pathogenen die Aktivierung angeborener Immunzellen wie Makrophagen, Monozyten oder NK-Zellen oder humoraler Faktoren wie Komplement. Diese Wege aktivieren stark eine Entzündungsreaktion und eliminieren Krankheitserreger (angeborene Immunität). In den wenigen Fällen, in denen die Infektion nicht eliminiert wird, werden Krankheitserreger aufgenommen und von antigenpräsentierenden Zellen verarbeitet, gefolgt von Antigenpräsentation und Stimulation der spezifischen Aktivierung vonT- und B-Lymphozyten. Dies wiederum führt zur klonalen Expansion und Aktivierung von Effektormechanismen (z. B. Freisetzung von Zytokinen und Immunglobulinen) (adaptive Immunität).

Hier konzentrieren wir uns auf die zweite Eigenschaft, die angeborene und adaptive Wirtsabwehrmechanismen unterscheidet: Induktion des Immungedächtnisses. Im Gegensatz zur frühen Literatur zeigt eine wachsende Zahl von Beweisen, dass angeborene Immunantworten adaptive Eigenschaften aufweisen (Bowdish et al., 2007; Netea et al., 2011). Bei Pflanzen und wirbellosen Tieren, denen die adaptive Immunität fehlt, wurde über einen anhaltenden Schutz vor einer Reinfektion berichtet (Kurtz, 2005). Studien an Säugetieren haben gezeigt, dass es einen Kreuzschutz gegen Infektionen mit verschiedenen Pathogenen gibt (Quintin et al., 2014), während experimentelle Studien an Mäusen ohne funktionelle adaptive Immunzellen einen teilweisen Schutz in bestimmten Impfmodellen gezeigt haben (Bistoni et al., 1986; Can't Wout et al., 1992). Es ist somit offensichtlich, dass die angeborene Immunität durch frühere Begegnungen mit Mikroben oder mikrobiellen Produkten moduliert werden kann, und diese Eigenschaft wurde als "trainierte Immunität" bezeichnet und repräsentiert de facto ein angeborenes Immungedächtnis.

Es gibt jedoch unterschiedliche molekulare Mechanismen, die die beiden Arten des Immungedächtnisses vermitteln. Basierend auf molekularen, immunologischen und evolutionären Argumenten schlagen wir vor, dass das angeborene Immungedächtnis eine primitive Form des Immungedächtnisses ist, das in allen lebenden Organismen vorhanden ist, während das adaptive Immungedächtnis eine fortgeschrittene Form des Immungedächtnisses ist, die eine evolutionäre Innovation bei Wirbeltieren darstellt. Basierend auf den komplementären Eigenschaften der beiden Arten des Immungedächtnisses und einer Reihe von biologischen Argumenten, wie unten beschrieben, argumentieren wir in dieser Perspektive, dass die Entwicklung des angeborenen und adaptiven Immungedächtnisses ein evolutionäres Kontinuum darstellt. Wir schlagen auch vor, dass diese beiden Formen zwei Evolutionsschritte in Richtung der Entwicklung effektiver Mechanismen zur Anpassung an eine Umgebung sind, die von potenziell pathogenen Keimen nur so wimmeltMikroorganismen.

Immunologisches Gedächtnis als adaptives Evolutionsmerkmal

Das Dogma, dass das immunologische Gedächtnis auf das adaptive Immunsystem beschränkt ist, steht aus einer evolutionären Perspektive vor einem konzeptionellen Problem. Dass das Immungedächtnis aus evolutionärer Sicht vorteilhaft ist, wird durch tödliche alte Krankheiten wie Pocken gut veranschaulicht: Während die Sterblichkeit historisch bei 20 Prozent -60 Prozent für Erstinfektionen lag, wurden Individuen danach vollständig immun gegen die Krankheit (Riedel, 2005 ). Daher ist es schwer vorstellbar, dass sich das Immungedächtnis nur bei Wirbeltieren entwickelt hat, die ungefähr 1 Prozent -2 Prozent der lebenden Arten ausmachen (Gourbal et al., 2018). Im Gegensatz dazu sind andere wichtige vorteilhafte Merkmale wie Sehvermögen, haben sich während der Evolution verschiedener Tiergruppen mehrmals unabhängig voneinander entwickelt (sog. "konvergente Evolution") (Gehring, 2004). Interessant,Immunologisches Gedächtnisinnerhalb der Wirbeltierlinie hat sich nicht nur einmal, sondern zweimal entwickelt. Erstens die Entwicklung des VLR-basierten Gedächtnisses bei kieferlosen Fischen (wie dem Neunauge) und zweitens die Entwicklung des LG-basierten Gedächtnisses (das auch die Grundlage für die Entwicklung des B- und T-Lymphozytengedächtnisses ist). alle anderen Kieferwirbeltiere. Dass es zwei separate Ereignisse geben würde, die bei Wirbeltieren zu einem Immungedächtnis führen (Cooper und Alder, 2006), während es bei allen anderen Metazoen vollständig fehlt, ist sehr unwahrscheinlich.

