Nierenfunktionsendpunkte in Nierentransplantationsstudien

ali.ma@wecistanche.com

A. Ibrahima et al

Abstrakt: NiereFunktionEndpunkte werden häufig in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) verwendetNiereTransplantation(KTx). Wir haben diese Studie durchgeführt, um den Anteil laufender RCTs mit abzuschätzenNiereFunktionEndpunkte in KTx, bei denen die vorgeschlagene Stichprobengröße groß genug ist, um bedeutsame Unterschiede in der glomerulären Filtrationsrate (GFR) mit angemessener statistischer Aussagekraft zu erkennen. RCTs wurden mit dem Schlüsselwort „NiereTransplantation“ aus dem Online-Verzeichnis klinischer Studien des National Institute of Health. In den eingeschlossenen Studien wurde mindestens ein Monat nach der Transplantation mindestens ein Maß der Nierenfunktion verfolgt von 5, 7,5 und 10 ml/Indifferenz der GFR zwischen den Armen.Fünfzig RCTs erfüllten die Einschlusskriterien.Nur 7 Prozent der Studien lagen über einer Stichprobengröße von 562, die Anzahl, die erforderlich ist, um einen Unterschied von mindestens 5 ml/min zwischen den Gruppen zu erkennen einer existiert (Annahmen:=0.05; Leistung=80 Prozent, 10 Prozent Verlust bis zur Nachverfolgung, die übliche Standardabweichung von 20 ml/min). Das Ergebnis stieg geringfügig auf 36 Prozent der Versuche wenn ein Unterschied von mindestens 10 ml/min berücksichtigt wurde.Nur eine Minderheit laufender Studien hat eine ausreichende statistische Aussagekraft, um Unterschiede in der Nierenfunktion zwischen Gruppen unter Verwendung herkömmlicher Schätzparameter für die Stichprobengröße zu erkennen.Aus diesem Grund einige potenziell wirksame Interventionen die letztendlich den Patienten zugute kommen könnten, können von einer zukünftigen Bewertung ausgeschlossen werden.

Schlüsselwörter:Glomeruläre Filtrationsrate, Transplantatfunktion,NiereTransplantation, randomisierte kontrollierte Studien, systematische Überprüfung

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Einführung

NiereTransplantation(KTx) gilt als Therapie der Wahl bei terminaler Niereninsuffizienz. Die Transplantation verlängert das Überleben der Patienten (1), verbessert die gesundheitsbezogene Lebensqualität (2,3) und ist deutlich günstiger als die Dialyse (2). Leider,NiereTransplantationenaufgrund potenziell modifizierbarer Ursachen wie Allotransplantat-Nephropathie, rezidivierender Erkrankung und Arzneimitteltoxizität weiterhin vorzeitig verloren gehen (4). Interventionen, die durch gut konzipierte randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit angemessenen und aussagekräftigen Endpunkten unterstützt werden, sind erforderlich, um das Überleben von Allotransplantaten weiter zu verbessern.

Die Auswahl der Ergebnismaße in KTx ist eine ständige Quelle der Debatte (5–10). Idealerweise sollten die Ergebnisse die endgültigen Endpunkte des Überlebens von Patient und Transplantat beinhalten. Dies erfordert jedoch eine große Anzahl von Patienten mit langen Nachbeobachtungszeiten, was sie höchst unpraktisch und kostspielig macht (8). Infolgedessen werden das Überleben von Patienten und Transplantaten selten als primäre Endpunkte verwendet, anstatt durch eine Vielzahl von Surrogatendpunkten ersetzt zu werden. Die Auswirkungen der Behandlung auf die Surrogat-Endpunkte deuten auf erwartete Auswirkungen auf die definitiven Endpunkte hin, solange Änderungen im Surrogat Veränderungen des definitiven Endpunkts vorhersagen (11). Beispiele für häufig verwendete, noch nicht validierte Surrogat-Endpunkte in KTx sind durch Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung, Marker fürNiereFunktionund Proteinurie (8,10,12–14). Die durch Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung diente traditionell als primärer Wirksamkeitsendpunkt für die Zulassung von immunsuppressiven Medikamenten durch die Federal Drug Administration (FDA) (15), obwohl diese Praxis kürzlich in Frage gestellt wurde (9).

