Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus sind mit krebsbedingter Müdigkeit bei pädiatrischer akuter lymphoblastischer Leukämie verbunden

Lindsay MH Steur1, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 und Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Pediatric Oncology, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam, Niederlande,

2Princess-Máxima-Zentrum für pädiatrische Onkologie, Utrecht, Niederlande,

3Dutch Childhood Oncology Group, Utrecht, Niederlande,

4Department of Sleep and Cognition, Netherlands Institute for Neuroscience (An Institute of the Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences), Amsterdam, Niederlande,

5Department of Integrative Neurophysiology, Amsterdam Neuroscience, Centre for Neurogenomics and Cognitive Research (CNCR), VU University Amsterdam, Amsterdam, Niederlande,

6Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Psychiatry, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Niederlande,

7Abteilung für pädiatrische Onkologie, Sophia Children's Hospital, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Niederlande,

8Abteilung für pädiatrische Onkologie, Amalia Children's Hospital, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Niederlande,

9Abteilung für pädiatrische Onkologie, Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Academic Medical Center, Amsterdam, Niederlande und

10Abteilung für pädiatrische Onkologie, Universität Groningen, Universitätsklinikum Groningen, Groningen, Niederlande

Weitere Informationen: ali.ma@wecitanche.com

Abstrakt

Lernziele:

Zum Vergleich von Schlaf-Wach-Rhythmen, Melatonin undkrebsbedingte Müdigkeitbei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) mit gesunden Kindern und um den Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Ergebnissen und zu beurteilenkrebsbedingte Müdigkeit.

Methoden:

Eine nationale Kohorte von ALL-Patienten (2–18 Jahre) wurde eingeschlossen. Schlaf-Wach-Rhythmen wurden mittels Aktigraphie gemessen und erzeugten die folgenden Variablen: Stabilität zwischen den Tagen (IS): höhere IS spiegelt höhere Stabilität wider; Intraday-Variabilität (IV): niedrigere IV zeigt weniger Fragmentierung an; L5- und M10-Zählungen: Aktivitätszählungen während der fünf am wenigsten bzw. 10 aktivsten Stunden; und relative Amplitude (RA): das Verhältnis von L5- und M10-Zählungen (höhere RA spiegelt einen robusteren Rhythmus wider). Der Metabolit von Melatonin, 6-Sulfatoxymelatonin (aMT6s), wurde im Urin untersucht.Krebsbedingte Müdigkeitwurde mit dem PedsQL Multidimensional bewertetErmüdungSkala. Unter Verwendung von Regressionsmodellen wurden Schlaf-Wach-Rhythmen, aMT6s und krebsbedingte Erschöpfung mit gesunden Kindern verglichen, und Zusammenhänge zwischen Schlaf-Wach-Ergebnissen und krebsbedingter Erschöpfung wurden bei ALL-Patienten bewertet.

Ergebnisse:

Insgesamt nahmen 126 Patienten teil (Rücklaufquote: 67 Prozent). Die IS-, RA- und M10-Zahlen waren bei Patienten niedriger als bei gesunden Kindern (p < 0,001).="" amt6s-spiegel="" waren="" vergleichbar="" mit="" gesunden="" kindern="" (p="0.425)." patienten="" mit="" all="" waren="">müdeim Vergleich zu gesunden Kindern (p < 0.001).="" niedrigere="" is-,="" ra-="" und="" m10-zahlen="" und="" höhere="" iv="" waren="" signifikant="" mit="" mehr="" von="" den="" eltern="" gemeldeten="" krebserkrankungen="">Ermüdung. Assoziationen zwischen Schlaf-Wach-Rhythmen und selbstberichteter krebsbedingter Müdigkeit waren statistisch nicht signifikant.

Schlussfolgerungen:

Eine Beeinträchtigung des Schlaf-Wach-Rhythmus ist mit mehr verbundenkrebsbedingte Müdigkeitbei pädiatrischen ALL-Patienten. Interventionen, die darauf abzielen, die Schlafhygiene zu verbessern und körperliche Aktivität zu fördern, können dies verringernkrebsbedingte Müdigkeit.

Schlüsselwörter: Aktigraphie; akute lymphatische Leukämie; krebsbedingte Müdigkeit; physische Aktivität; Kinder Schlaf-Wach-Rhythmus

Einführung

Schlaf und Wachzustand zeigen einen zirkadianen Rhythmus, der von den suprachiasmatischen Kernen im vorderen Hypothalamus angetrieben wird [1]. Um den circadianen Schlaf-Wach-Zyklus an den 24--Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus der Umgebung anzupassen, muss er durch externe Signale synchronisiert werden, wie z. B. geplanter Schlaf, körperliche Aktivität, Mahlzeiten und vor allem Licht [1–4 ]. Die Fähigkeit, einen robusten Schlaf-Wach-Rhythmus aufrechtzuerhalten, kann als unabhängiger Indikator für die Gesundheit angesehen werden [5]. Darüber hinaus wurden Störungen und Fehlausrichtungen des Schlaf-Wach-Rhythmus mit mehreren nachteiligen gesundheitlichen Folgen in Verbindung gebracht, wie chronische Müdigkeit, beeinträchtigte kognitive Funktionen, ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, psychiatrische Erkrankungen, Diabetes und Krebs [3, 6–8]. . Bei Erwachsenen mit Krebs wurde über gestörte Schlaf-Wach-Rhythmen berichtet [9–11]. Die Schwere dieser Störungen ist mit schlechteren krebsspezifischen Ergebnissen verbunden (einschließlich beeinträchtigtem Ansprechen auf die Behandlung und einer verringerten Überlebensrate). Auch bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und mit Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) werden gestörte Schlaf-Ruhe-Aktivitätsmuster beschrieben [12, 13]. Sowohl bei erwachsenen Krebspatienten als auch bei pädiatrischen Krebspatienten waren weniger robuste Schlaf-Wach-Rhythmen mit schwererer krebsbedingter Müdigkeit verbunden [9, 12, 13]. Krebsbedingte Müdigkeit ist eine der häufigsten Nebenwirkungen von Krebsbehandlungen, die nach dem Ende der Behandlung anhält [14–17]. Es ist ein belastendes und behinderndes Symptom, das das Funktionieren der Schule beeinträchtigt und die Fähigkeit zur Teilnahme an sozialen Rollen und Aktivitäten verringert [18, 19].