Abbildung 2. Immungedächtnis versus Immunanpassung

Das Immungedächtnis ist definiert als ein veränderter Zustand des Immunsystems eines Wirts nach einer akuten Infektion (oder Impfung), der zu einer wirksameren Reaktion gegen eine erneute Infektion führt. Wichtig ist, dass der Immunstatus während der Induktion des Immungedächtnisses zwischen der ersten Infektion und der erneuten Infektion funktionell auf einen niedrigen Grundzustand zurückkehrt, während die Fähigkeit, stärker auf Restimulation zu reagieren, auf epigenetischer Ebene geprägt wird (A). Demgegenüber wird unter Adaptation die durch eine ständige Veränderung der Umweltbedingungen oder durch eine chronische Belastung (z. B. eine chronische Infektion) bedingte langfristige Veränderung der Immunantwort definiert, die zu einem neuen Funktionszustand führt. Wichtig ist, dass der funktionelle Immunstatus während der Anpassung nicht auf den niedrigen Grundzustand zurückkehrt, der vor dem Insult bestand (B).

In Übereinstimmung damit hat eine große Anzahl von Studien zur Pflanzenimmunologie gezeigt, dass die pflanzliche Wirtsabwehr adaptive Eigenschaften umfasst, eine Reaktion, die als systemisch erworbene Resistenz (SAR) bezeichnet wird (Jaskiewicz et al., 2011; Kachroo und Robin, 2013; Reimer-Michalski und Konrat, 2016). Die molekularen Mechanismen und biochemischen Mediatoren von SAR sind weitgehend bekannt (Kachroo und Robin, 2013), wobei vermutet wird, dass die epigenetisch basierte Neuverdrahtung der Wirtsabwehr eine zentrale Rolle spielt (Luna und Ton, 2012). glauben, dass der angeborenen Immunität von Wirbellosen Gedächtnismerkmale fehlen (Kurtz, 2005). Über adaptive Eigenschaften angeborener Immunantworten wurde bei mehreren Abstammungslinien von Wirbellosen berichtet; zum Beispiel dieMikrobiotawurde gezeigt, dass es das angeborene Immungedächtnis induziert, um Moskitos gegen Plasmodium zu schützen (Rodrigues et al., 2010), und das soziale Insekt Bombus Terrestris, um ein angeborenes Immungedächtnis gegen drei verschiedene Krankheitserreger (Sadd und Schmid-Hempel, 2006) und den Bandwurm Schistocephalus zu zeigen Solidus, um das Gedächtnis im Ruderfußkrebs zu induzieren (Kurtz und Franz, 2003), und das angeborene Immungedächtnis ist ein Abwehrmechanismus bei Schnecken (Pinaud et al., 2016). Diese Studien wurden durch Daten bei Wirbeltieren ergänzt, die zeigen, dass es möglich ist, in experimentellen Mausmodellen einen teilweisen Schutz vor einer Reinfektion zu induzieren, selbst wenn keine funktionellen adaptiven Immunantworten vorhanden sind (Bistoni et al., 1986; can't Wout et al., 1992 ). Darüber hinaus haben epidemiologische Studien einen heterologen Schutz durch menschliche Impfstoffe gegen ein breites Spektrum von Infektionen gezeigt (Benn et al., 2013), mit Mechanismen, die wahrscheinlich unabhängig von klassischen adaptiven Immunantworten sind. Daher ist der Schluss naheliegend, dass das immunologische Gedächtnis nicht nur bei Wirbeltieren, sondern auch bei Pflanzen und niederen Tieren (Kurtz, 2005; Ne-tea et al., 2011) zu finden ist, die kein klassisches adaptives Immunsystem beherbergen.