In einer früheren systematischen Überprüfung berichteten wir, dass fast 80 Prozent der RCTs, in die KTx-Empfänger aufgenommen wurden, aNiereFunktionEndpunkt (meistens Schätzungen der glomerulären Fifiltrationsrate [GFR] basierend auf Serumkreatininkonzentrationen [sCr]) (14). Davon hatte fast ein Drittel einen Marker fürNiereFunktionals primärer Endpunkt (14). Die Studien in der Übersicht zeigten einen allgemeinen Mangel an Strenge im Design mit schlechter Dokumentation der Studienstärke und Rechtfertigung der Stichprobengrößen (14). Darüber hinaus waren die Stichprobengrößen im Allgemeinen klein, was die Frage aufwarf, ob sie ausreichend aussagekräftig waren, um minimale klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen zu erkennen, falls sie tatsächlich existieren sollten. Dementsprechend bestand der Zweck dieser Studie darin, den Anteil der registrierten KTx-Studien mit Nierenfunktionsendpunkten abzuschätzen, die gepowert sind, um aussagekräftige Unterschiede zu erkennen.

Methoden

Suchstrategie

RCTs wurden aus dem Online-Register für klinische Studien des National Institute of Health (NIH) (clinicaltrials.gov) unter Verwendung der folgenden vier Schlüsselwörter in separaten Suchen abgerufen: Nierentransplantation; Nierentransplantation und akute Abstoßung; Nierentransplantation und Transplantatversagen und Nierentransplantation und Tod. Die Suche wurde auf Studien beschränkt, die zum Zeitpunkt des Abrufs (14. Mai 2011) offen/rekrutierend waren.

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Studienauswahl

Zwei Prüfärzte (CAW und AI) überprüften unabhängig voneinander alle Suchergebnisse auf potenziell geeignete Studien. Jegliche Meinungsverschiedenheiten in Bezug auf die Eignung für die Studie wurden im Konsens gelöst. Geeignete Studien erfüllten die folgenden Kriterien: (1) Teilnehmer waren Empfänger einer Nierentransplantation; (2) die Teilnehmer waren 18 Jahre oder älter; (3) die Studie hatte mindestens einenNiereFunktionMessung als primärer oder sekundärer Endpunkt; (4) dieNiereFunktionEndpunkt wurde mindestens 1 Monat nach der Transplantation gemessen und (5) die Studie war eine RCT.

Datenabstraktion

Die Daten wurden unabhängig voneinander von zwei Ermittlern (CAW und AI) unter Verwendung eines standardisierten Formulars abstrahiert. Alle anfänglichen Differenzen für die Datenabstraktion wurden im Konsens gelöst. Die folgenden Daten wurden abstrahiert: Probengröße, ein Marker der Nierentransplantationsfunktion (SCr, zeitgesteuerte Kreatinin-Clearance im Urin [uCrCl], GFR-Schätzungsgleichung [eGFR], Serumcystatin C, GFR-Messung [mGFR] unter Verwendung eines beliebigen exogenen Markers oder nicht spezifiziertNiereFunktion). Wenn die GFR geschätzt wurde, wurde die spezifische Gleichung aufgezeichnet. Wenn die GFR gemessen wurde, wurden der Tracer und die Sammelmethode (Urin oder Plasma) notiert. Alle Endpunkte wurden als primär oder sekundär sowie kontinuierlich, kategorisch oder nicht spezifiziert kategorisiert. Die Zeit nach der Transplantation jedes Endpunkts wurde ebenfalls aufgezeichnet. Endpunkte wurden als kontinuierlich angesehen, wenn sie einen dynamischen Wertebereich darstellten (wie GFR-Werte, gemessen und/oder geschätzt, sowie Serumkreatininwerte). Kategoriale Endpunkte enthielten diskrete Schwellenwerte, die ein Endpunkt entweder erreichte oder nicht erreichte (z. B. erhöhte oder verringerte GFR um einen bestimmten Inkrement).

