Lipide und Lipidtröpfchen, einer der Auslöser von CNI – wie erkennt man sie?

Frühere Studien haben gezeigt, dass tubulointerstitielle Fibrose der wichtigste pathologische Mechanismus für das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) und Nierenversagen ist. Allerdings haben bestehende Studien gezeigt, dass der Tod und der Funktionsverlust von Podozyten auch untrennbar mit dem Fortschreiten der CNI verbunden sind. Diese Pathologien sind mit Diabetes und Bluthochdruck verbunden, beinhalten aber auch einen übersehenen Mechanismus der Fettansammlung im Nierenparenchym und das Auftreten von Lipidtröpfchen (LD) in Nierenzellen.

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Am 23. Juli 2023 veröffentlichte Nature Reviews Nephrology eine Rezension aus den USA. Diese Übersicht liefert eine detaillierte Erklärung der Lipidansammlung, der zirkulierenden Lipide und der Nierenschädigung durch LD und klärt den Zusammenhang zwischen Lipiden und verschiedenen Nierenerkrankungen sowie die entsprechenden Behandlungsmethoden.

Pathophysiologische Mechanismen von Lipiden

01 Physiologischer Mechanismus

Die Nieren haben einen hohen Energiebedarf und es gibt kein Tabu hinsichtlich der Energiequelle. Glukose (Blutzucker) und Lipide können beide Energielieferanten für die Nieren sein. Triglyceride werden durch Lipolyse in Fettsäuren umgewandelt, wodurch wiederum freie Fettsäuren und Ketonkörper entstehen. Wenn der Blutzuckerspiegel niedrig ist, werden Ketonkörper unter der Katalyse von Acetyl-Coenzym weiter zu Adenosintriphosphat (ATP) abgebaut. Dieser Schritt wird als mitochondriale Fettsäureoxidation (FAO) bezeichnet. Wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist, werden Ketonkörper in Triglyceride umgewandelt und in LD gespeichert (Abbildung 1 - Mitochondrien normaler Nierenzellen). Kurz gesagt stellen Lipide eine Energieergänzung für die Nieren dar, die das Problem der unzureichenden Energieversorgung der Nieren bei niedrigem Blutzuckerspiegel wirksam lindern kann.

Abbildung 1 Nutzung von Lipiden durch Nierenmitochondrien im gesunden oder CKD-Zustand

Bemerkungen: Blau sind die Mitochondrien gesunder Nierenzellen; Rot sind die Mitochondrien von Nierenzellen in einem erkrankten Zustand.

02 Drei wesentliche pathologische Mechanismen

① Zirkulierende Lipide und Lipidtröpfchen

Das frühe Merkmal einer CKD ist ein abnormaler Lipidstoffwechsel, wobei ein hoher Triglyceridspiegel das Hauptmerkmal ist. Darüber hinaus haben viele Studien bestätigt, dass andere zirkulierende Lipide in hohem Maße mit der Niere interagieren. Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und Lipoprotein hoher Dichte (HDL) können das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und proinflammatorische Zytokine beeinflussen , Insulinsignalisierung und Adipokine. Die oben genannten Signale stehen in engem Zusammenhang mit diabetischer Nierenerkrankung (DKD), fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS), nephrotischem Syndrom und Alport-Syndrom.

Auf zellulärer Ebene kommt es aufgrund des Überschusses an zirkulierenden Triglyceriden und freien Fettsäuren (FFA) auch zu einer erhöhten Aufnahme von FFA durch die Nierenzellen durch Fettsäurebindungsproteine ​​(FABPs). In diesem Fall steigt erstens die LD, was zu einer Lipotoxizität für Nierenzellen führt. Zweitens nehmen Mitochondrien mehr FFA auf, was zur Hemmung von FAO-bezogenen Genen führen kann, was zu einer Verringerung der ATP-Produktion und schließlich zum Versagen der Mitochondrien führen kann. Funktion/Funktionsstörung, Unfähigkeit, die Nierenzellen normal mit Energie zu versorgen; Schließlich führt die Hemmung von FAO zur Instabilität der mitochondrialen DNA (mtDNA), die in das Zytoplasma gelangt und dadurch das Auftreten von Entzündungen fördert. Der obige Mechanismus ist einer der wichtigen Gründe für das Auftreten von CKD (Abbildung 1-Nierenmitochondrien im Krankheitszustand).