Angeborenes und adaptives Immungedächtnis: ein evolutionärer Prozess

Wenn diese Daten stark für das Vorhandensein eines Immungedächtnisses in allen Gruppen höherer Organismen sprechen, wie kann dieses definiert werden? Eine einfache Definition ist, dass sich das immunologische Gedächtnis auf die Fähigkeit des Immunsystems bezieht, schneller und effektiver auf einen Krankheitserreger zu reagieren. Diese Definition umfasst alle Prozesse, die als Immungedächtnis in Pflanzen, Wirbellosen und Wirbeltieren beschrieben werden, obwohl sie nicht zwischen den Wirkungsunterschieden unterscheidet, die innerhalb verschiedener Organismengruppen beobachtet werden. In einer kürzlich erschienenen Übersicht schlagen Pradeu und Du Pasquier (2018) ein multidimensionales Modell des Immungedächtnisses vor, in dem sie nicht weniger als sechs Arten des Immungedächtnisses unterscheiden: klassisches adaptives Gedächtnis bei Wirbeltieren, NK-Zell-Immungedächtnis, trainierte Immunität in myeloischen Zellen , Priming in Wirbellosen, immunologisches Gedächtnis in Pflanzen (z. B. SAR) und Crispr/Cas-basiertes Gedächtnis in Bakterien und Archaeen (Pradeu und Du Pasquier, 2018). Diese Formen des immunologischen Gedächtnisses unterscheiden sich in ihren Eigenschaften basierend auf einer Reihe grundlegender Merkmale der Reaktion: Stärke, Geschwindigkeit, Extinktion (Umkehrung in den Grundzustand), Dauer und Spezifität. Obwohl diese Klassifizierung nützlich ist, um die allgegenwärtige Präsenz des Immungedächtnisses in allen lebenden Organismen zu verstehen, glauben wir, dass dies der Fall istKompartimentierungdes Immungedächtnisses spiegelt nicht das gemeinsame molekulare, biologische und funktionelle Substrat der Gedächtniseigenschaften in verschiedenen Organismen wider.

In dieser Perspektive schlagen wir ein vereinheitlichendes Modell des Immungedächtnisses vor, das auf zwei Konzepten basiert:

Es gibt einen konzeptionellen Unterschied zwischen zwei Formen der Immunanpassung: Immungedächtnis und Immundifferenzierung.

Ein evolutionäres Kontinuum verbindet angeborenes und adaptives Immungedächtnis.

Das erste Konzept, das definiert werden muss, wird durch den Unterschied zwischen Immungedächtnis und Immunadaptation repräsentiert. Wir definieren das Immungedächtnis als einen veränderten Zustand des Immunsystems eines Wirts nach einer akuten Infektion (oder Impfung), der zu einer wirksameren Reaktion auf eine erneute Infektion führt. Wichtig ist, dass der Immunstatus während der Induktion des Immungedächtnisses zwischen der ersten Infektion und der erneuten Infektion funktionell auf einen niedrigen Grundzustand zurückkehrt, während die Fähigkeit, stärker auf eine Restimulation zu reagieren, auf epigenetischer Ebene geprägt wird (Abbildung 2A). Im Gegensatz dazu definieren wir Immundifferenzierung als eine Form der Anpassung durch langfristige Veränderungen im Funktionsablauf eines Systems (einschließlich Immunantwort), bedingt durch eine ständige Veränderung der Umweltbedingungen oder aufgrund einer chronischen Belastung (z. B. einer chronischen Infektion), was zu einem neuen funktionellen Zustand führt. Wichtig ist, dass der funktionelle Immunstatus während der Differenzierung nicht auf den niedrigen Grundzustand zurückkehrt, der vor dem Insult bestand (Abbildung 2B). Es gibt viele biologische Situationen, die durch Anpassung durch Immundifferenzierung gekennzeichnet sind: Eine solche Situation kann beispielsweise durch stabile Veränderungen der Darmmikrobiota induziert werden, die bekanntermaßen langfristige Auswirkungen auf die lokalen Immunantworten haben. Der Prozess der Immundifferenzierung ist Gegenstand vieler anderer hervorragender Übersichtsartikel und wird nicht im Mittelpunkt dieser Perspektive stehen.