Krebsbedingte Müdigkeit ist ein multidimensionales Problem und die zugrunde liegenden kausalen Mechanismen sind noch nicht gut verstanden. Ein biopsychosoziales Modell, das demografische, biologische, medizinische, funktionelle und Verhaltensfaktoren umfasst, die zu krebsbedingter Müdigkeit beitragen, erscheint wahrscheinlich [15]. Der Schlaf-Wach-Rhythmus, einschließlich mehrerer Faktoren dieses biopsychosozialen Modells (wie biologische und Verhaltensfaktoren), könnte eine Rolle bei der Kausalität von krebsbedingter Müdigkeit spielen. Daher könnte der Schlaf-Wach-Rhythmus möglicherweise Hinweise liefern, um die krebsbedingte Müdigkeit bei Krebspatienten im Kindesalter zu verbessern. Es gibt mehrere Methoden zur Bewertung des zirkadianen Rhythmus. Schlaf-Wach-Rhythmen können unauffällig mit Aktigraphie beurteilt werden. Die Aktigraphie ist im Vergleich zur Goldstandard-Polysomnographie deutlich weniger invasiv und kann zudem Schlaf-Wach-Muster kontinuierlich über längere Zeiträume im ambulanten Setting aufzeichnen [20]. Die aufgezeichneten Zeitreihen der Aktivität können analysiert werden, um Variablen zu erhalten, die die Fragmentierung des Schlaf-Wach-Zyklus, seine Fähigkeit zur Synchronisierung mit dem 24--Stunden-Hell-Dunkel-Zyklus und das Ausmaß der körperlichen Aktivität tagsüber und nachts quantifizieren. Darüber hinaus wurde die Bewertung von Melatonin als endogener Marker für zirkadiane Dysregulationen verwendet. Die Melatoninproduktion wird im Gegensatz zu anderen zirkadianen Rhythmusmarkern nicht durch andere äußere Einflüsse als Licht beeinflusst und ist daher ein starker Biomarker bei der Beurteilung der zirkadianen Dysregulation [21].

Eine endogene Unterbrechung der Melatoninproduktion ist bei pädiatrischen Patienten mit ALL nicht zu erwarten, da Strukturen, die an der Melatoninproduktion und -freisetzung beteiligt sind (wie der Nucleus suprachiasmaticus und die Zirbeldrüse), im Allgemeinen nicht betroffen sind. Mehrere Faktoren während der ALL-Therapie (wie behandlungsbedingte Toxizitäten und Krankenhausaufenthalte) könnten jedoch die Lichtexposition und anschließend die Melatoninproduktion beeinflussen [21]. Es gibt begrenzte Hinweise auf Schlaf-Wach-Rhythmen und die Beziehung zu krebsbedingter Müdigkeit bei pädiatrischen Krebspatienten [12, 13]. Eine solche Beziehung könnte unser Wissen über die Ätiologie krebsbedingter Müdigkeit erweitern und die Entwicklung von Interventionen zur Verbesserung des Wohlbefindens von pädiatrischen Krebspatienten leiten. Darüber hinaus wird Melatonin in der klinischen Praxis eingesetzt, obwohl noch nicht geklärt ist, ob der Melatoninspiegel bei pädiatrischen Krebspatienten tatsächlich gestört ist. Kürzlich wurde im Auftrag der International Psycho-Oncology Society Pediatrics Special Interest Group ein Positionspapier mit Empfehlungen zum Ausbau der Schlafforschung in der pädiatrischen Onkologie veröffentlicht [22]. Sie empfahlen, die Lücken im Verständnis der Beziehung zwischen Schlaf-Wach-Rhythmen und gesundheitlichen Folgen entlang des Verlaufs von Kinderkrebs zu schließen. Darüber hinaus erwähnten die Autoren die Notwendigkeit weiterer Forschung, um die Verwendung von Melatonin in der pädiatrischen Onkologie zu leiten. Daher zielt diese Studie darauf ab: (1) Schlaf-Wach-Rhythmen, Melatoninspiegel und krebsbedingte Müdigkeit bei Patienten mit ALL zu bestimmen und diese Ergebnisse mit gesunden Kindern zu vergleichen, und (2) den Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Rhythmus-Variablen und zu bewerten krebsbedingte Müdigkeit.