②Fett um Niere und Nebenhöhlen

Bei Menschen mit Fettleibigkeit oder langfristig gestörtem Fettstoffwechsel ist das Risiko einer übermäßigen Fettansammlung in den Perirenal- und Nierennebenhöhlen höher. Eine Reihe von Beweisen hat gezeigt, dass übermäßiges perirenales und renales Nebenhöhlenfett auch die endokrinen, immunologischen und vasokonstriktorischen Funktionen der Nieren des Patienten beeinträchtigen und dadurch eine chronische Nierenerkrankung auslösen kann (Abbildung 2).

Abbildung 2 Die Wirkung von Perirenal- und Sinusfett auf die Niere

Anmerkungen: Die oben genannten Fette beeinflussen die normale endokrine Regulierung, parakrine Regulierung und autokrine Regulierung der Niere sowie die Freisetzung von perivaskulären Entspannungsfaktoren, Vasokonstriktionsfaktoren, immunregulatorischen Faktoren und Zytokinen

Klinische Daten haben ergeben, dass perirenales und Sinusfett und sogar Fettgewebe im Nierenparenchym mit CNE assoziiert sind. Das Volumen des perirenalen Fetts korrelierte negativ mit dem eGFR-Wert der Patienten und korrelierte mit der Mikroalbuminurie. Zahlreiche Studien haben bestätigt, dass Nierenhöhlen und Nierenparenchymfett Risikofaktoren für die Entwicklung einer CKD bei Diabetikern sind. Bei Nicht-CNE-Patienten wurde gezeigt, dass das Nierennebenhöhlenfett mit der Expression des renalen Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF-21) verbunden ist, einem der Kennzeichen einer Nierenschädigung.

③Auswirkungen eines Cholesterin-Ungleichgewichts auf die Nieren

Bei normalen Menschen werden die Sterol-regulierten Bindungsproteine ​​1 (SREBP1) und 2 (SREBP2) vom endoplasmatischen Retikulum zum Golgi-Apparat transportiert, wo sie gespalten und dann zum Zellkern transportiert werden, um die Cholesterinsynthese einzuleiten. Das neu synthetisierte Cholesterin wird durch Sterol-O-Acyltransferase 1 (SOAT1) in verestertes Cholesterin (CE) umgewandelt oder durch den ATP-bindenden Kassettentransporter A1 (ABCA1) und das Mitglied 1 der Unterfamilie G (ABCG1) aus der Plasmamembran transportiert. Schließlich werden LDL und HDL wird im Blut gebildet. LDL und HDL im Blut binden an PCSK9 auf der Zellmembran und regulieren die intrazelluläre Cholesterinproduktion (Abbildung 3).

Abbildung 3 Mechanismus des Cholesterinstoffwechsels von Nierenzellen bei gesunden Menschen

Bei CKD-Patienten sind jedoch die Schlüsselregulatoren der PPAR-Familie, PPAR- und PGC-1, herunterreguliert und reduzieren die Expression von FAO-bezogenen Genen, was zu Leber-X-Rezeptor (LXR) und Farnesoid-X-Rezeptor im führt Leber von Patienten. (FXR) wird hochreguliert, um mehr Cholesterin zu produzieren. Erhöhter Cholesterinspiegel erhöht den Spiegel an freiem Cholesterin und reichert sich als LD in den Nierenzellen an. Gleichzeitig würde aufgrund der verminderten Expression von ABCA1 und ABCG1 überschüssiges Cholesterin nicht von den Zellen ausgeschieden, was zu hypercholesterinierten Zellen führen würde. Hypercholesterinierung ist zelltoxisch und führt zur Apoptose (Abbildung 4). Studien haben gezeigt, dass ein übermäßiger Cholesterinspiegel hauptsächlich zur Apoptose der Podozyten führt, was zu einer Reihe von Nierenerkrankungen führt.