Berechnungen der Stichprobengröße

Die überwiegende Mehrheit der Studien verwendete ein kontinuierliches Ergebnis, das zwischen den Gruppen verglichen wurdeNiereFunktionzu einem bestimmten Zeitpunkt in der Nachsorge (z. B. eGFR 1- Jahr nach der Transplantation). Dies steht im Einklang mit unserer vorherigen systematischen Überprüfung, in der die meisten Studien die GFR-Ergebnisse in einem einzigen Zeitrahmen verglichen und keine steigungsbasierte Analyse zum Vergleich von Änderungen durchgeführt habenNiereFunktionim Laufe der Zeit (14). Daher basierten die Berechnungen der Stichprobengröße auf einem t-Test mit zwei Stichproben, der durchgeführt wurde, um verschiedene Unterschiede zwischen den Gruppen in der GFR zu einem einzigen Nachbeobachtungszeitpunkt zu erkennen. Für diese Schätzungen haben wir a=0,05, b=0,2 festgelegt und einen Verlust von 10 % bis zur Nachverfolgung angenommen. Basierend auf Daten aus der Literatur wurde der minimale klinisch bedeutsame Unterschied der GFR zwischen den Gruppen zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Nachbeobachtung auf 5,0, 7,5 und 10 ml/min festgelegt (16–18). Die Standardabweichung (SD) des GFR-Ergebnisses wurde basierend auf veröffentlichten Daten auf 15, 20 und 25 ml/min festgelegt (5,19–23). Beispielsweise betrug die Varianz in der viervariablen Gleichung „Modification of Diet in Renal Disease“ nach 6 Monaten in der Long Term Efficacy and Safety Surveillance-Datenbank von 1334 Empfängern von Nierentransplantaten (mittlere eGFR von 56,8 ml/min/1,73 m2) 22,5 m2 ( 5). In der BENEFIT-Studie betrugen die Standardabweichungen der 1--jährigen mittleren mGFR in den drei Studienarmen 30, 27,7 und 18,7 ml/min/1,73 m2 (23). In der ALERT-Studie betrug die SD der mittleren mGFRs nach 18 Monaten 20,5 und 19,4 ml/min/1,73 m2 in den beiden Studienarmen (19). In der ELITE-Symphony-Studie lagen die Standardabweichungen der mittleren 1--jährigen eGFR und mGFRs zwischen 25,1 und 28,5 ml/min/1,73 m2 (20). ml/min/1,73

Der Prozentsatz der Studien mit einer kontinuierlichen GFR-Ergebnismessung und zwei Studienarmen (n=44), die angemessene Stichprobenumfänge aufwiesen, wurde dann für jede Kombination von Unterschieden zwischen den Gruppen und Standardabweichungen berechnet.

Ergebnisse

Die Suche ergab 306 Studien (Abbildung 1). Fünfzig Studien erfüllten alle Einschlusskriterien. Der häufigste Ausschlussgrund (n=240) war, dass die Studie nicht auf Empfänger von Nierentransplantaten beschränkt war.

Studienmerkmale

Die 50 Studien umfassten 9467 Patienten (Tabelle 1). Die mittlere Stichprobengröße (SD) der Studie betrug 189 (287), während der Median (25., 75. Perzentil) 119 (40 254) ​​betrug. Kontinuierliche Messungen vonNiereFunktionwurden in 47 (94 Prozent) Studien beschrieben, wobei zwei (4 Prozent) Studien dies als kategorialen Endpunkt beschrieben. Die Beschreibung des Endpunkts in einer Studie war zu vage, um ihn als kontinuierlich oder kategorisch bezeichnen zu können. Zwanzig (40 Prozent) Studien umfassten mehr als eineNiereFunktionEndpunkt. Der Zeitpunkt der Messung nach der Transplantation war variabel und reichte von 1 Monat bis zu 5 Jahren.