Methoden

Patienten und Verfahren

Die hier beschriebenen Ergebnisse sind Teil der SLAAP [SLEEP]-Studie (SLeep in children with Acute lymphoblastic leukemia And their Parents), einer multizentrischen Studie zu Schlaf(-Wachrhythmus), Lebensqualität und krebsbedingter Fatigue bei pädiatrischen Patienten mit ALLEN und Funktionieren ihrer Eltern. Die Bewertung bestand aus von Patienten und Eltern gemeldeten Fragebögen (Schlaf, Lebensqualität, krebsbedingte Müdigkeit und elterliche Belastung), einem Schlafprotokoll und einer 1--wöchigen Aktigraphie-Bewertung. Zusätzlich wurde ein erster Morgenurin zur Bestimmung von 6-Sulfatoxymelatonin (aMT6s) gesammelt. Ergebnisse zu Schlaf-Wach-Rhythmen, Melatoninspiegel und krebsbedingter Müdigkeit werden hier berichtet. Die Patienten wurden über das Register der Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) identifiziert, das alle pädiatrischen Patienten mit der Diagnose Krebs oder niedriggradiger Malignität in den Niederlanden umfasst. Patienten waren teilnahmeberechtigt, wenn sie: (1) gemäß dem DCOG ALL-11-Behandlungsprotokoll behandelt wurden und (2) zum Zeitpunkt der Bewertung mindestens 2 Jahre alt waren. Darüber hinaus mussten Eltern und Patienten Niederländisch ausreichend beherrschen, um die Fragebögen ausfüllen zu können. Die Patienten wurden zwischen August 2013 und Juli 2017 in den folgenden niederländischen pädiatrischen Onkologiezentren rekrutiert: Emma Children's Hospital/Academic Medical Center und VU University Medical Center Amsterdam, Wilhelmina's Children's Hospital/University Medical Center Utrecht, Princess Máxima Center for pediatric Oncology Utrecht, Sophia Children's Krankenhaus/Erasmus Medical Center Rotterdam, Beatrix Kinderkrankenhaus/University Medical Center Groningen, Amalia Kinderkrankenhaus/Radboud University Medical Center Nijmegen.

Eltern und Patienten ab 12 Jahren gaben ihr Einverständnis zur Teilnahme. Die Beurteilung wurde nach der ersten Behandlungsphase (dh Induktions- und Reinduktionstherapie) geplant, die etwa 3 Monate dauerte und als die intensivste Phase der ALL-Therapie gilt. Während der Studienbewertung bestand die ALL-Behandlung aus vier 2--wöchigen Kursen. Jeder Kurs begann mit einer etwa 4-tägigen Krankenhauseinweisung aufgrund der Verabreichung von hochdosiertem Methotrexat. Die Bewertung wurde zwischen den Aufnahmen in einer häuslichen Umgebung durchgeführt. Während dieser Intervalle erhielten die Patienten nur orale Antikrebsmedikamente (Mercaptopurin) und zeigten im Allgemeinen nur geringe behandlungsbedingte Toxizität. Eine Glukokortikoidtherapie, ein Markenzeichen der ALL-Behandlung und bekannt für ihre Wirkung auf den Schlaf, wurde während dieser Behandlungsphase nicht angewendet [12, 23, 24]. Gemäß dem ALL-11-Protokoll werden die Patienten basierend auf dem Ansprechen auf die Behandlung und der Zytogenetik in die folgenden Risikogruppen (mit zunehmender Behandlungsintensität) eingeteilt: Standardrisiko, mittleres Risiko und hohes Risiko. Zum Zeitpunkt der Studienauswertung sind die meisten Patienten noch nicht über ihre Risikogruppenstratifizierung informiert. Zum Zeitpunkt der Studienbewertung umfasste die Behandlung bei keinem der Patienten eine Schädelbestrahlung. Aufgrund der Behandlungsintensität und der regelmäßigen Krankenhauseinweisungen gehen die Patienten in dieser Zeit in der Regel nicht zur Schule. Das Institutional Review Board des Erasmus Medical Center genehmigte diese Studie.

Mittel

Eine Umfrage zur Soziodemografie wurde von den Eltern ausgefüllt. Die krebsbedingte Müdigkeit wurde durch den unten erwähnten gültigen und zuverlässigen Fragebogen bewertet. Da junge oder sehr kranke Patienten nicht in der Lage sind, Fragebögen selbst auszufüllen, wurden Eltern-Proxy-Berichte für alle Teilnehmer gesammelt. Zusätzlich wurden Selbstauskünfte von Teilnehmern ab 8 Jahren ausgefüllt. Die Fragebögen wurden je nach Eltern-/Patientenpräferenz mit Papierstift oder über ein gesichertes Online-Webportal ausgefüllt. Eltern berichteten nur über das Funktionieren des Kindes, das Funktionieren der Eltern wurde hier nicht beschrieben. Schlaf-Wach-Rhythmus-Variablen wurden basierend auf einer 7-tägigen Aktigraphie-Bewertung (alle Altersgruppen) berechnet.

Soziodemografische Informationen

Informationen zu den folgenden Patientenvariablen wurden gesammelt: Alter, Geschlecht, Zeit seit der Diagnose, von den Eltern berichtete vorbestehende Schlafprobleme (ja oder nein), Komorbidität (ja oder nein), Einnahme von Schlafmitteln (ja oder nein), gemeinsame Nutzung des Schlafzimmers ( ja oder Nein). Die Eltern machten Angaben zu folgenden soziodemografischen Merkmalen der Eltern: Alter der Eltern, Geschlecht und höchster erreichter Bildungsabschluss. Das Bildungsniveau wurde gemäß Statistics Netherlands definiert (niedriges Bildungsniveau=keine Bildung, Grundschule, Sekundarstufe I; mittleres Bildungsniveau=Sekundarstufe II, voruniversitäre Bildung, mittlere berufliche Bildung; hohe Bildung). Stufe=Höhere Berufsbildung, Universität) [25]. Für die Analysen wurde das Bildungsniveau in niedrigeres (niedriges und mittleres Bildungsniveau) versus höheres Bildungsniveau (hohes Bildungsniveau) dichotomisiert.