Abbildung 4 Mechanismus des Cholesterinstoffwechsels in Nierenzellen von Patienten mit Nierenerkrankungen

Der Zusammenhang zwischen Lipiden und verschiedenen Nierenerkrankungen

Der traditionelle Risikofaktor und die häufige Komorbidität einer Nierenerkrankung ist jedoch ein abnormaler Lipidstoffwechsel, der sich klinisch in einer Dyslipidämie, beispielsweise einem Anstieg der Triglyceride, manifestiert. Ärzte müssen jedoch verstehen, dass unterschiedliche Ursachen von Nierenerkrankungen unterschiedliche Mechanismen der Dyslipidämie verursachen. Wenn Sie die Ursache behandeln können, können Sie mit halbem Aufwand das Doppelte des Ergebnisses erzielen. Derzeit teilen Experten Nierenerkrankungen in zwei Kategorien ein, um Ärzten die Behandlung zu erleichtern.

01 Diabetische Nephropathie

Diabetes ist durch einen erhöhten Blutzucker gekennzeichnet, der die Fettansammlung in den Nieren erhöht, Nierenzellen vergiftet und zur Apoptose führt. Daher besteht für DKD-Patienten der Hauptbehandlungsplan für die Ursache in Hypoglykämie und Glukosekontrolle.

02 Glomeruläre Erkrankung

Die glomeruläre Erkrankung verursacht eine Entzündung der Glomeruli, die zu einem gestörten Fettstoffwechsel führen kann. In der damit verbundenen Forschung an menschlichen Podozyten sind die Funktion und Lokalisierung von APOL1 in Podozyten normaler Menschen normal, was Cholesterin LD normal ausscheiden und die intrazelluläre Cholesterinkonzentration normalisieren kann. Allerdings ist APOL1 in Podozyten von Menschen mit glomerulären Erkrankungen hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum verteilt und seine Expression ist abnormal, sodass es den Podozyten nicht dabei helfen kann, Cholesterin LD auszuscheiden, was zur Ansammlung von Cholesterin in den Podozyten führt. Darüber hinaus war Apolipoprotein M (APOM) bei Patienten mit Nierenerkrankungen ebenfalls sehr unterschiedlich. Obwohl die Rolle von APOM auf den Lipidstoffwechsel noch weiter geklärt werden muss, haben klinische Studien ergeben, dass bei Patienten mit glomerulären Erkrankungen die Expression von APOM in der Niere und der Plasma-APOM-Spiegel deutlich niedriger sind als bei gesunden Kontrollpersonen und unabhängig voneinander sind im Zusammenhang mit eGFR. Es wird vermutet, dass Plasma-APOM ein neuer Biomarker für das Fortschreiten glomerulärer Erkrankungen sein könnte.

Die oben genannten Studien legen alle nahe, dass ein abnormaler Lipidstoffwechsel bei Patienten mit glomerulären Erkrankungen in engem Zusammenhang mit glomerulären Entzündungen steht. Experten glauben, dass die entgegengesetzte Ursache einer Dyslipidämie/eines abnormalen Lipidstoffwechsels bei glomerulären Erkrankungen eine glomeruläre Entzündung ist. Erst nachdem die glomeruläre Entzündung wirksam unter Kontrolle gebracht wurde, kann die Dyslipidämie/der abnormale Lipidstoffwechsel des Patienten vollständig wiederhergestellt werden.

Behandlung

Gegenwärtig wird die lipidsenkende Therapie bei Nierenerkrankungen seit vielen Jahren untersucht, und einige Medikamente werden klinisch eingesetzt, beispielsweise Statine, Fibrate und Ezetimib. In der Vergangenheit glaubte man, dass lipidsenkende/regulierende Lipidmedikamente das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung zwar nicht verzögern, aber das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse/Todesfälle bei Patienten verringern könnten. Am Beispiel von Statinen können sie bei CNI-Patienten den LDL-Wert senken und den HDL-Spiegel erhöhen und so das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten verringern, das Fortschreiten der CNI-Erkrankung können sie jedoch nicht verzögern. Allerdings könnte das jüngste Aufkommen einer Reihe neuer lipidsenkender/lipidsenkender Medikamente das oben genannte Konzept in Frage stellen.