Primäre Endpunkte

Neunzehn Studien (38 Prozent) hatten mindestens einen Marker fürNiereFunktionals primärer Endpunkt (Tabelle 2). Zwei davon hatten mehr als einenNiereFunktionPrimärer Endpunkt. Der häufigste Endpunkt war eine SCr-basierte eGFR (n=8), gefolgt von einer mGFR (n=5) und SCr (n =3 Studien). Nur zwei Studien verwendeten einen kategorialen primären Endpunkt. Die mittlere Gesamtstichprobe von Studien mit einem kontinuierlichen primären Endpunkt (25., 75. Perzentil) betrug 134 (64, 306) (Tabelle 3). Die Studien mit einem kontinuierlichen primären Endpunkt der eGFR hatten größere mediane Stichprobenumfänge als diejenigen mit einem primären Endpunkt der mGFR (250 vs. 134 Teilnehmer) (Tabelle 3).

Sekundäre Endpunkte

Vierzig Studien (80 Prozent) hatten mindestens eineNiereFunktionsekundärer Endpunkt, wobei 13 Studien mehr als einen solchen Endpunkt hatten (Tabelle 2). Der häufigste Endpunkt war eine SCr-basierte eGFR (n=22), gefolgt von SCr (n=13) und mGFR (n=5). Alle sekundären Endpunkte waren kontinuierliche Messungen. Der Gesamtmedian (25., 75. Perzentil) der Stichprobengröße der Studien mit einem sekundären Nieren-Outcome-Maß betrug 98 (30 230) (Tabelle 3).

Geschätzte GFR

Insgesamt verwendeten 28 Studien (56 Prozent) die kreatininbasierte eGFR als Studienergebnis. Die häufigsten Schätzungen waren die CG (n=10) und eine der MDRD-Studiengleichungen (n =13). Eine Studie verwendete die eGFR-Gleichung von Le Bricon basierend auf dem Cystatin-C-Spiegel im Serum. In 11 Studien wurde die zur Berechnung der eGFR verwendete Gleichung nicht angegeben.

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Gemessene GFR

Neun Studien verwendeten einen mGFR-Endpunkt (Tabelle 2). Der am häufigsten verwendete Tracer für GFR-Messungen war 51Cr-EDTA (n=2). Iohexol, Iothalamat und Gadolinium-DTPA wurden jeweils in einem Versuch verwendet. Vier Studien hatten einen nicht näher bezeichneten Tracer. Zwei Studien spezifizierten die Plasmaclearance, die restlichen sieben Studien lieferten keine Informationen zur Clearance-Strategie.

Berechnungen der Stichprobengröße

Erforderliche Stichprobenumfänge (a=0,05; Leistung=80 Prozent, 10 Prozent Verlust zur Nachuntersuchung) zum Nachweis eines Mindestunterschieds zwischen den Gruppen in der GFR von 5, 7,5 und 10 ml/min werden angezeigt in Tabelle 4. Für eine konservative Standardabweichung von 15 ml/min sind Probengrößen von 318, 142 und 82 Patienten erforderlich, um minimale Unterschiede zwischen den Gruppen in der GFR von 5, 7,5 und 10 ml/min zu erkennen. Nur 11 Prozent, 36 Prozent bzw. 55 Prozent der Studien waren darauf ausgelegt, diese Unterschiede zu erkennen (Tabelle 5). Bei einer SD von 20 ml/min betrug die Anzahl der Patienten, die erforderlich waren, um die gleichen Unterschiede zu erkennen, 562 (7 Prozent der Studien), 251 (23 Prozent der Studien) und 142 (36 Prozent der Studien) (Tabellen 4 und 5).