Aktigrafisch abgeleiteter Schlaf-Wach-Rhythmus

Aktigraphie-Assessments wurden verwendet, um Schlaf-Wach-Rhythmus-Variablen zu berechnen. Ein Actigraph (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL) ist ein berührungsloses Gerät, das das Auftreten und die Intensität von Gliedmaßenbewegungen misst. Aktigraphie wurde gegen Polysomnographie validiert und hat sich als adäquate Methode zur Messung von Schlaf-Wach-Mustern bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen erwiesen [20, 26, 27]. Die Patienten wurden angewiesen, den Actigraph 7 Tage lang für 24- Stunden am Handgelenk zu tragen und Informationen zum Schlaf-Wach-Zeitplan (Schlafenszeit, Wachzeit, Mittagsschlaf, Nicht-Tragezeiten) in einem Schlafprotokoll aufzuzeichnen, um eine korrekte Interpretation zu erleichtern der Aktigraphiedaten. Bei der visuellen Inspektion der Daten und anhand von Schlafprotokollen wurden ungültige Daten identifiziert und aus der weiteren Analyse entfernt. Die Daten wurden als ungültig angesehen, wenn die wahrscheinliche Nichtverschleißzeit 3 ​​aufeinanderfolgende Stunden überschritt [5]. Ein Zeitraum von 24- Stunden ab Beginn dieser verschleißfreien Zeit wurde dann aus der weiteren Analyse herausgenommen [5]. Variablen des Schlaf-Wach-Rhythmus wurden nur berechnet, wenn gültige Daten für mindestens 72 Stunden verfügbar waren [28]. Es gibt verschiedene Ansätze zur Quantifizierung von aktigraphischen Schlaf-Wach-Aufzeichnungen. Zwei häufig verwendete Methoden sind die Kosinusanalyse und die nichtparametrische Methode. Die Kosinusanalyse passt eine 24--Stunden-Kosinuswelle an die Daten an und liefert die geschätzte Phase und Amplitude. Die Methode ist parametrisch und geht davon aus, dass die Änderung des Aktivitätsniveaus über den Tag am besten mit einer 12:12-Stunden-symmetrischen Sinuskurve beschrieben wird. Der Schlaf-Wach-Rhythmus ist jedoch alles andere als symmetrisch und sinusförmig. Bei Erwachsenen und Jugendlichen gibt es beispielsweise eine asymmetrische Verteilung von etwa 8 Stunden Schlaf und 16 Stunden Wachheit, und bei Säuglingen wechseln sich Schlaf- und Wachphasen über 24- Stunden stärker ab.

Um dem nicht-sinusförmigen, asymmetrischen Aktivitätsmuster des Alltags besser gerecht zu werden, wurden nichtparametrische Methoden vorgeschlagen, die keine Annahmen über die Verteilung des Rhythmus treffen. Dementsprechend scheint die nichtparametrische Methode das Schlaf-Wach-Muster genauer zu beschreiben als die Kosinusanalyse [28]. Die folgenden Schlaf-Wach-Rhythmus-Variablen wurden unter Verwendung nichtparametrischer Methoden erhalten (Definitionen sind in Tabelle 1 angegeben) [29]: Interday-Stabilität (IS), Intraday-Variabilität (IV), M5-Zählungen, M10-Zählungen und relative Amplitude (RA). Diese Variablen wurden auch bei gesunden Kindern im Alter von 2–18 Jahren mit dem gleichen Actigraph-Typ erhalten: ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. Kinder waren nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie in den vorangegangenen 3 Monaten wegen Schlafstörungen einen Arzt aufsuchten, irgendeine Art von Schlafmitteln (einschließlich Melatonin) einnahmen oder an einer Krankheit litten, die möglicherweise ihren Schlaf (Wachrhythmus) beeinträchtigen könnte. Diese gesunden Kinder wurden nicht mit der hier beschriebenen Studienpopulation abgeglichen, aber die Analysen wurden (wie unten beschrieben) auf Faktoren kontrolliert, die möglicherweise die Ergebnisse der aktuellen Studie beeinflussen könnten. Valide Aktigraphiedaten lagen für 85 gesunde Kinder vor (medianes Alter: 8,5 Jahre [Interquartilbereich 5,5–15,3], 50,6 Prozent Jungen, höchstes Bildungsniveau der Eltern: 34,1 Prozent niedrigeres Bildungsniveau und 65,9 Prozent höheres Bildungsniveau). Zusätzliche Informationen zu Rekrutierung, Ein- und Ausschlusskriterien und Soziodemographie der Stichprobe gesunder Kinder werden als ergänzendes Material bereitgestellt.

Urin-aMT6s

Metaboliten von Melatonin können leicht in Blut-, Speichel- und Urinproben bestimmt werden. Der Melatoninspiegel zeigt eine intraindividuelle Stabilität, aber eine interindividuelle Variabilität [30]. Speichelproben zu Hause haben sich als praktikable Methode zur Beurteilung des Melatonin-Einsetzens bei schwachem Licht (DLMO) bei pädiatrischen Krebspatienten erwiesen [31]. In Anbetracht des jungen Alters der meisten ALL-Patienten, der multiplen Studienbewertungen (Fragebögen, Aktigraphie, Melatonin) und des Zeitpunkts der Bewertung während der Behandlung wurde die Belastung durch die Speichel-DLMO-Bewertung jedoch als zu hoch angesehen. Um den Studienaufwand zu reduzieren, wurde daher eine einzelne Morgenurinprobe zur Bestimmung von aMT6s verwendet, da diese stark mit den gesamten nächtlichen Melatoninspiegeln im Plasma korreliert [21, 32, 33]. Patienten und Eltern wurden angewiesen, im zweiten Teil der Messwoche den ersten Morgenurin zu sammeln. Da die aMT6-Spiegel im Urin im Vergleich an aufeinanderfolgenden Tagen signifikant korrelieren, wurde die Urinsammlung nicht auf einen bestimmten Tag während der Messwoche beschränkt [21].

