Schnittpunkte zwischen Lungenentzündung, verringertem Sauerstoffsättigungsprozentsatz und Immunaktivierung vermitteln Depressionen, Angstzustände und chronische Erschöpfungssyndrom-ähnliche Symptome aufgrund von COVID-19: Ein Nomothetic Network-Ansatz

e Abteilung für Psychiatrie, Medizinische Fakultät, Chulalongkorn-Universität, Bangkok, Thailand

Für mehr Informationen:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRAKT

Hintergrund

COVID-19wird assoziiert mitneuropsychiatrischSymptome einschließlich erhöhter Depression, Angst undChronic Fatigue Syndrome (CFS)-ähnliche und psychosomatische Symptome.

Ziele

Um die Assoziationen zwischen affektiven und CFS-ähnlichen Symptomen zu beschreiben inCOVID-19und Brust berechnetTomographie-Scan-Anomalien (CCTAs), Sauerstoffsättigung (SpO2), Interleukin (IL)-6, IL-10, C-reaktives Protein(CRP), Albumin, Calcium, Magnesium, lösliches Angiotensin-Converting-Enzym (ACE2) und lösliches AdvancedGlykationsprodukte (sRAGEs).

Methode

Die oben genannten Biomarker wurden in 60 bewertetCOVID-19Patienten und 30 gesunde Kontrollen, die mea hattenrungen der Hamilton-Depression (HDRS) und Angst (HAM-A) und der Fibromyalgie undChronische Müdigkeit (FF) Bewertungsskalen.

Ergebnisse

Partielle Kleinste-Quadrate-SEM-Analyse zeigte, dass zuverlässige latente Vektoren aus a) Schlüssel extrahiert werden konntendepressive und Angst- und psychosomatische Symptome (der physio-affektive oder PA-Kern), b) IL-6, IL-10, CRP, Albumin, Kalzium und sRAGEs (der Kern der Immunantwort); und c) verschiedene CCTAs (einschließlich MattglasTrübungen, Konsolidierung und verrückte Pflasterung) und gesenktem SpO2-Prozentsatz (Lungenläsionen). PLS zeigte, dass 70,0 Prozent derVarianz im PA-Kern wurde durch die Regression auf die Immunantwort und die latenten Vektoren von Lungenläsionen erklärt.Ein gemeinsamer „Infektions-Immun-Entzündungs(III)-Kern“ untermauert Lungenentzündung-assoziierte CCTAs, gesenktSpO2 und Immunaktivierung, und dieser III-Kern erklärt 70 Prozent der Varianz im PA-Kern und einen relevanten Teil davondie Varianz bei Melancholie, Schlaflosigkeit und neurokognitiven Symptomen.

Diskussion

Eine akute SARS-CoV-2-Infektion wird von Lungenläsionen und einem verringerten SpO2 begleitet, was dazu führen kannaktivierte immun-inflammatorische Wege, die die Wirkungen der ersteren auf den PA-Kern und andere vermittelnneuropsychiatrische Symptome aufgrund einer SARS-CoV-2-Infektion.

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1. Einleitung

SARS-Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) betraf Ende November 2020 weltweit mehr als 157 Millionen Menschen, mit mehr als 3,27 Millionen Todesfällen bis Mai 2021 (Coronavirus-Resource-Center, 2021). Die SARS-CoV-2-Infektion hat ein breites klinisches Spektrum, das von einer asymptomatischen Infektion, einer leichten Erkrankung, einer mittelschweren Erkrankung der oberen Atemwege bis hin zu einer schweren viralen Lungenentzündung mit Atemversagen und sogar zum Tod reicht (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al., 2021; Zhou et al., 2020). Brustbildgebung, insbesondere Computertomographie (CT-Scan), ist entscheidend für die Diagnose, Behandlung und Nachsorge einer COVID-19-Infektion (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). Brust-Computertomographie-Scan-Anomalien (CCTAs), einschließlich Milchglastrübungen (GGOs), Lungenverdichtungsbereiche im Einklang mit Restläsionen, pneumonische Konsolidierung und verrückte Pflasterungstrends werden bei 78,3 Prozent der RT-PCR-Test-positiven COVID beobachtet {{26 }} Patienten und sind mit einer niedrigeren peripheren Sauerstoffsättigung (SpO2) assoziiert (Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV-2 kann eine übertriebene Immunantwort des Wirts verursachen, die zu Lungenpathologien (Huang et al., 2020; Hui und Zumla, 2019) und Organfunktionsstörungen führen kann, die durch direkte virusinduzierte Gewebeverletzungen verursacht werden, a systemische Entzündungsreaktion und die synergistischen Effekte beider (Darif et al., 2021). Die schwere Lungenverletzung und Lungenentzündung aufgrund von COVID-19 werden von erhöhten Spiegeln entzündungsfördernder Zytokine begleitet, einschließlich Interleukin-6 (IL-6) und Chemokinen (Liu et al., 2020a; Mehta et al., 2020).

IL-6 ist eines der Zytokine, das die Akute-Phase-Reaktion mit erhöhten Spiegeln an positiven und negativen Akute-Phase-Proteinen verursacht, einschließlich erhöhter Spiegel an C-reaktivem Protein C (CRP) und erniedrigten Albuminspiegeln (Tanaka et al. , 2014). Es sollte betont werden, dass IL-6 und verschiedene positive Akute-Phase-Proteine ​​negative immunregulatorische Wirkungen haben (Maes und Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 verursacht auch die Freisetzung von entzündungsfördernden T-Helfer (Th)−1 und entzündungshemmenden und T-regulierenden Th-2-Zytokinen wie IL-10, die hat schützende Eigenschaften gegen Lungenschäden (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). COVID-19 und erhöhte CCTAs werden von erhöhten IL-6-, CRP- und IL-10-Werten im Serum und einem verringerten Albumin- und Sauerstoffsättigungsprozentsatz (SpO2) begleitet (Al-Hakeim et al., 2021 ). Darüber hinaus haben wir bei COVID-19-Patienten erhöhte Spiegel von sRAGE (löslicher Rezeptor für fortgeschrittene Glykationsendprodukte) und Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) festgestellt (Al-Hakeim et al., 2021). sRAGEs werden durch Proteolyse der extrazellulären Domäne von RAGE oder durch alternatives RNA-Spleißen erzeugt (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). Die Bindung von AGEs an Membran-RAGEs initiiert die Transkription entzündungsfördernder Transkriptionsfaktoren (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) mit der daraus folgenden Produktion von IL-6 und anderen Entzündungsmediatoren (Wang und Lu, 2016). sACE2 wird von membranassoziiertem ACE2 abgespalten und folglich in die extrazelluläre Umgebung freigesetzt (Lambert et al., 2005). Das COVID-19-Virus kann über ACE2-Rezeptoren mit hoher Affinität an menschliche Zellen binden, was zur Endozytose des Virus führt (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