Diskussion

Diese Studie zeigt die gegenwärtige weit verbreitete Verwendung von GFR-Schätzungen als Studienendpunkte gegenüber allen anderen Markern vonNiere Funktionin Nierentransplantationsstudien und laufende Probleme im RCT-Design in Bezug auf die Studienstärke. Eine Minderheit der registrierten Studien war ausreichend gepowert, um vernünftige Unterschiede in der GFR zwischen den Studienarmen zu erkennen. Nur 11 Prozent der Studien hatten eine ausreichende Stichprobengröße, um einen GFR-Unterschied von 5 ml/min unter der Annahme eines konservativen Normalwerts von 15 ml/min nachzuweisen. Dies fällt auf 7 Prozent mit einer realistischeren Standardabweichung von 20 ml/min (5,19,23). Eine wichtige Implikation dieser Studie ist, dass möglicherweise vorteilhafte Behandlungen von weiteren Tests ausgeschlossen werden können, wenn Studien mit unzureichender Leistung Marker verwendenNiereFunktionnegative Befunde melden (Fehler 2. Art). Eine schlechte Einhaltung der zufällig zugeteilten Therapie verschlimmert das Problem der Unterversorgung, da unter solchen Umständen der zu detektierende potentielle Gesamtbehandlungseffekt verwässert wird.

Die Aussagekraft eines statistischen Tests ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Test einen statistisch signifikanten Unterschied findet, falls einer tatsächlich existiert (eine falsche Nullhypothese angemessen ablehnen). Die Aussagekraft hängt von drei Komponenten ab: der Stichprobengröße (die durch den Verlust bis zum Follow-up beeinflusst wird), dem gewünschten Signifikanzniveau (Alpha) und der standardisierten Effektgröße. Die Aussagekraft wird mit größeren Stichprobenumfängen, einem größeren Signifikanzkriterium und einer größeren standardisierten Effektgröße verbessert. Die standardisierte Effektgröße berücksichtigt nicht nur die zu erwartende Effektgröße (hier Differenz inNiereFunktionzwischen den Gruppen), sondern auch die Variabilität in derNiereFunktionmessen (die SD derNiereFunktionmessen). In den meisten RCTs werden 8 0 Prozent als angemessener Leistungsstandard angesehen. Das gewünschte Signifikanzniveau (Alpha) wird häufig auf 0,05 festgelegt. Power-Analysen werden dann verwendet, um die minimale Stichprobengröße zu berechnen, die erforderlich ist, um das Ergebnis eines statistischen Tests zu akzeptieren. Studiendesigner müssen sich für die erwartete Größe der Effektgröße entscheiden und die Variabilität des Maßes berücksichtigen. Obwohl die gewünschte Effektgröße die Typ-I-Fehlerrate (Alpha) nicht direkt ändert, kann die Suche nach einem kleinen Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zu einem großen Stichprobenumfang und einem statistisch signifikanten Ergebnis führen, das klinisch nicht relevant ist.

Die Variabilität der GFR hängt von der untersuchten Population ab. In den meisten Transplantationsstudien werden die Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation randomisiert. Nach einer Niere

Transplantation ist die interindividuelle Transplantatfunktion sehr variabel. Daher ist im Rahmen einer RCT die Variabilität der GFR nach der Transplantation zu jedem Zeitpunkt ziemlich hoch (15–30 ml/min), was dazu führt, dass große Probenmengen erforderlich sind (19,20,24,25). Es ist möglich, dass die Verwendung von mGFR anstelle des weniger genauen eGFR die Variabilität der Messung verringern und kleinere Stichprobenumfänge ermöglichen würde. Die begrenzte verfügbare Evidenz legt dies jedoch nicht nahe (19,20,24,25). Beispielsweise waren in der ELITE-Symphony-Studie die Standardabweichungen für die eGFR (25–27 ml/min) und die mGFR (25-25-28 ml/min) sehr ähnlich (20). In der ALERT-Studie war die Standardabweichung für die eGFR im 36- Monat etwas niedriger (19,1 und 18,8 ml/min/1,73 m2 in den beiden Behandlungsarmen) im Vergleich zu mGFR (21,7 und 21,7 ml/min/1,73 m2). (19).