Patienten und Eltern wurden gebeten, den Urin bis zur Rückgabe der Probe an das Forschungsteam im Kühlschrank aufzubewahren. Borkowskiet al. [34] zeigten stabile aMT6s-Spiegel sogar bei Raumtemperatur für 5 Tage. Urinproben wurden bis zur Analyse bei -8 0 Grad gelagert. Die Stabilität des aMT6s-Spiegels über die Zeit wurde nachgewiesen und ist daher für eine verzögerte Laborverarbeitung geeignet [21]. Die aMT6s-Spiegel wurden durch Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie unter Verwendung von Online-Festphasenextraktion in Kombination mit Flüssigkeitschromatographie und Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) an der Abteilung für Labormedizin des Universitätsklinikums Groningen analysiert. Die Intra-Assay-Ungenauigkeit lag unter 2,5 Prozent und die Inter-Assay-Ungenauigkeit unter 5,4 Prozent. Die Bestimmungsgrenze für aMT6s wurde auf 0,2 nmol/L festgelegt. Die Konzentrationen von aMT6s wurden an die Kreatininspiegel im Urin angepasst. In der oben erwähnten Probe gesunder Kinder (Ergänzungsmaterial) wurden morgendliche Urinproben gesammelt, um bei gesunden Kindern altersgerechte aMT6-Spiegel im Urin zu erhalten. Valide aMT6s-Werte lagen für 90 gesunde Kinder vor (medianes Alter: 8,9 Jahre [5,6–15,7], 52,2 Prozent Jungen).

Krebsbedingte Müdigkeit

Die niederländische Version der PedsQL Multidimensional Fatigue Scale (PedsQL MFS) wurde verwendet, um krebsbedingte Müdigkeit zu bewerten [35, 36]. Das PedsQL MFS wurde entwickelt, um die Ermüdungswahrnehmung von Kindern und Eltern bei pädiatrischen Patienten zu messen. Der Fragebogen besteht aus 18-Items und bewertet das Auftreten von Problemen in der vergangenen Woche. Es wird eine 5--Punkt-Likert-Skala (fast immer, häufig, manchmal, fast nie, nie) verwendet. Die Items ermöglichen eine Gesamterschöpfung und drei Subskalen (alle sechs Items): allgemeine Erschöpfung (z. B.: „Ich fühle mich müde“ oder „ich fühle mich zu müde, um Zeit mit meinen Freunden zu verbringen“), Schlaf-Ruhe-Müdigkeit (z. B.: „Ich habe viel Zeit im Bett verbracht“ oder „Ich fühle mich müde, wenn ich morgens aufwache“) und kognitive Erschöpfung (z. B.: „Es fällt mir schwer, mich auf Dinge zu konzentrieren“ oder „Es fällt mir schwer mir, mich an mehr als eine Sache gleichzeitig zu erinnern"). Elemente werden auf eine Punktzahl von 0–100 wiederhergestellt. Eine höhere Punktzahl weist auf eine bessere Funktionsfähigkeit hin, d. h. weniger krebsbedingte Müdigkeit. In dieser Studie wurden die Subskalenwerte verwendet. Ergebnisse bei gesunden holländischen Kindern wurden zuvor gesammelt [35]. Für die Analysen wurde der Originaldatensatz dieser Population verwendet. Die interne Konsistenz der Subskalen war sowohl bei niederländischen gesunden Kindern als auch in der aktuellen Studienpopulation ausreichend (Cronbachs Alpha: Elternangaben > 0,70 und Selbstangaben > 0,60).

statistische Analyse

Mann-Whitney-U-Tests und Chi-Quadrat-Tests wurden verwendet, um Unterschiede in Alter und Geschlecht der Patienten zwischen Teilnehmern und Nichtteilnehmern sowie Patienten, die nicht zur Studie eingeladen wurden, zu bewerten. Es wurden deskriptive Statistiken der Schlaf-Wach-Rhythmus-Variablen, aMT6s-Werte im Urin, korrigiert um Kreatininspiegel (µmol/mol Kreatinin), und krebsbezogene Ermüdungsscores vorgestellt. Die Ergebnisse der Patienten wurden mit den Ergebnissen gesunder Kinder unter Verwendung von linearen Regressionsmodellen verglichen. Regressionsmodelle wurden an das Alter, das Geschlecht und die Einnahme von Schlafmitteln angepasst, da Unterschiede in diesen Ergebnissen zwischen Patienten mit ALL und gesunden Kindern die Ergebnisse des Schlaf-Wach-Rhythmus, Melatoninspiegel und krebsbedingte Müdigkeit beeinflussen könnten. Die Regressionsmodelle für Schlaf-Wach-Rhythmus-Ergebnisse und krebsbedingte Fatigue wurden ebenfalls für das höchste erreichte elterliche Bildungsniveau adjustiert. Patienten mit ALL, die Melatonin verwendeten, wurden von der Urin-aMT6s-Analyse ausgeschlossen. Unterschiede zwischen Patienten und gesunden Kindern wurden in einem Regressionskoeffizienten (B) mit einem 95-prozentigen Konfidenzintervall (KI) ausgedrückt. Zusätzlich wurde die Übereinstimmung zwischen den von den Eltern und selbst berichteten krebsbezogenen Fatigue-Scores mit Pearson- oder Spearman-Korrelationskoeffizienten je nach Bedarf bestimmt. Korrelationen zwischen 0,2 und 0,5 wurden als gering, 0,5–0,8 als mäßig und größer als oder gleich 0 angesehen. 8 stark. Assoziationen zwischen Variablen des Schlaf-Wach-Rhythmus und krebsbedingter Müdigkeit wurden mit linearen Regressionsmodellen bewertet. Die Modelle wurden an Alter, Geschlecht und Einnahme von Schlafmitteln angepasst. Der angepasste Regressionskoeffizient (B) mit einem 95-Prozent-KI wurde dargestellt, um das Ausmaß der Assoziation auszudrücken. IBM SPSS Statistics Version 22.0 wurde für alle Analysen verwendet. Ein zweiseitiger p-Wert von<0.05 was="" considered="" statistically="">