COVID-19 wird häufig mit psychischen Gesundheitssymptomen in Verbindung gebracht. Depressionen sind bei 27 Prozent der aufgenommenen COVID-19-Patienten vorhanden, Angstzustände bei 67 Prozent und Schlafstörungen bei 63 Prozent (Yadav et al., 2021). Eine andere Studie berichtete über eine erhöhte Prävalenz von Depressionen (29,2 Prozent) bei Patienten, die eine COVID-19-Infektion hatten (Zhang et al., 2020b). Angstzustände bei Patienten mit COVID-19 sind mit der Schwere der Erkrankung und Komorbiditäten verbunden (Yadav et al., 2021). Die Auswirkungen von COVID auf Stimmungssymptome werden oft als Folge psychischer Effekte beschrieben. Daher zeigen nicht nur Menschen mit COVID-19, sondern auch Menschen, die Kontakt zu COVID-19-infizierten Personen hatten, ein erhöhtes Maß an Depressionen und Angstzuständen (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang et al., 2020). Darüber hinaus ist die Selbstisolation während des Lockdowns mit einer erhöhten Prävalenz von depressiven und Angstsymptomen verbunden, was durch Isolationsgefühle erklärt wurde (Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). Patienten mit schweren Depressionen oder bipolaren Störungen zeigen als Reaktion auf diese SARS-CoV-2--assoziierten Phänomene eine erhöhte psychische Belastung (Van Rheenen et al., 2020). Xianget al. (Xiang et al., 2020) berichteten, dass COVID-19-Patienten aufgrund des mit der Krankheit verbundenen Stigmas und der Angst vor den Auswirkungen der Infektion mit größerer Wahrscheinlichkeit an neuropsychiatrischen Syndromen leiden. Kornilaki (Kornilaki, 2021) berichtete, dass ein erhöhtes Maß an Depressionen, negativen Affekten und Angstzuständen das Ergebnis von COVID-19-Symptomen oder aufgrund des Quarantänezustands ist. Dennoch gibt es jetzt Hinweise darauf, dass affektive Störungen, einschließlich Depression und Angst, ein organisches Substrat haben und durch aktivierte immun-inflammatorische Signalwege gekennzeichnet sind (Maes et al., 1990; Maes und Carvalho, 2018), einschließlich erhöhter Spiegel von entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Signalen. entzündliche Zytokine und Akute-Phase-Antwort, wie durch höhere CRP-Spiegel und niedrigere Albuminspiegel angezeigt (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Es gibt auch Hinweise darauf, dass diese neuroimmunen Wege nachteilige Auswirkungen auf die Neuroplastizität der grauen und weißen Substanz haben und dadurch die für Stimmungsstörungen charakteristischen Veränderungen des Bioverhaltens induzieren (Leonard und Maes, 2012). Daher ist es angebracht zu postulieren, dass Stimmungssymptome aufgrund von COVID-19 zumindest teilweise durch neuroimmune Signalwege vermittelt werden. Menschen mit COVID-19 leiden auch häufig unter geistiger Erschöpfung, körperlicher Erschöpfung, leichtem Konzentrationsverlust, neurokognitiven Defiziten, Kopfschmerzen und Myalgie (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al ., 2020c; Zhu et al., 2020), Symptome, die an Myalgische Enzephalomyelitis / Chronisches Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) erinnern (Maes und Twisk, 2010). Wie bei Stimmungsstörungen zeigen Patienten mit ME/CFS aktivierte Neuroimmunwege mit erhöhten Spiegeln von pro- und entzündungshemmenden Zytokinen, Akutphasenreaktion und mehreren Anzeichen einer nitrooxidativen Schädigung (Bjørklund et al., 2020b; Morris and Mais, 2013). Dennoch hat keine Forschung die Immunwege von affektiven und ME/CFS-ähnlichen Symptomen bei Menschen mit COVID-19 aufgezeigt. Daher war das Ziel der vorliegenden Studie, die Assoziationen zwischen affektiven und ME/CFS-ähnlichen Symptomen und a) CCTAs und SpO2 und b) IL{-6, IL{-10}, CRP, Albumin, Kalzium, Magnesium, sACE2 und sRAGE bei COVID-19. Die spezifische Hypothese ist, dass Stimmungs- und ME/CFS-ähnliche Symptome bei COVID-19 signifikant und positiv mit CCTAs, IL-6, IL{-10, CRP, sACE2 und sRAGEs assoziiert sind, und negativ mit SpO2, Albumin, Kalzium und Magnesium.