Eine ungelöste, aber zukunftsträchtige Frage ist, was einen minimalen bedeutsamen kurzfristigen Unterschied in der GFR zwischen Gruppen ausmacht. Um dies festzustellen, müssen die kurzfristige Transplantatfunktion und das langfristige Patienten- und Transplantatüberleben in Studien gemessen und entsprechende Veränderungen in beiden vermeintlich aufgrund des therapeutischen Eingriffs beobachtet werden (12). Solche prospektiven Daten fehlen. Die jüngste BENEFIT-Studie berichtet zwar über eine signifikant verbesserte Kurzzeit-GFR in den Belatacept-Armen im Vergleich zum Cyclosporin-Arm, aber keinen Unterschied in der Überlebenszeit von Patient und Transplantat nach 3 Jahren (26). Ein längeres Follow-up in solchen Studien würde dazu beitragen, die GFR als gültigen Surrogat-Endpunkt und minimal bedeutsame Unterschiede in diesem Maß zu etablieren.

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In einem kürzlich erschienenen Leitartikel kommentiert Vincenti das langwierige FDA-Zulassungsverfahren für Belatacept (9) und argumentiert, dass die GFR zum primären Wirksamkeitsendpunkt (anstelle einer akuten Abstoßung) werden sollte, da letzterer "der dauerhafteste Wirksamkeitsindikator" sei. Im Gegensatz dazu haben andere argumentiertNiereFunktionsollte nicht als Surrogat-Endpunkt in KTx verwendet werden, da er zwar mit dem Transplantatüberleben assoziiert ist (5,27), aber keine verlässliche Aussagekraft für das Transplantatüberleben hat (5,7,28). Eine genaue Vorhersagefähigkeit ist erforderlich, um die Legitimität von Surrogaten festzustellen (11,12,29) und kann bestimmt werden, indem eine Receiver Operating Curve (ROC)-Analyse durchgeführt und die Fläche unter der Kurve (AUC) bestimmt wird (7,12). Eine AUC von mehr als {{10}},8 gilt als gute oder ausgezeichnete Vorhersagefähigkeit (30). In einer Studie, die eine eGFR von 6- Monaten nach der Transplantation verwendete, zeigten He et al. fanden eine AUC von nur 0,6 für 5- Jahre Transplantatversagen (5). Mit anderen Worten, durch zufällige Auswahl von zwei Personen, einer aus jeder der beiden Gruppen (jene, die ein Transplantatversagen entwickelten und diejenigen, die dies nicht taten), die Person, die entwickeltes Transplantatversagen wird die niedrigere eGFR nur 60 Prozent der Zeit gehabt haben. Dies ist nur geringfügig besser als die Ergebnisse, die Sie durch zufälliges Raten erhalten würden. Andere Gruppen haben ebenfalls über sehr ähnliche Ergebnisse berichtet (7,28). Vermutlich gibt es mehrere andere wichtige unabhängige Risiken für Transplantatversagen/-tod. Darüber hinaus besteht im Rahmen einer RCT die Möglichkeit, dass Interventionen zur Verbesserung der kurzfristigen Transplantatfunktion tatsächlich zu einem erhöhten Risiko für Transplantatverlust oder Tod führen können, wenn die Intervention Infektionen, Malignome oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen verstärkt. Wege, durch die Änderungen der Ersatzergebnisse möglicherweise Änderungen der harten Ergebnisse bei KTx nicht widerspiegeln, wurden von Scholdet al. (10). Die Autoren warnen auch davor, sich auf Kurzfristigkeit zu verlassenNiereFunktionErsatzstoffe, von denen noch gezeigt wurde, dass sie langfristige Ergebnisse vorhersagen.