Ergebnisse

Studienpopulation

Von den 276 Patienten, die laut DCOG-Register für die Studie in Frage kamen, wurden 225 zur Teilnahme eingeladen (Abbildung 1). 51 Patienten wurden vor allem wegen eines schweren Krankheitsverlaufs oder aus logistischen Gründen nicht zur Studie eingeladen. Bei 151 Patienten wurde eine Einverständniserklärung abgegeben (Rücklaufquote 67 Prozent). Die empfundene Belastung durch die Studie war der Hauptgrund für die Nichtteilnahme. Mindestens eine der Studienbewertungen wurde von 126 Kindern abgeschlossen (Elternberichte n=122, Selbstberichte n=33, Aktigraphie n=71, Urinproben n=78) . Elternberichte über krebsbedingte Müdigkeit, Aktigraphie-Bewertung und Melatonin-Bewertung wurden von 55 Teilnehmern ausgefüllt, von denen 20 Teilnehmer auch Selbstberichte ausfüllten.

Grundlegende Merkmale

Alter und Geschlecht unterschieden sich statistisch nicht zwischen Teilnehmern und Nichtteilnehmern sowie denjenigen, die nicht zur Studie eingeladen wurden (Tabelle 2). Schlafmittel wurden von 8 Teilnehmern zum Zeitpunkt der Studie verwendet: Melatonin (n=5), Lorazepam ( n=1), unbekannt (n=2). Bei 19 Patienten wurden von den Eltern vorbestehende Schlafprobleme angegeben und diese bestanden aus Problemen mit dem Einschlafen und Durchschlafen (n=15), Schlafwandeln (n=1), Geschwisterbedarf im Zimmer (n=1), und zwei Eltern gaben an, weniger Schlaf zu brauchen als andere Kinder. Das mediane Alter bei der Diagnose von Patienten, die die Selbstauskunft ausgefüllt hatten, betrug 12,2 Jahre (Altersspanne [min.–max.]: 7,5–17,9), 5,9 Jahre (Altersspanne: 1,9–17,9) für Patienten mit gültigen Daten zum Schlaf-Wach-Rhythmus (Aktigraphie abgeleitet) und 6,1 Jahre (Altersspanne: 2,3–17,9) für Patienten mit gültigen aMT6s-Werten im Urin. Im Vergleich zur Gesamtbevölkerung nahmen etwas mehr Mädchen an den Aktigraphie-Assessments teil (46,5 Prozent). Die Zeit seit der Diagnose war bei denjenigen, die an Selbstberichten, Aktigraphie und Urinuntersuchungen teilnahmen, mit der Gesamtpopulation vergleichbar.

Aus der Aktigraphie abgeleitete Schlaf-Wach-Ergebnisse

Patienten mit ALL hatten im Vergleich zu gesunden Kindern einen signifikant niedrigeren IS und RA, was auf einen weniger stabilen und weniger robusten Schlaf-Wach-Rhythmus hinweist (Tabelle 3). Die M10-Zahlen waren bei ALL-Patienten signifikant niedriger. Die IV- und M5-Zahlen unterschieden sich nicht signifikant von gesunden Kindern.

aMT6s-Werte im Urin

Bei Patienten mit ALL betrug der mittlere aMT6s-Wert 26,70 (SD: 20,64) µmol/mol Kreatinin, verglichen mit 24,15 (SD: 19,69) µmol/mol Kreatinin bei gesunden Kindern. Angepasst an Alter und Geschlecht waren die aMT6-Spiegel im Urin zwischen Patienten und gesunden Kindern statistisch nicht unterschiedlich (B –2,12 (95-Prozent-KI): (–7,35; 3,11) p-Wert: 0,425).

Krebsbedingte Müdigkeit

Die von den Eltern berichteten Werte für allgemeine und Schlaf-Ruhe-Müdigkeit waren bei Patienten mit ALL im Vergleich zu Werten bei gesunden Kindern signifikant niedriger (was auf eine stärkere krebsbedingte Müdigkeit hinweist), während die Werte auf der kognitiven Müdigkeitsskala vergleichbar waren (Tabelle 4). Die selbstberichteten Werte für die allgemeine Ermüdung waren bei ALL-Patienten signifikant niedriger, während sich die Werte für Schlaf-Ruhe und kognitive Erschöpfung nicht signifikant von den Werten bei gesunden Kindern unterschieden. In Familien, in denen Eltern-Proxy- und Kind-Dyaden-Berichte verfügbar waren, berichteten Eltern-Proxies etwas niedrigere allgemeine Müdigkeitswerte (58,3 Interquartilbereich [IQR]: 39,6–75,0), aber ähnliche Schlaf-Ruhe-Werte (72,{{ 16}} ± 15,5) und Werte für kognitive Erschöpfung (72,9 [IQR: 62,5–95,8]) im Vergleich zu Selbstangaben von Kindern. Die Übereinstimmung zwischen Eltern-Stellvertreter- und Kind-Dyaden war moderat (Korrelationskoeffizienten 0.56–0.65, p <>

Assoziation zwischen Schlaf-Wach-Rhythmen und krebsbedingter Müdigkeit

Ein höherer IS (d. h. stabilerer Rhythmus), ein höherer RA (d. h. robusterer Rhythmus) und höhere M10-Werte (d. h. mehr körperliche Aktivität während des Tages) waren alle signifikant mit höheren Werten der von den Eltern berichteten allgemeinen und Schlaf-Ruhe-Müdigkeit verbunden ( was auf weniger Ermüdung hinweist) (Tabelle 5). Eine höhere IV (dh ein stärker fragmentierter Rhythmus) war signifikant mit niedrigeren Schlaf-Ruhe-Müdigkeitswerten der Eltern (was auf mehr Erschöpfung hindeutet) assoziiert. Die L5-Zählungen waren nicht signifikant mit der von den Eltern berichteten krebsbedingten Müdigkeit assoziiert. Keine der Schlaf-Wach-Rhythmus-Variablen war signifikant mit selbstberichteter krebsbedingter Müdigkeit assoziiert.