2. Themen und Methoden

2.1. Themen

2.1.1. Klinische Messungen

Ein hochrangiger Psychiater bewertete den 21-item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) Score (Hamilton, 1960). Wir bewerteten die ersten 17 Items, um die Schwere der Erkrankung zu messen, während Item 18 (tägliche Schwankung) in zusammengesetzten Bewertungen verwendet wurde (siehe unten). Die Schwere der Angstsymptome wurde unter Verwendung der Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) (Hamilton, 1959) gemessen. Darüber hinaus wurden drei HDRS- und zwei HAM-A-Subdomain-Scores berechnet, wie zuvor erläutert (Almulla et al., 2021). Die HDRS-Unterdomäne war a) die zentrale depressive Symptomdomäne (Schlüssel-HDRS), nämlich die Summe aus depressiver Stimmung plus Schuldgefühle plus Suizidgedanken (jedoch ohne Arbeits- und Aktivitätsverlust); b) die psychosomatische Symptomdomäne (psychosomatisches HDRS), nämlich die Summe aus somatischen Angstsymptomen plus somatischen Symptomen, gastrointestinalen plus somatischen Symptomen, allgemeinen plus genitalen Symptomen plus Hypochondrie; und c) die melancholische Symptomdomäne (Melancholie HDRS), nämlich die Summe aus später Schlaflosigkeit plus psychomotorischer Retardierung plus Tagesgang plus Gewichtsverlust. Die HAM-A-Unterdomänenwerte waren a) die Schlüsseldomäne der Angstsymptome (Schlüssel-HAM-A), nämlich die Summe aus ängstlicher Stimmung plus Anspannung plus Ängsten plus ängstlichem Verhalten beim Interview; und b) die psychosomatische HAM-A-Symptomdomäne (psychosomatisches HAM-A), nämlich die Summe aus somatischen muskulären plus somatischen sensorischen plus kardiovaskulären Symptomen plus gastrointestinalen Symptomen plus urogenitalen Symptomen plus autonomen Symptomen (aber nicht den respiratorischen Symptomen).

Derselbe leitende Psychiater bewertete auch die Fibromyalgie- und Chronic Fatigue Syndrome Rating (FF)-Skala (Zachrisson et al., 2002). Diese Skala bewertet 12 FF-Symptome, nämlich FF1: Muskelschmerzen, FF2: Muskelverspannungen, FF3: Müdigkeit, FF4: Konzentrationsschwierigkeiten, FF5: Gedächtnisschwäche, FF6: Reizbarkeit, FF7: Traurigkeit, FF8: Schlafstörungen, FF9: vegetative Störungen, FF10: Reizdarm, FF11: Kopfschmerzen und FF12: ein grippeähnliches Unwohlsein. Wir verwendeten die Gesamtsumme aller Items als Index für die Gesamtschwere der physio-somatischen Symptome (Kanchanatawan et al., 2018). Wir haben auch einen reinen psychosomatischen FF-Score (psychosomatischer FF) als Summe von FF1 plus FF2 plus FF3 plus FF9 plus FF10 plus FF11 plus FF12 berechnet. Folglich haben wir die Summe aller psychosomatischen Scores berechnet, nämlich z-Score von psychosomatischem HDRS plus z-psychosomatischem HAM-A plus z-psychosomatischem FF. Darüber hinaus berechneten wir zusammengesetzte z-Scores, die kognitive Beeinträchtigungen widerspiegeln, als z HAM-A-Item 5 plus z FF4 plus z FF5. Schließlich haben wir auch einen Schlaflosigkeits-z-Composite-Score als z HDRS-Items 4, 5 und 6 plus z HAMA-Item 4 plus z FF8 berechnet. Die Diagnose einer Tabakkonsumstörung (TUD) wurde anhand der DSM-IV-RT-Kriterien gestellt. Der Body-Mass-Index (BMI) wurde ermittelt, indem das Gewicht in Kilogramm durch die Körpergröße in Metern zum Quadrat geteilt wurde.

2.1.2. Messungen von Biomarkern

RT-PCR-Tests wurden unter Verwendung des Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System (Thermo Fisher Scientific), geliefert von Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Singapur), unter Verwendung des Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} Echtzeit-RT-PCR-Assay-Kits (Quidel Corporation, CA, USA). Dieses Kit bietet einen Echtzeit-RT-PCR-Assay zum Nachweis von humanem SARS-CoV-2 in viraler RNA, die aus nasalen, nasopharyngealen oder oropharyngealen Abstrichproben isoliert wurde. Der Assay dient zum Nachweis des nichtstrukturellen Polyproteins (pp1ab) des SARS-CoV-2-Virus. Die Verfahren wurden wie in der Gebrauchsanweisung des Kits angegeben durchgeführt. CCTAs wurden mit dem SOMATOM Concept AS (Siemens, München, Deutschland) gemessen. Wir verwendeten die weltweite Standardnomenklatur (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008), um GGOs, Regionen der Lungenverdichtung in Verbindung mit latenten Läsionen, pneumonischer Konsolidierung und verrückten Pflastertrends (Kwee und Kwee, 2020) Nach einer nächtlichen Fastenzeit (mindestens 10 h) und vor dem Frühstück haben wir zwischen 7.30 und 9.00 Uhr Blut entnommen. Venöse Blutproben (5 ml) wurden entnommen und in sterile einfache Röhrchen gegeben. Hämolysierte Proben wurden verworfen. Die geronnenen Blutproben wurden nach zehn Minuten fünf Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert, das Serum entnommen und in drei frische Eppendorf-Röhrchen überführt. IgG und IgM wurden in den Seren von Patienten und Kontrollen mit einem qualitativen ACON® COVID-19 IgG/IgM-Schnellscreening gemessen. Die Kits haben eine Empfindlichkeit von 99,1 Prozent und eine Zuverlässigkeit von 98,2 Prozent. Wir schlossen nur Patienten mit positiven IgM-Tests ein. CRP wurde qualitativ und halbquantitativ in Humanserum unter Verwendung eines C-reaktiven Protein (CRP)-Latex-Objektträgertests (Spin-React®, Barcelona, ​​Spanien) gemessen. Wir verwendeten ELISA-Kits von Melsin Medical Co. (Jilin, China), um IL-6, IL-10, sRAGE und sACE2 im Serum zu messen. Alle Analyten zeigten einen Inter-Assay-VK von < 12="" prozent="" .="" biolabo®,="" maizy,="" frankreich,="" lieferte="" spektrophotometrische="" kits="" zum="" testen="" von="" gesamtkalzium,="" albumin="" und="">