Eine weitere wichtige Unterscheidung ist die zwischen Priming und Memory. Priming ist auch ein Begriff, der verwendet wurde, um erhöhte Reaktionen auf einen sekundären Reiz zu beschreiben, jedoch ist dies oft ein akuter Prozess, der keine Langzeitgedächtniseffekte beinhaltet. Beispielsweise gibt es während einer akuten Malariainfektion eine bekannte Überempfindlichkeit von Immunzellen gegenüber gramnegativen Mikroorganismen, die zu schweren akuten Symptomen führen kann: Die Immunzellen werden darauf vorbereitet, akut mit einer höheren Zytokinfreisetzung zu reagieren. Dies impliziert jedoch keine Erinnerungsreaktion, die Monate oder Jahre andauern würde.

Hier konzentrieren wir uns auf das Konzept des Immungedächtnisses, von dem wir glauben, dass es alle lebenden Organismen charakterisiert. Wir schlagen vor, dass es ein evolutionäres Kontinuum zwischen angeborenem und adaptivem Immungedächtnis gibt, das auf zwei grundlegenden Eigenschaften basiert, die durch unterschiedliche Mechanismen vermittelt werden:

● Erhöhte Größe und Kinetik der Immunre-

Reaktionen bei Reinfektion, die durch epigenetische Prozesse vermittelt werden und sowohl das angeborene als auch das adaptive Immungedächtnis (in allen Organismen vorhanden) charakterisieren

● Spezifität der Gedächtnisantworten, vermittelt durch das Gen

Rekombination, eine Eigenschaft des adaptiven Immungedächtnisses (bisher nur bei Wirbeltieren beschrieben)

Angeborenes Immungedächtnis

Während bei der Immunität von Wirbeltieren lange angenommen wurde, dass sich die angeborene Immunantwort nach einer Infektion nicht anpassen kann und bei einer erneuten Infektion jedes Mal eine identische Reaktion ausgelöst wird, wurde dieser Annahme bei der Immunität von Pflanzen oder Wirbellosen nie gefolgt. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Studien über die Wirtsabwehr von Pflanzen und Wirbellosen (siehe Immunologisches Gedächtnis als adaptives evolutionäres Merkmal) wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, um die Induktion des angeborenen Immungedächtnisses bei Wirbellosen zu erklären, einschließlich Hochregulierung oder "Training" von Regulationswegen wie z wie Toll oder Imd (Boutros et al., 2002) und quantitative und phänotypische Veränderungen in Immunzellpopulationen (Ro-drigues et al., 2010). Einige Forscher haben auch das Vorhandensein diversitätserzeugender Mechanismen bei Insekten vorgeschlagen. Solche Kandidatenmechanismen können Fibrinogen-verwandte Proteine ​​mit hohen Diversifikationsraten auf genomischer Ebene (Zhang et al., 2004) oder Hochregulierung der Expression spezifischer Rezeptoren wie Peptidoglykan-Erkennungsmoleküle und Lektine (Steiner, 2004) beinhalten.

In experimentellen Studien an Mäusen wurden wichtige Hinweise darauf gegeben, dass die angeborene Immunität von Wirbeltieren auch adaptive Eigenschaften hat. Mehrere solcher Studien haben gezeigt, dass das Priming oder Training von Mäusen mit mikrobiellen Liganden vor einer tödlichen Infektion schützen kann. Zum Beispiel induziert eine trainierte Immunität, die durch -Glucan (abgeleitet von Pilzen) induziert wird, einen Schutz gegen eine bakterielle Infektion mit Staphylococcus aureus (Di Luzio und Williams, 1978; Marakalala et al., 2013). In ähnlicher Weise induziert die bakterielle Peptidoglycan-Komponente Muramyldipeptid einen Schutz gegen Toxoplasma (Krahenbuhl et al., 1981) und die Verabreichung von CpG-Oligodesoxynukleotiden schützt vor Sepsis und Escherichia coli-Meningitis (Ribes et al., 2014). Darüber hinaus kann Flagellin aus gramnegativen Bakterien einen Schutz gegen das grampositive Bakterium Streptococcus pneumoniae (Munoz et al., 2010) und das Rotavirus (Zhang et al., 2014a) induzieren. Zusätzlich zu mikrobiellen Liganden gibt es Hinweise darauf, dass bestimmte entzündungsfördernde Zytokine eine trainierte Immunität induzieren können: Eine Infektion von Mäusen mit einer Dosis von rekombinantem IL-1 drei Tage vor einer Infektion mit Pseudomonas aeruginosa schützte Mäuse vor Mortalität (van der Meeret al., 1988). Der unspezifische Charakter der trainierten Immunitätseffekte spricht gegen einen klassischen Gedächtniseffekt, der durch adaptive Immunität vermittelt wird, und legt die Aktivierung unspezifischer angeborener Immunmechanismen nahe. Ein wichtiger Aspekt, der untersucht werden muss, ist die Dauer der Schutzwirkung einer trainierten Immunität. Studien an Mäusen und Menschen haben Wirkungen nach 3 Monaten und sogar einem Jahr gezeigt (Kleinnijenhuis et al., 2014), obwohl epidemiologische Daten auf der Grundlage der schützenden heterologen Wirkungen von Impfstoffen darauf hindeuten, dass sie für mindestens 3- bis 5 funktionsfähig sein werden Jahre.