Diskussion

Diese Studie liefert einzigartige Informationen über Schlaf-Wach-Rhythmen, Melatoninspiegel, krebsbedingte Müdigkeit und den Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Rhythmus-Variablen und krebsbedingter Müdigkeit bei einer großen Stichprobe von pädiatrischen Patienten mit ALL nach der ersten, intensivsten Phase der Therapie, wenn mit einer ersten Genesung der Krankheit und Behandlung zu rechnen ist. Die Stabilität und Robustheit des Schlaf-Wach-Rhythmus waren bei pädiatrischen Patienten mit ALL im Vergleich zu gesunden Kindern reduziert. Außerdem waren sie tagsüber weniger aktiv. Es kann mehrere Gründe für die verringerte Stabilität und Robustheit des Rhythmus geben. Erstens kann das Aktivitätsniveau nach dem intensiven ersten Teil der Therapie insgesamt niedrig sein, wenn die meisten Patienten noch nicht in der Lage sind, an sozialen Aktivitäten, sportlichen Aktivitäten und dem Schulbesuch teilzunehmen. Zweitens sind, wie bereits erwähnt, externe Stimuli erforderlich, um die biologische Uhr mit dem Licht-Dunkel-Zyklus zu synchronisieren, und bei pädiatrischen Patienten, die wegen ALL behandelt werden, könnten einige dieser Stimuli gestört werden [3]. Beispielsweise können Eltern von ALL-Patienten bei der Festlegung von Grenzwerten und der Verstärkung von Regeln in Bezug auf die Schlafhygiene nachsichtiger sein [37, 38]. Mittagsschlaf fragmentiert den Schlaf-Wach-Rhythmus und wurde bei pädiatrischen Patienten mit ALL beschrieben [23, 24]. Eine Fragmentierung wurde in unserer Studie jedoch nicht gefunden. Die geringe körperliche Aktivität in unserer Stichprobe hätte zu einer geringeren Fragmentierung des Rhythmus führen können. Darüber hinaus wurden Untersuchungen zu Hause in einer Phase mit weniger behandlungsbedingter Toxizität geplant, die eine erste Genesung ermöglichte, die die Fragmentierung des Rhythmus hätte verringern können. Darüber hinaus befanden sich Patienten in den vorherigen Studien, die über eine Fragmentierung berichteten, in einer Erhaltungstherapie und erhielten Dexamethason, während die Bewertungen in der aktuellen Studie in einem Zeitraum ohne Glukokortikoide stattfanden [23, 24]. Der Melatoninspiegel war vergleichbar mit gesunden Kindern. Versetzte Licht-Dunkel-Exposition beeinflusst die Melatoninproduktion [21].

Eine gestörte Melatoninproduktion und -freisetzung als Folge der reduzierten Schlaf-Wach-Rhythmus-Stabilität in unserer Studienpopulation hätte erwartet werden können, wurde aber nicht gefunden. Obwohl die morgendlichen aMT6-Werte stark mit den nächtlichen Melatonin-Spitzenwerten korrelieren, kann DLMO nicht mit einer einzigen Morgenurinsammlung bestimmt werden. Der DLMO kann daher bei pädiatrischen Patienten mit ALL immer noch anders sein als bei gesunden Kindern. Melatonin wurde bei 4 Prozent (5/125) der Patienten in der aktuellen Studie verwendet. Melatonin ist in den Niederlanden rezeptfrei erhältlich und Ärzte sind sich daher nicht immer der Verwendung von Melatonin bewusst. Da Melatonin jedoch nur bei Patienten mit Störungen des zirkadianen Rhythmus indiziert ist, ist es nicht nur wichtig, dass sich Ärzte über Melatonin-Ergänzungen im Klaren sind, sondern auch, dass sie bei der Verschreibung von Melatonin vorsichtig sein sollten. Obwohl Melatonin relativ sicher erscheinen mag, sind mögliche Spätfolgen einer Langzeitanwendung während der frühen Entwicklung nur unzureichend bekannt. Darüber hinaus kann eine falsche Dosierung und zeitliche Abstimmung von exogenem Melatonin die biologische Uhr beeinflussen und eine nachteilige zirkadiane Phasenverschiebung verursachen [39]. Die Verschreibung von Melatonin durch einen Gesundheitsdienstleister, der mit Melatonin und zirkadianen Rhythmusstörungen vertraut ist, wird daher empfohlen [39]. Darüber hinaus sollten auch nicht-medikamentöse Optionen (z. B. zeitgesteuerte Hell- und Dämmerlichtmanipulationen) in Betracht gezogen werden, um die körpereigene Melatoninfreisetzung in Einzelfällen zu unterstützen, wenn der circadiane Rhythmus gestört ist [39]. wurde in dieser ALL-Population berichtet, mit Ausnahme von kognitiver krebsbedingter Erschöpfung [14, 16]. Das Fehlen einer kognitiven krebsbedingten Erschöpfung, die mit einer früheren Studie an krebskranken Jugendlichen übereinstimmt, ist möglicherweise auf die geringeren kognitiven Anforderungen und Erwartungen in dieser frühen Therapiephase zurückzuführen [16].