2.2. statistische Analyse

Wir verwendeten eine Varianzanalyse (ANOVA), um zu überprüfen, ob es Unterschiede in den Skalenvariablen zwischen den diagnostischen Gruppen gab. Die Analyse von Kontingenztafeln (der χ{0}}-Test) wurde verwendet, um zu überprüfen, ob es signifikante Assoziationen zwischen nominalen Variablen gab. Um die Assoziationen zwischen Biomarkern und den klinischen Scores zu untersuchen, verwendeten wir Korrelationsmatrizen basierend auf den Produkt-Moment-Korrelationskoeffizienten nach Pearson. Um die Assoziationen zwischen Diagnose und Biomarkern abzugrenzen, verwendeten wir ein univariates verallgemeinertes lineares Modell (GLM). Folglich führten wir geschützte paarweise Vergleiche zwischen Behandlungsmitteln durch. Die p-Korrektur der Rate falscher Entdeckungen wurde verwendet, um mehrere Vergleiche zu korrigieren (Benjamini und Hochberg, 1995). Mittels multipler Regressionsanalyse wurden die wichtigsten Biomarker bestimmt, die unter Berücksichtigung der Effekte demografischer Daten (z. B. Alter und Bildung) die Bewertungsskalenwerte vorhersagen. Wir haben eine automatisierte schrittweise Methode mit einem p-to-entry von 0,05 und einem p-to-remove von 0,06 verwendet. Wir haben R2-Änderungen, multivariate Normalität (Cook-Distanz und Leverage), Homoskedastizität (mit dem White- und modifizierten Breusch-Pagan-Test) und Multikollinearität (unter Verwendung von Toleranz- und Varianzinflationsfaktor) überprüft. Alle Ergebnisse der Regressionsanalysen wurden gebootstrapped (5.000 Stichproben) und letztere Ergebnisse werden angezeigt, wenn die Ergebnisse nicht übereinstimmen. Alle Tests waren zweiseitig, und die Signifikanz wurde auf p=0,05 festgelegt. Alle statistischen Analysen wurden mit IBM SPSS Windows Version 25, 2017 durchgeführt.

Wir haben Smart Partial Least Squares (SmartPLS)-SEM-Pfadanalyse (Ringle et al., 2{{10}}12) verwendet, um die mehrstufigen, mehrfach vermittelten Pfade zwischen Eingabevariablen (Biomarker und CCTAs) und zu bewerten die Ergebnisse der klinischen Bewertungsskala. Letzteres wurde als latenter Vektor eingegeben, der aus den verschiedenen Gesamt- und Subdomänenwerten extrahiert wurde. Outputvariablen, die nicht in latenten Vektoren zusammengefasst werden konnten, wurden als Einzelindikatoren eingegeben. Die primären Eingabevariablen wurden (wenn möglich) als ein latenter Vektor eingegeben, der CCTAs, GGOs, Konsolidierung oder andere CCTAS und SpO2 (bezeichnet als COVID-19-Pneumonie) umfasste. Es wurde davon ausgegangen, dass die Biomarkerdaten (teilweise) die Auswirkungen von COVID-19-Pneumonie auf die Symptomdomänen vermitteln. Die eingegebenen Biomarker-Variablen wurden (wenn möglich) in einem latenten Vektor kombiniert, der die Immunaktivierung widerspiegelt (z. B. IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, Albumin, Calcium), und die anderen Biomarker wurden einzeln eingegeben Indikatoren. Die latenten Vektoren wurden als Reflexionsmodelle konzipiert. Wir führten eine vollständige SmartPLS-Analyse unter Verwendung von 5. 000 Bootstrap-Stichproben nur dann durch, wenn die inneren/äußeren Modelle den spezifischen Qualitätsdaten entsprachen: a) Die bestätigende Tetrad-Analyse bestätigt, dass die latenten Vektoren nicht als reflektierende Modelle falsch spezifiziert wurden; b) die Gesamtanpassung des Pathway-Modells ist angemessen mit SRMR < 0.08;="" c)="" die="" latenten="" vektorladungen="" des="" äußeren="" modells="" sind=""> 0.666 bei p < 0.001;="" und="" d)="" die="" latenten="" vektoren="" zeigen="" eine="" genaue="" konstruktvalidität,="" wie="" durch="" eine="" durchschnittliche="" extrahierte="" varianz="" (ave)=""> 0,5, Cronbachs Alpha > 0,7, rho_A > 0,8 und zusammengesetzte Zuverlässigkeit > 0,7 angezeigt. Folglich haben wir eine vollständige PLS-Pfadanalyse an 5.000 Bootstrap-Stichproben durchgeführt und Pfadkoeffizienten (mit p-Wert), äußere Modellladungen und spezifische indirekte und Gesamteffekte berechnet. Wir haben Blindfolding und PLSpredict mit 10--facher Kreuzvalidierung verwendet, um die Vorhersageleistung des Modells zu überprüfen (Shmueli et al., 2019). Vorhersageorientierte Segmentierungsanalyse, Mehrgruppenanalyse und Messungsinvarianzbewertung wurden verwendet, um die Zusammensetzungsinvarianz zu bewerten.

3. Ergebnisse

3.1. Soziodemografische und klinische Daten

Tabelle 1 zeigt die soziodemografischen Daten der Kontrollen und zwei COVID-19-Patientengruppen, unterteilt in solche mit normalen bis mäßig erniedrigten SpO2-Werten (größer als oder gleich 76 Prozent) und solche mit extrem niedrigen SpO2-Werten (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Korrelationen zwischen Bewertungsskalenwerten und Biomarkern

Tabelle 3 zeigt die Interkorrelationsmatrix zwischen den gesamten HDRS-, FF- und HAM-A-Scores und CCTAs, SpO2 und den Biomarkern in der gesamten Studiengruppe. Die HDRS-, FF- und HAM-A-Scores zeigten positive signifikante Assoziationen mit CCTAs, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE und ACE2 und inverse Korrelationen mit SpO2, Albumin, Magnesium und Kalzium .