Eine trainierte Immunität kann zumindest einige der Schutzwirkungen einer Impfung vermitteln. Überzeugende Beweise stammen aus Studien, die zeigen, dass die Impfung mit dem Tuberkulose-Impfstoff-Bazillus Calmette Guerin (BCG), dem weltweit am häufigsten verwendeten Impfstoff, einen T-Zell-unabhängigen Schutz vor Sekundärinfektionen mit Candida albicans, Schistosoma mansoni oder Influenza bei Tieren induziert (Spencer et al ., 1977; Tribouley et al. 1978; Can't Wout et al., 1992). Menschliche Daten vervollständigen diese Studien: Die BCG-Impfung bei menschlichen Freiwilligen schützt vor einer experimentellen Infektion mit dem Gelbfieber-Impfvirus (Arts et al., 2018), während große epidemiologische Studien über schützende heterologe Wirkungen der BCG- und Masern-Impfung berichtet haben (Benn et al., 2013 ; Goodridge et al., 2016). Darüber hinaus erhöht die Herpesvirus-Latenz die Resistenz gegen die bakteriellen Pathogene Listeria monocytogenes und Yersinia pestis (Barton et al., 2007), wobei der Schutz durch eine verstärkte Produktion von IFNy und eine systemische Aktivierung von Makrophagen erreicht wird. In ähnlicher Weise induziert eine Infektion mit dem helminthischen Parasiten Nip-strongyles brasiliensis einen langfristigen Makrophagen-Phänotyp, der den Parasiten schädigt und unabhängig von T- und B-Lymphozyten einen Schutz vor einer erneuten Infektion induziert (Chen et al., 2014).

Die wichtigsten Zellpopulationen, von denen berichtet wurde, dass sie für das angeborene Immungedächtnis verantwortlich sind, sind Monozyten, von Monozyten abgeleitete Makrophagen und natürliche Killerzellen (NK). Während der makrophagenabhängige Sekundärschutz vor Infektionen unspezifisch ist, kann das NK-Zellen-vermittelte Immungedächtnis eine erhöhte Spezifität bieten. Der erste Beweis für das NK-Zellgedächtnis stammt aus Beobachtungen verschiedener T- und B-Zell-defizienter Mäuse (RAG-Knockout, SCID und nu/nu), die in der Lage waren, robuste Erinnerungsreaktionen auf Hapten-basierte Kontaktsensibilisatoren aufzubauen (O'Leary et al, 2006). NK-Zellen können Hapten-spezifischen Kontakt vermittelnÜberempfindlichkeit(CHS) bei diesen Tieren, jedoch ist das NK-Zellgedächtnis auf Leber-residente Zellen des Phänotyps NK.1.1 plus DX5-CXCR6 plus CD49a plus beschränkt (OLeary et al., 2006; Paust et al., 2010; Peng et al., 2013). In der Mausleber ansässige NK-Zellen können ein spezifisches Gedächtnis gegenüber einer Vielzahl von Haptenen und anderen Antigenen entwickeln, einschließlich virusähnlicher Partikel (VLPs); der Antigen-Erkennungsmechanismus ist jedoch nicht bekannt (Paust et al., 2010). Antigen-spezifische und lang anhaltende (Milz und Leber) NK-Gedächtniszellen-Antworten wurden auch bei Rhesusaffen beobachtet, was darauf hindeutet, dass antigenspezifische NK-Gedächtniszellen auch beim Menschen existieren könnten (Reeves et al., 2015).