Erschwerend kommt hinzu, dass die gut beschriebene Ungenauigkeit der GFR-Schätzungen auf der Grundlage des Serumkreatinins (31) vorliegt. Die schlechte Leistung der Schätzungen hat verschiedene Autoren dazu veranlasst, zu argumentieren, dass die gemessene GFR anstelle der geschätzten GFR in RCTs verwendet werden sollte (12,32,33). In einer früheren systematischen Überprüfung bei KTx hatte die Hälfte der Studien, die sowohl GFP als auch eGFR berichteten, widersprüchliche Ergebnisse zwischen den beiden Maßnahmen (14). In der aktuellen Studie verwendeten nur neun (18 Prozent) Studien eine gemessene GFR, was wahrscheinlich auf Kostenprobleme und Unpraktikabilität zurückzuführen ist. Es wurden keine Studien durchgeführt, die die Fähigkeit der kurzfristig gemessenen GFR nach der Transplantation zur Vorhersage eines langfristigen Transplantatversagens/-todes untersuchen. Wenn eGFR das gewählte Ergebnis ist, sollte eine einzige Gleichung verwendet werden. Welche Gleichung ist von geringerer Bedeutung, da die Unterschiede in der eGFR zwischen den Gruppen von Interesse sind und nicht die tatsächlichen Punktwerte. Ermittler sollten Post-hoc-Analysen mehrerer unterschiedlicher Gleichungen vermeiden, da dies Probleme der Multiplizität (und Fehler erster Art) in die Analyse einbringen kann.
Zu den Stärken unserer Studie gehört die Verwendung des klinischen Studienregisters, das die Bewertung aktueller Studien ermöglicht und somit den aktuellen Stand der Evidenzgenerierung genauer darstellt. Zu den Schwächen gehört das Fehlen detaillierter Beschreibungen der Studienendpunkte in der Datenbank. Es ist sicherlich möglich, dass die Endpunkte der Studie nicht genau so sind, wie sie in der Datenbank beschrieben sind, und dass das Fehlen von Deskriptoren zu einer falschen Klassifizierung der Endpunkte als kontinuierlich/kategorisch geführt haben könnte. Außerdem enthält das Register keine Rationalisierung der Stichprobengröße der Studie oder der erwarteten Effektgröße und Effektvariabilität. Darüber hinaus enthält das verwendete Studienregister nur Studien, die beim NIH registriert sind, und keine anderen bekannten Studienregister. Die Analyse berücksichtigte keine "harten" klinischen Ergebnisse wie Transplantatversagen oder Tod, aber angesichts des seltenen kurzfristigen Auftretens dieser Ereignisse gehen wir davon aus, dass ähnliche Leistungsmängel festgestellt werden würden. Unsere Analyse berücksichtigte auch keine ausgefeilteren Ansätze für die Analyse, wie z. B. rangbasierte Verfahren, die das konkurrierende Todesereignis berücksichtigen, wenn ein kontinuierliches Ergebnis wie die GFR zu einem bestimmten Zeitpunkt im Follow-up bewertet wird (34). Es wird jedoch nicht erwartet, dass solche Arten von Analysen die Anforderungen an die Stichprobengröße, die wir mit einfacheren Analyseansätzen präsentiert haben, wesentlich beeinflussen.
Abschließend aberNiereFunktionEndpunkte üblicherweise in RCTs bei KTx verwendet werden, sind die meisten Studien zu schwach, um "angemessene" Unterschiede in der Transplantatfunktion zwischen den Behandlungsgruppen zu erkennen. Die Ergebnisse legen nahe, dass Stichprobengrößen in vielen Fällen nicht durch statistische Erwägungen bestimmt werden, sondern durch praktische Erwägungen wie Zeit, Aufwand und finanzielle Beschränkungen. Dies kann dazu führen, dass vorteilhafte therapeutische Strategien unangemessen verworfen werden, was angesichts der schädlichen Auswirkungen des Transplantatverlusts höchst problematisch ist. Es ist jedoch unerlässlich, kurzfristig einen minimal wichtigen Unterschied in der GFR festzustellen, der die langfristigen Folgen von Tod und Transplantatversagen vorhersagtNiereFunktionüberhaupt als akzeptabler Ersatz angesehen werden. Dies erfordert Studien mit angemessener Power und Langzeit-Follow-up. Einmal etabliert, könnten diese kurzfristigen Surrogate in Phase-1- und -2-Studien verwendet werden, um jene Interventionen mit hoher Priorität für Tests in großen Studien mit endgültigen Endpunkten zu identifizieren.

Danksagungen

Wir danken Frau Heather Thiessen-Philbrook für ihre Unterstützung bei den in diesem Papier vorgestellten Leistungsberechnungen.

Offenlegung

Die Autoren dieses Manuskripts haben keine Interessenkonflikte offenzulegen, wie sie vom American Journal of Transplantation beschrieben werden.

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