3.5. Vorhersage der Werte der Hamilton Depression Rating Scale (HDRS).

Die Ergebnisse der multiplen Regression der HDRS-Gesamt- und Subdomänen-Scores zu den gemessenen Biomarkern als abhängige Variablen sind in Tabelle 4 dargestellt. Regression Nr. 1 zeigt, dass 72,6 Prozent der Varianz des HDRS-Gesamtscores durch die Regression auf sRAGE und CCTA erklärt werden konnten (alle positiv assoziiert) und SpO2 (invers assoziiert). Regression Nr. 2 zeigt, dass 65,7 Prozent der Varianz im gesamten HDRS-Score durch Regression auf sRAGE (positiv) und Kalzium (negativ) erklärt werden konnten. Ein erheblicher Teil der Varianz in den wichtigsten HDRS-Scores (39,5 Prozent) könnte durch die Regression auf IL -6 (positiv) und Kalzium (invers) erklärt werden. Regression Nr. 4 zeigt, dass 43,3 % der Varianz der psychosomatischen HDRS-Symptome durch die Regression auf CCTA und IL-10 (beide positiv) erklärt werden konnten. Abb. 1 zeigt das partielle Regressionsdiagramm des psychosomatischen HDRS-Scores auf den CCTAs-Werten nach Anpassung für IL-10. Darüber hinaus erklärten IL-10 und CRP 30,8 Prozent der Varianz im psychosomatischen HDRS-Score (Regression #5). Ein erheblicher Teil der Varianz (36,2 Prozent) in den Melancholie-HDRS-Scores konnte durch die Regression auf Kalzium und SpO2 erklärt werden.

3.6. Vorhersage der Punktzahlen der FF-Skala

Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse multipler Regressionsanalysen mit den FF-Gesamt- und Subdomänenwerten als abhängigen Variablen und den Biomarkern als erklärenden Variablen. Wir fanden heraus, dass 64,3 Prozent der Varianz im gesamten FF-Score durch die Regression von IL-6 und sRAGE (beide positiv) und SpO2 (negativ) erklärt werden konnten (Regression #1). Regression Nr. 2 zeigt, dass 59,8 % der Varianz im FF-Gesamtwert durch die Regression von sRAGE, CRP und IL-6 (alle positiv) und Kalzium (invers) erklärt werden konnten. Regression Nr. 3 zeigte, dass 61,6 Prozent der Varianz der psychosomatischen FF-Symptome durch die Regression auf IL-6 und sRAGE (beide umgekehrt) und SpO2 (positiv) erklärt werden konnten. Abb. 2 zeigt das partielle Regressionsdiagramm des psychosomatischen FF-Scores auf SpO2 nach Anpassung für IL-6 und sRAGE. Regression Nr. 4 zeigte, dass 56,3 % der psychosomatischen FF-Symptome durch die Regression auf IL-6 und sRAGE (positiv) und Kalzium (invers) erklärt werden konnten. Regression Nr. 5 zeigte, dass 46,2 Prozent der Varianz im Müdigkeits-Score durch die Regression auf sRAGE (positiv) und SpO2 (invers) erklärt werden konnten. Regression Nr. 6 zeigte, dass 47,0 Prozent der Varianz im Ermüdungswert durch die Regression von CRP und sRAGE (positiv) und Kalzium (negativ) erklärt werden konnten.

3.7. Vorhersage des HAM-A-Scores

Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse mehrerer Regressionen der HAM-A-Gesamt- und Subdomänen-Scores auf den Biomarker-Ebenen unter Berücksichtigung der Auswirkungen demografischer Daten. Regression Nr. 1 zeigt, dass 68,0 Prozent der Varianz im gesamten HAM-A-Score durch die Regression von sRAGE und GGO (beide positiv) und SpO2 und Kalzium (beide umgekehrt) erklärt werden konnten. Abb. 3 zeigt die partielle Regression des gesamten HAM-A auf sRAGE-Ebenen. Die Kombination von sRAGE (positiv) und Kalzium (negativ) erklärte 62,1 Prozent der Varianz im gesamten HAM-A-Score (Regression #2). sRAGE und GGO erklärten 48,9 Prozent der Varianz in den wichtigsten HAM-A-Scores (Regression #3) und sRAGE und Calcium erklärten 43,7 Prozent der Varianz in den wichtigsten HAM-A-Scores (Regression #4). Regression #5 zeigt, dass sRAGE und GGO (beide positiv) und Kalzium (negativ) 41,9 Prozent der Varianz im psychosomatischen HAM-A-Score erklärten. In Regression #6 fanden wir heraus, dass 38,3 Prozent der Varianz der psychosomatischen HAM-A-Scores durch sRAGE (positiv) und Kalzium (negativ) erklärt werden konnten. Schließlich untersuchten wir auch die Regression der Summe aller psychosomatischen Symptome auf die Biomarker und fanden heraus, dass sRAGE und GGO (positiv) und SpO2 (invers) 62,9 Prozent ihrer Varianz erklärten.