NK-Zellen können durch Cytomegalovirus aktiviert werden: Nach einer Infektion mit dem murinen Cytomegalovirus (mCMV) (Nabekura et al., 2015; Schlums et al., 2015; Sun et al., 2009; Sunset al., 2012) vermehren sich NK-Zellen, die den Ly49H-Rezeptor tragen , die in lymphoiden und nicht-lymphoiden Organen während der Kontraktionsphase der NK-Zellantwort bestehen bleiben. Bei einer erneuten Infektion erfahren die „Gedächtnis“-NK-Zellen eine sekundäre Expansion, wobei sie schnell degranulieren und Zytokine freisetzen, wodurch eine schützende Immunantwort induziert wird (Sun et al., 2009). Eine Reihe möglicher Mechanismen wurde vorgeschlagen, um die Gedächtniseigenschaften von NK-Zellen zu erklären, die entweder die IL-12/IFNy-Achse (Sun et al., 2012) oder die Aktivierung des co-stimulierenden Moleküls DNAM{{10) betreffen }} (DNAX akzessorisches Molekül-1, CD226) (Nabekura et al.,2014).

Das CMV-induzierte NK-Gedächtnis scheint spezifisch zu sein: Studien an Mäusen zeigten keine erhöhte Reaktionsfähigkeit von mCMV-induzierten NK-Gedächtniszellen gegenüber anderen Infektionen wie Influenza oder Listerien (Min-Oo und Lanier, 2014). In ähnlicher Weise zeigen Humanstudien keine Reaktionsfähigkeit der NKG2C plus CD57 plus NK-Zellpopulation, die in menschlichen (H)CMV plus Personen erweitert wurde (Hendricks et al., 2014). Es wurde vorgeschlagen, dass Zytokin-geprimte NK-Zellen auch gedächtnisähnliche Eigenschaften entwickeln. Mit einer Kombination aus IL12, IL15 und IL18 stimulierte NK-Zellen der Maus und des Menschen zeigten eine verstärkte IFNy-Produktion als Reaktion auf die sekundäre Stimulation mit Zytokinen oder Tumorzellen Wochen nach dem Zytokin-Priming (Cooper et al., 2009; Keppel et al., 2013 ; Romee et al., 2012).

Angeborene lymphoide Zellen der Gruppe 2 (ILC2), die den gemeinsamen lymphoiden Vorläufer mit NK-, B- und T-Zellen teilen, besitzen keine Antigenrezeptoren, können aber durch Zytokine aktiviert werden. Sie zeigen auch das Potenzial, sich an ihren Aktivierungsstatus zu "erinnern" und bei sekundärer Stimulation verstärkte Reaktionen zu erzeugen. In der Lunge stimulieren inhalierte Allergene ILC2s zur Produktion von IL-5 und IL-13 in einer IL-33--abhängigen Weise (Halim et al., 2014). Nach der allergeninduzierten Aktivierung erfahren Lungen-ILC2 eine Expansion, gefolgt von einer Kontraktionsphase, in der sie keine Zytokine produzieren. Eine Population von Allergen-erfahrenen ILC2s persistiert in der Lunge und den Lymphknoten. Bei einer sekundären Herausforderung mit nicht verwandten Allergenen entwickeln gedächtnisähnliche ILC2 eine robustere Immunantwort. Die Sensibilisierung von Mäusen mit IL-33 reichte aus, um Gedächtnis-ILC2s zu erzeugen, die auf eine sekundäre Allergenstimulation ansprachen, was auf den nicht antigenspezifischen Charakter des ILC2s-Gedächtnisses hinweist (Martinez-Gonzalez et al., 2016).

Diese Beobachtungen können auch die einzigartige Positionierung von ILCs und NK-Zellen an der evolutionären Kreuzung zwischen angeborener und adaptiver Immunität hervorheben.

Zusammengenommen zeigen diese komplementären murinen und menschlichen Studien, dass angeborene Immunantworten die Fähigkeit haben, „trainiert“ zu werden und dadurch bei einer Reinfektion eine neue Art von immunologischem Gedächtnis auszuüben, wofür der Begriff „trainierte Immunität“ vorgeschlagen wurde (Netea et al, 2016; Netea et al., 2011). Eine Erweiterung des Konzepts der trainierten Immunität wurde kürzlich vorgeschlagen, um auch Nicht-Immunzelltypen wie Epithelzellen einzubeziehen (Cassone, 2018).