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Ähnlich wie bei pädiatrischen Patienten mit ALL während der Erhaltungstherapie war ein stärker beeinträchtigter Schlaf-Wach-Rhythmus mit einem höheren Maß an von den Eltern berichteter krebsbedingter Müdigkeit verbunden [12]. Darüber hinaus bestätigten wir einen zuvor berichteten Zusammenhang zwischen erhöhter krebsbedingter Müdigkeit und geringerer körperlicher Aktivität [40, 41]. Die Assoziation mit Schlaf-Wach-Ergebnissen wurde für selbstberichtete krebsbedingte Müdigkeit nicht gefunden. Die geringe Anzahl verfügbarer Selbstberichte könnte die Sensitivität zum Auffinden einer signifikanten Assoziation eingeschränkt haben. Darüber hinaus sind Unterschiede in den von den Patienten und den Eltern berichteten Ergebnissen häufig [42–44]. Bewältigungsmechanismen unterscheiden sich für Patienten und Eltern. Patienten können ihre Einschätzung der Symptome im Laufe der Krebsbehandlung ändern, was als „Response Shift“ bezeichnet wird, während Eltern aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Gesundheit ihres Kindes möglicherweise Symptome überbewerten [37, 42, 45]. Angesichts der vielen negativen gesundheitlichen Folgen und sogar der schlimmeren krebsbedingten Folgen, die in Studien an Erwachsenen mit gestörtem Schlaf-Wach-Rhythmus in Verbindung gebracht wurden, sind Bemühungen zur Verbesserung des Schlaf-Wach-Rhythmus bei pädiatrischen Krebspatienten wichtig [3, 10, 11]. Strengere Schlafenszeit-Routinen und möglichst baldige Teilnahme an unangemessener körperlicher Aktivität könnten die Robustheit des Schlaf-Wach-Rhythmus verbessern. Ärzte sollten sich daher eines gesunden Schlafverhaltens bewusst sein und auf Schlafhygiene und körperliche Aktivität in dieser Population achten. Interventionen, die Schlafhygieneerziehung und körperliche Aktivität kombinieren, können den Schlaf-Wach-Rhythmus verbessern und haben sich bereits als Machbarkeit und Akzeptanz bei pädiatrischen Patienten mit ALL erwiesen [46, 47]. Darüber hinaus impliziert der Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität und krebsbedingter Müdigkeit, dass solche Interventionen Möglichkeiten bieten können, die krebsbedingte Müdigkeit in dieser Population zu verbessern.

Diese Studie liefert wertvolle Zusatzinformationen zur vorhandenen Literatur, da sie die erste Studie bei pädiatrischen Patienten mit ALL ist, die Variablen des Schlaf-Wach-Rhythmus mit nichtparametrischen Methoden untersucht und den Melatoninspiegel bestimmt. Einige Einschränkungen der Studie müssen jedoch erwähnt werden. Erstens nahmen nicht alle Patienten an allen Studienbewertungen teil (Fragebögen, Aktigraphie und Melatonin-Bewertung). Daher kann ein Partizipationsbias, beispielsweise aufgrund von Behandlungstoxizität, nicht vollständig ausgeschlossen werden. Die Studie könnte daher Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen und krebsbedingte Müdigkeit unterschätzt haben. Zweitens sollten diese Ergebnisse aufgrund der geringen Stichprobe verfügbarer Selbstberichte mit Vorsicht interpretiert werden. Drittens waren Familien mit einem höheren Bildungsniveau in unserer Stichprobe im Vergleich zur niederländischen Gesamtbevölkerung überrepräsentiert [25]. Da ein niedrigerer sozioökonomischer Status mit einem weniger gesunden Schlafverhalten in Verbindung gebracht wurde, hat unsere Studie möglicherweise die Prävalenz und Schwere von gestörten Schlaf-Wach-Rhythmen unterschätzt [48]. Schließlich wurde nächtliches Einnässen nicht registriert. Beim Erhalt der aMT6s-Werte am ersten Morgen haben wir möglicherweise nicht die gesamte Melatoninsekretion bei Kindern mit nächtlichem Einnässen erfasst. Bei dieser Methode könnten wir daher die aMT6s-Werte unterschätzt haben. Wada et al. [49] berichteten ähnliche Assoziationen zwischen aMT6-Werten und soziodemografischen Merkmalen in ihrer Gesamtstichprobe im Vergleich zu der Untergruppe von Kindern, die wahrscheinlich während der Nacht nicht urinierten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass pädiatrische Patienten mit ALL nach der ersten, intensivsten Therapiephase einen weniger stabilen und weniger robusten Schlaf-Wach-Rhythmus haben, weniger körperlich aktiv sind und mehr krebsbedingte Müdigkeit erfahren. Eine Beeinträchtigung des Schlaf-Wach-Rhythmus ist bei diesen Patienten mit einer erhöhten krebsbedingten Müdigkeit verbunden. Ärzte sollten daher auf Schlafhygiene achten und körperliche Aktivität anregen, die sich an der körperlichen Verfassung der Patienten orientiert. Längsschnittstudien sind wichtig, um die Entwicklung des Zusammenhangs zwischen Schlaf-Wach-Rhythmen und krebsbedingter Müdigkeit während und nach der Behandlung aufzuklären. Darüber hinaus sind Interventionen erforderlich, die darauf abzielen, die Schlafhygiene zu verbessern und die körperliche Aktivität so früh wie möglich zu fördern, um schließlich die krebsbedingte Müdigkeit zu reduzieren, ein häufiges und belastendes Symptom bei pädiatrischen Onkologiepatienten.

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