3.8. Ergebnisse der PLS-Analysen

Fig. 4 zeigt ein erstes PLS-Modell, das an 5,000 Bootstrap-Abtastwerten durchgeführt wurde. Melancholie, kognitive Symptome und Schlaflosigkeit konnten nicht in denselben latenten Vektor aufgenommen werden (aufgrund niedriger Ladungen) und wurden daher als Einzelindikatoren eingegeben. Ein latenter Vektor konnte aus den wichtigsten HDRS- und HAM-A-Scores sowie den drei psychosomatischen Domänen (als physio-affektiv oder PA-Kern bezeichnet) extrahiert werden. Wir waren auch in der Lage, alle Biomarker in einem latenten Vektor (als Immunantwort gekennzeichnet) zu kombinieren, mit Ausnahme von sACE2 und Magnesium, die als Einzelindikatoren eingegeben wurden. Wir konnten einen latenten Vektor aus CCTAs, Crazy Paving, Konsolidierung, GGO und anderen CCTAs, SpO2 und Infektionen (ein positiver PCR-Test und IgM-Antikörper) extrahieren, der als COVID-19-Pneumonie bezeichnet wird. Die Konstruktzuverlässigkeiten der drei latenten Vektoren sind gut mit AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 und zusammengesetzter Zuverlässigkeit > {{15} }.904. Die äußeren Modellladungen auf den drei latenten Vektoren waren > 0.721 bei p < 0.0001.="" die="" modellanpassung="" war="" gut="" mit="" srmr="0.050." cta="" zeigte,="" dass="" die="" äußeren="" modelle="" nicht="" fälschlicherweise="" als="" reflektierende="" modelle="" spezifiziert="" wurden.="" die="" konstrukt-kreuzvalidierten="" redundanzen="" der="" immunantwort="" (0,387)="" und="" der="" latenten="" pa-core-vektoren="" (0,449)="" waren="" mehr="" als="" ausreichend.="" vollständige="" zusammensetzungsinvarianz="" wurde="" erhalten,="" wie="" durch="" die="" ergebnisse="" der="" vorhersage-orientierten="" segmentierungsanalyse,="" messungsinvarianzbewertung="" und="" mehrgruppenanalyse="" angegeben.="" die="" q2="" predict-werte="" aller="" konstruktindikatoren="" waren="" positiv,="" was="" darauf="" hindeutet,="" dass="" sie="" die="" naivste="" benchmark="" übertreffen.="" wir="" fanden="" heraus,="" dass="" 70,0="" prozent="" der="" varianz="" im="" pa-kern="" durch="" die="" regression="" der="" immunantwort="" und="" der="" latenten="" vektoren="" der="" lungenentzündung="" erklärt="">

Wir fanden heraus, dass die Immunantwort 29,2 Prozent der Varianz bei Melancholie und 9,7 Prozent der Varianz bei kognitiven Symptomen erklärte. Darüber hinaus wurden 28,7 Prozent der Varianz bei Schlaflosigkeit durch Lungenentzündung und BMI (beide positiv assoziiert) erklärt. Ein großer Teil der Varianz in der Immunantwort (62,0 Prozent) wurde durch den latenten Vektor der Lungenentzündung erklärt. Es gab signifikante spezifische indirekte Wirkungen des letzteren auf den PA-Kern (t=4.74, p < 0.001),="" melancholie="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" kognitive="" symptome="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" magnesium="" (t="4.50," p="">< 0.001)="" und="" ace2="" (t="7.87," p="">< 0.001),="" die="" alle="" durch="" die="" immunantwort="" vermittelt="" wurden="" latenter="" vektor.="" fig.="" 5="" zeigt="" eine="" zweite="" pls-weganalyse,="" in="" der="" wir="" die="" immunantwort="" und="" die="" lungenentzündungsindikatoren="" zu="" einem="" latenten="" vektor="" kombiniert="" haben,="" der="" als="" infektions-immun-entzündungs(iii)-kern="" bezeichnet="" wird.="" die="" modellanpassung="" (srmr="0.051)" war="" angemessen="" und="" die="" konstruktzuverlässigkeit="" war="" mit="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0,954 und zusammengesetzter Zuverlässigkeit > 0,953 angemessen und alle III-Kernladungen waren alle > 0,701 (außer IL-6) bei p < 0,0001.="" dieser="" vektor="" wurde="" nicht="" als="" reflektives="" modell="" falsch="" spezifiziert.="" wir="" fanden="" heraus,="" dass="" dieser="" iii-kern="" auch="" den="" pa-kern="" und="" andere="" einzelindikatorsymptome="">

4. Diskussion

4.1. COVID-19, affektive und psychosomatische Symptome

Das erste wichtige Ergebnis dieser Studie ist, dass COVID-19 mit COVID in Verbindung gebracht wirderhöhtes Maß an affektiven (einschließlich wichtiger Depressionen und Angstzuständen und Melancholie) und psychosomatischen FF-Symptomen sowie kognitiven Symptomen und Schlaflosigkeit. Da wir Patienten mit primärer Major Depression, bipolaren Störungen und Angststörungen ausgeschlossen haben, lässt sich dieser Zusammenhang am besten als Depression, Angst und psychosomatische (oder ME/CFS-ähnliche) Symptome aufgrund von COVID beschreiben-19. Diese Ergebnisse erweitern die in unserer Einführung erwähnten Berichte, die das Auftreten dieser Symptome bei Menschen mit COVID-19 darstellen. Es wurde gezeigt, dass Depressionen bei 8,3 bis 48,3 Prozent der COVID-19-Patienten vorhanden sind (Gao et al., 2020; Huang und Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). Andere Studien berichteten auch über ein erhöhtes Maß an Depression, Stress, Angst, Schlafstörungen und Suizidalität bei Patienten mit COVID-19 (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). Patienten, die mit COVID infiziert sind (oder bei denen der Verdacht besteht, dass sie infiziert sind)-19 können extreme emotionale und Verhaltensreaktionen wie Angst, Langeweile, Isolation, Angst, Schlaflosigkeit oder Frustration erfahren (Shigemura et al., 2020). Bei COVID-19-Patienten wird eine erhöhte Müdigkeit mit einer Prävalenz zwischen 17,5 Prozent (Simani et al., 2021) und 53,6 Prozent (Qi et al., 2020) beobachtet. Chronische Müdigkeit ist auch ein Schlüsselsymptom des langen (späten) COVID-19-Syndroms (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). Nichtsdestotrotz zeigt unsere Studie, dass in der akuten Phase von COVID-19 das Auftreten von affektiven (einschließlich zentraler depressiver und zentraler Angstsymptome) und psychosomatischer FF-Symptome stark miteinander verknüpft sind und dass diese symptomatische Reaktion auf COVID-19 ist zusätzlich durch das Auftreten von Melancholie, kognitiven Symptomen und Schlaflosigkeit gekennzeichnet.