01 Niacin

Niacin ist ein Vitamin, das eine wichtige Rolle im Zellstoffwechsel spielt und den Stoffwechsel von Cholesterin und Triglyceriden reguliert. Bei Patienten mit CKD-Stadien 2-4, Diabetes und Dyslipidämie senkte Niacin den Gesamtcholesterin-, Triglycerid-, LDL- und Phosphatspiegel und erhöhte den HDL-Spiegel. Interessanterweise war in einer japanischen Bevölkerungsstudie die Niacinaufnahme umgekehrt mit dem Fortschreiten der CNE verbunden.

02 Fibrate

Nach gängiger Meinung können Fibrate nur zur lipidsenkenden Therapie eingesetzt werden. Eine Metaanalyse von 20.176 Patienten zeigte jedoch Verbesserungen der Proteinurie, nicht jedoch der eGFR und des Serumkreatinins bei mit Fibraten behandelten Patienten. Darüber hinaus verbesserte Pemafibrat, ein neuartiges Fibrat, die Schädigung der Nierentubuli und reduzierte die FFA-Werte sowie den oxidativen Stress bei Mäusen.

03 -Dextrinring

Cyclodextrine sind große Moleküle, die durch Polysaccharidringe unterschiedlicher Größe zusammengehalten werden. In-vitro-Studien mit -Cyclodextrin haben gezeigt, dass es die Cholesterinakkumulation in den Podozyten reduziert und die Apoptose der Podozyten verhindert. In einem DKD-Mausmodell reduziert -Cyclodextrin das Risiko des Fortschreitens der Nierenerkrankung. Darüber hinaus hatte -Cyclodextrin ähnliche Wirkungen bei FSGS- und Alport-Syndrom-Mäusen.

04 ABC-Induktor

Derzeit können ABC-Induktoren entsprechend unterschiedlicher Ziele in ABCA1-Induktoren und ABCG1-Induktoren unterteilt werden. ABCA1-Induktoren können den Cholesterinausfluss aus Nierenzellen bei verschiedenen Nierenerkrankungen fördern, und in DKD-Mausmodellen können ABCA1-Induktoren oxidativen Stress reduzieren, Proteinurie reduzieren und Podozyten-Fußprozesse wiederherstellen. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass ABCA1-Induktoren CNE bei Mäusen verhindern. Es gibt jedoch nur wenige Studien zu ABCG1-Induktoren, die lediglich belegen, dass sie den Cholesterinausfluss aus Nierenzellen induzieren können.

05 Ezetimib und SSO

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Ezetimib und Statinen das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei CNI-Patienten verringern kann. Eine aktuelle Studie zeigte jedoch, dass Ezetimib den Fettgehalt des Nierenparenchyms reduzieren kann. Darüber hinaus scheint Sulfonyl-n-succinyloleat (SSO) in Kombination mit Ezetimib renoprotektiv zu sein und die Nephrolipotoxizität zu reduzieren.

06 Apherese

Apherese ist eine nicht-medikamentöse Behandlung, die Blutfette wie LDL, Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) und andere Entzündungsfaktoren schnell trennt. Wenn eine medikamentöse Therapie die Blutfette nicht kontrollieren kann, kann die Apherese die Blutfette schnell und effektiv senken, was für CNI-Patienten von Vorteil ist. Laut einer aktuellen Studie scheint die Apherese das Risiko des Fortschreitens einer lipidvermittelten Nierenerkrankung zu verlangsamen.

Schließlich hypoglykämische Mittel wie Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT-2i), Metformin und Glucagon-ähnliche Peptid--1-Rezeptoragonisten (GLP-1RA).

Referenz:

1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Nierenlipid-Dysmetabolismus und Lipidtröpfchenansammlung bei chronischer Nierenerkrankung. Nat Rev Nephrol. 27. Juli 2023.