Darüber hinaus scheint es, dass die wichtigsten depressiven, wichtigsten Angst- und psychosomatischen FF-Symptome zum selben zugrunde liegenden Kern gehören und dass diese Symptome daher reflektierende Manifestationen desselben zugrunde liegenden Phänomens sind, das am besten als "physioaffektiver Kern" beschrieben werden kann. . Es ist interessant festzustellen, dass ein solcher Kern auch bei Schizophrenie, Major Depression, ME/CFS und somatoformen Störungen festgestellt wurde (Anderson und Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). Andererseits gehören Melancholie, Schlaflosigkeit und kognitive Symptome nicht zu diesem gemeinsamen physio-affektiven Kern. Wie in der Einleitung beschrieben, werden die Zusammenhänge zwischen COVID-19 und affektiven und psychosomatischen Symptomen oft als Folge psychologischer Effekte konzeptualisiert, darunter das mit der Infektion verbundene Stigma, die Angst vor möglichen Nebenwirkungen der Infektion, das Soziale Isolation und Verringerung sozialer Erfahrungen und die mit Quarantäne oder Lockdown verbundene Arbeitslosigkeit (Benke et al., 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang et al., 2020). Wie wir im folgenden Abschnitt besprechen werden, sind der physio-affektive Kern, melancholische und kognitive Symptome sowie Schlaflosigkeit jedoch die Folge von Infektionen, Lungenentzündungen und der Immunantwort bei COVID-19.

KEY_HAMA: Hauptangstsymptome der Hamilton-Angstbewertungsskala.

4.2. Auswirkungen einer Lungenentzündung auf affektive und psychosomatische Symptome

Das zweite wichtige Ergebnis dieser Studie ist, dass die unterschiedlichen CCTAs und der verringerte SpO2-Prozentsatz signifikant mit dem Auftreten des physio-affektiven Kerns sowie mit Melancholie, kognitiven Symptomen und Schlaflosigkeit assoziiert waren. Viele (bis zu 70 Prozent) RT-PCR-Test-positive COVID-19-Patienten zeigen CCTAs (Adams et al., 2020), die auf Lungenentzündung, Bronchiolitis, Lungenentzündung und Lungenfibrose hinweisen (Sadhukhan et al., 2020) . In unserer Studie ist das Vorhandensein von CCTAs stark mit einem verringerten SpO2 assoziiert, was darauf hinweist, dass Lungenentzündung und Lungenläsionen eine verringerte periphere Sauerstoffsättigung verursachen können, die bei COVID-19-Patienten und insbesondere bei Patienten mit schwereren Erkrankungen häufig verringert ist (Dai et al., 2020; Luks und Swenson, 2020). Stille Hypoxie ist eines der Hauptsymptome von COVID-19, auch wenn es nicht immer das erste Symptom ist (Bouttell et al., 2020). In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden die Anomalien in der Lungenradiographie, wie das Vorhandensein von bilateralen Trübungen, multifokalen Trübungen oder jeglicher Trübung der oberen oder mittleren Zone, mit einem zusätzlichen Sauerstoffbedarf in Verbindung gebracht (Ong et al., 2021).

Es gibt Hinweise darauf, dass Bronchitis und Lungenentzündung mit schweren depressiven Symptomen assoziiert sind (Adams et al., 2008; Seminog und Goldacre, 2013). Darüber hinaus zeigen Patienten mit komorbider Pneumonie und Depression ein schlechteres Behandlungsergebnis im Vergleich zu Patienten ohne Depression (Kao et al., 2014). Andererseits sind Depressionen auch ein Risikofaktor für einen Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Lungenentzündung (Davydow et al., 2014). Laut der American Lung Association sind Energielosigkeit, Müdigkeit, gastrointestinale Symptome, neurokognitive Beeinträchtigungen und Appetitlosigkeit typische Symptome einer Lungenentzündung (Niederman et al., 1993). Ein niedriger Sauerstoffgehalt im Blut oder Hypoxämie wird auch mit Depressionen und Müdigkeit in Verbindung gebracht (Zhao et al., 2017).

KEY_HAMA: Hauptangstsymptome der Hamilton-Angstbewertungsskala.

PH_FF: psychosomatische Symptome der Fibromyalgie und Chronic Fatigue Rating Scale (FF).

4.3. Die Auswirkungen einer Lungenentzündung werden teilweise durch Immunaktivierung vermittelt

Das dritte wichtige Ergebnis dieser Studie ist, dass die Auswirkungen von Lungenentzündung und verringertem SpO2 auf den physio-affektiven Kern teilweise durch die Immunantwort vermittelt werden und dass Lungenentzündung auch direkte Auswirkungen auf diesen gemeinsamen Kern hat, was darauf hindeutet, dass ein anderer Prozess nicht durch das Immunsystem vermittelt wird Aktivierung kann beteiligt sein. Darüber hinaus werden die Auswirkungen einer Lungenentzündung auf die Kognition und Melancholie vollständig durch Immunaktivierung vermittelt. In der vorliegenden Studie wurde die Immunantwort als gemeinsamer Kern konzipiert, der die Plasmaspiegel von IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (alle erhöht), Albumin und Calcium (beide verstorben) untermauert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die akute Phase und die Immunantworten bei COVID-19 stark mit dem physio-affektiven Kern assoziiert sind. Es gibt jetzt Hinweise darauf, dass affektive Störungen und ME/CFS von einer Immunantwort begleitet werden (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn und Maes, 2017; Morris und Maes, 2013) und dass letztere und ihre Folgen die Symptome von mechanistisch erklären können physioaffektiver Kern und kognitive Beeinträchtigungen (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard und Maes, 2012; Morris und Maes, 2013). Interessanterweise wurde gezeigt, dass Plasmaspiegel von IL-6 und IL-10 in der akuten Phase einer Virusinfektion das Fortschreiten chronischer Müdigkeit vorhersagen (Russell et al., 2019). In unserer Studie ist erniedrigtes Kalzium eine weitere Komponente des latenten Vektors der Immunantwort bei COVID-19, der mit dem physioaffektiven Kern assoziiert ist.

Erniedrigte Kalziumspiegel werden häufig bei COVID-19 mit nicht schwerer und schwerer Erkrankung festgestellt (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) und sind oft mit der Schwere der Erkrankung verbunden (Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). Darüber hinaus werden sehr niedrige Kalziumwerte mit der Schwere von ARS (Sun et al., 2020) und der Entzündungsreaktion (Di Filippo et al., 2021, 2020) in Verbindung gebracht. Erniedrigte Kalziumspiegel können während Virusinfektionen gefunden werden, weil Albumin, das während der Akutphasenreaktion erniedrigt ist, Kalzium bindet und weil Viren Ca2-Plus-Signale nutzen können (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et Al., 2009). Ein erniedrigter Kalziumspiegel wird häufig bei Patienten mit affektiven Störungen beobachtet und ist mit der Schwere depressiver und psychosomatischer Symptome verbunden (Al-Dujaili et al., 2019). Hypokalzämie wird von einer Vielzahl psychosomatischer Symptome begleitet, darunter Muskelverspannungen, Schmerzen und Krämpfe, kognitive Beeinträchtigungen sowie kardiovaskuläre und respiratorische Symptome (Bove-Fenderson und Mannstadt, 2018).

Obwohl Magnesium teilweise an Albumin gebunden und bei unseren COVID-19-Patienten verringert ist, insbesondere bei Patienten mit extrem niedrigen SpO2-Werten, konnten nach Berücksichtigung der Rolle des Magnesiums keine Assoziationen mit dem physio-affektiven Kern oder anderen Symptomen gefunden werden Immunreaktion. Dennoch kann ein Magnesiummangel von Müdigkeit, Lethargie, Schwäche, Appetitlosigkeit, Taubheitsgefühl, Muskelkrämpfen, Fibromyalgie-ähnlichen Symptomen, Depressionen und Reizbarkeit begleitet sein (Ismail et al., 2018). Wie in der Einleitung beschrieben, löst die Bindung von AGEs an die RAGEs auf Membranen eine immun-entzündliche Reaktion mit erhöhter Produktion von IL-6 und anderen Zytokinen aus (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014; Wang und Liu, 2016), und diese Reaktion vermittelt nicht nur Entzündungen, sondern auch Zellproliferation, Migration, Apoptose und Stabilisierung der Mikrotubuli (Xie et al., 2013) und dies erklärt, dass der RAGE-Signalweg bei COVID wesentlich ist{{12} } Progression (Yalcin Kehribar et al., 2021). Die erhöhten sRAGE-Spiegel bei COVID-19 können durch Proteolyse der extrazellulären Domäne von RAGE erklärt werden (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), was darauf hindeutet, dass erhöhte sRAGE-Plasmaspiegel bei COVID{{17 }} kann die erhöhte Expression von Membran-RAGEs widerspiegeln. Interessanterweise haben sRAGEs entzündungshemmende Eigenschaften, indem sie die Bindung an Membran-RAGE abschwächen (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). Bei schweren Depressionen und bipolaren Störungen waren die sRAGE-Spiegel im Vergleich zu Kontrollen signifikant niedriger (Emanuele et al., 2011), was darauf hindeutet, dass niedrigere Spiegel zur Immunantwort bei Stimmungsstörungen beitragen könnten. Daher sind die erhöhten sRAGE-Spiegel in unserer Studie wahrscheinlich ein Hinweis auf die Immunantwort bei COVID-19, anstatt die Auswirkungen einer Lungenentzündung auf den physio-affektiven Kern zu vermitteln. Hypoxie kann die ACE2-Genexpression und die Proteinspiegel in Lunge und Niere hochregulieren, was zur Schwere von COVID beitragen kann-19 (Shenoy et al., 2020).

Dennoch waren die in unserer Studie festgestellten erhöhten ACE2-Spiegel nach Berücksichtigung der Rolle der Immunantwort nicht mit affektiven oder psychosomatischen Scores verbunden. Wichtig ist, dass unsere PLS-Analyse zeigte, dass ein gemeinsamer „infektions-immun-entzündlicher Kern“ Lungenentzündung-assoziierte Lungenläsionen, verringertes SpO2 und Immunaktivierung untermauert und dass dieser Kern 70 Prozent der Varianz im physio-somatischen Kern und einen relevanten Teil davon erklärt die Varianz bei Melancholie (31,1 Prozent), Schlaflosigkeit (30 Prozent, wenn sie mit dem BMI geteilt wird) und neurokognitiven Beeinträchtigungen (8,8 Prozent). Daher können wir den Schluss ziehen, dass eine akute SARS-CoV-2-Infektion oft von Lungenläsionen und einem verringerten SpO2 begleitet wird, von denen beide bekannt sind, dass sie immun-entzündliche Wege induzieren (Sadhukhan et al., 2020), und dass die erhöhte Inzidenz von neuropsychiatrische Symptome bei COVID-19 sollten zumindest teilweise dem infektions-immun-entzündlichen Kern von COVID-19 zugeschrieben werden. Darüber hinaus kann SARS-CoV-2 das Gehirn infizieren und eine Neuroinflammation verursachen (Pan et al., 2020), und es wird angenommen, dass dies eine weitere Quelle für neuropsychiatrische Symptome ist, einschließlich chronischer Müdigkeit nach der Genesung (Mandal et al., 2021).

5. Einschränkungen

6. Schlussfolgerungen

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