Mechanismus der Proteinurie bei Nierenverletzungen und nichtimmunen Interventionen

Am 9. Juni nahm Professor Lin Hongli, Vizepräsident der Nephrologie-Abteilung der Chinesischen Ärztevereinigung, Direktor des Nephrologie-Instituts der Dalian Medical University und Direktor der Nephrologie-Abteilung des First Affiliated Hospital der Dalian Medical University, an der Nephrologie teil Zweigstelle der Hebei Medical Association, Provinz Hebei Auf der akademischen Konferenz 2023 der Nephrology Physician Branch der Ärztevereinigung wurde der „Nierenschädigungsmechanismus von Proteinurie und nichtimmuner Intervention“ vorgestellt.

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Zu Beginn des Berichts wies Professor Lin Hongli darauf hin, dass anhaltende Proteinurie ein wichtiger Faktor ist, der zum Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führt. In einer Studie wurden Patienten mit der gleichen geschätzten glomerulären Filtrationsrate zu Beginn in drei Gruppen eingeteilt: massive Proteinurie, keine Proteinurie und geringe Proteinurie. Je niedriger der Wert, desto besser ist das Ergebnis der Nierenfunktion des Patienten. Daher kann die Reduzierung der Proteinurie das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung zu einer Nierenerkrankung im Endstadium verzögern.

Der Zusammenhang zwischen Glomeruli und Proteinurie: „Drei Hochs“ in Glomeruli verursachen Proteinurie

Immunfaktoren können die Entstehung von Proteinurie vermitteln. Die glomeruläre Filtrationsbarriere ist eine Schlüsselstruktur, die Proteinkomponenten im Plasma blockiert. Wenn eine Proteinurie auftritt, bedeutet dies, dass die glomeruläre Filtrationsmembran und das Niereninterstitium geschädigt sind. Hyperperfusion, hoher Druck und hohe Filtration („Three Highs“) im Glomerulus sind nicht immunologische Faktoren, die Proteinurie hervorrufen. Gegenwärtig sind die Medikamente, die klinisch häufig eingesetzt werden, um Proteinurie zu reduzieren und das Fortschreiten von Nierenerkrankungen zu verzögern, Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, und ihre wichtige pharmakologische Wirkung besteht darin, die „drei Hochs“ in den Glomeruli zu reduzieren.

Professor Lin Hongli führte aus, dass die direkten biologischen Wirkungen der „Three Highs“ im Glomerulus auf die Endothelzellen und Podozyten der glomerulären Filtrationsmembran sowie die intrazelluläre Signaltransduktion noch nicht geklärt seien. Bisherige Studien zu den Auswirkungen der Podozytenmechanik durch Dehnung der Podozyten auf die elastische Membran können lediglich Dehnungskräfte simulieren. Die Hydrodynamik innerhalb des Glomerulus ist sehr kompliziert und umfasst nicht nur Streckkräfte, sondern auch Längs- und Querscherkräfte. Daher begann ihre Abteilung im Jahr 2010 mit der Untersuchung von Mikrofluidik-Chips und nutzte die Mikrofluidik-Chip-Technologie, um ein glomeruläres Modell mit Filterfunktion zu bauen.

Im Chip dient der obere Kanal zur Simulation der glomerulären Kapillare, der Einlassverbindungskanal zur Simulation der afferenten Arteriole, die mittlere Zellkulturkammer zur Simulation des Kapillarnetzwerks und der Probenauslassverbindungskanal zur Simulation der afferenten Arteriole efferente Arteriole und das poröse Polymer in der mittleren Schicht wird verwendet, um die glomeruläre Arteriole zu simulieren. Glomeruläre Endothelzellen und Podozyten wurden auf der Ober- und Unterseite der Estermembran kultiviert, um die Hauptkomponenten der glomerulären Filtrationsfunktion zu simulieren.

Durch eine Reihe von Studien zum glomerulären Modell wurde festgestellt, dass:

(1) Die „drei hohen“ mechanischen Faktoren im Glomerulus führten dazu, dass die Umverteilung und Expression des Zytoskelettproteins F-Aktin in glomerulären Endothelzellen und Podozyten abnahm, was darauf hindeutet, dass das Zytoskelett von der Schädigung betroffen war.

(2) Die „drei hohen“ mechanischen Faktoren im Glomerulus schädigen das Verbindungsprotein CD-31 zwischen glomerulären Endothelzellen, was zu einem Proteinurie-Austritt führt.

(3) Die „drei hohen“ mechanischen Faktoren im Glomerulus schädigen das SD-Protein Podocin in den glomerulären Podozyten. Darüber hinaus ergab die Studie, dass eine hohe Durchblutung die Filtrationsrate von Albumin und Globulin erhöhen kann und der Anstieg von Albumin signifikanter ist. Daher haben die „drei Hochs“ im Glomerulus einen großen Einfluss auf die glomerulären Endothelzellen und Podozyten, und die Behandlung mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems ist sehr wichtig.

Nachdem Professor Lin Hongli den Einfluss der „drei Höhen“ in den Glomeruli und die wichtigsten Behandlungsmethoden vorgestellt hatte, betonte er, dass die „drei Höhen“ in den Glomeruli Veränderungen der hämodynamischen Faktoren verursachen, was zu Veränderungen in der Struktur und Funktion der glomerulären Filtration führt Barriere, Proteinurie.

Daher sollte darauf geachtet werden, Faktoren zu vermeiden, die ein „Three High“ in den Glomeruli verursachen, wie beispielsweise eine proteinreiche Ernährung. Professor Lin Hongli stellte vor, dass Patienten mit nephrotischem Syndrom, die an Hypoproteinämie leiden und die Wasserbelastung zu hoch ist, häufig eine intravenöse Infusion von Albumin und Diuretika verwenden, um Ödeme zu reduzieren. Diese Methode kann Ödeme im Anfangsstadium der Behandlung lindern, verschlimmert jedoch die „drei Höhen“ im Glomerulus und führt zu Schäden an der glomerulären Filtrationsbarriere.

Auf dieser Grundlage entwarf ihr Team eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Single-Center-Studie. Eine proteinarme Diät plus Ketosäure-Therapie wird bei Patienten mit primärer glomerulärer Erkrankung im CKD-Stadium 1-2 mit Hormonresistenz und Proteinurie als Hauptmanifestation eingesetzt und um zu untersuchen, ob sie im Vergleich zu einer normalen Proteindiät einen zusätzlichen Nierenschutz bietet. Die Ergebnisse zeigten, dass eine proteinarme Diät in Kombination mit der Verbindung -Ketosäure die Proteinurie bei Patienten mit primärer glomerulärer Erkrankung im CKD1-2-Stadium deutlich reduzierte; Nutzen und spielt eine Rolle bei der Regulierung der Blutfette; Die Anwendung bei CNI-Patienten mit Proteinurie auf dem Niveau des nephrotischen Syndroms ist immer noch sicher.

Der Zusammenhang zwischen Nierentubuli und Proteinurie: Proteinurie wirkt sich auf Nierentubuli aus und verursacht eine interstitielle Nierenfibrose

In Bezug auf die Nierenschädigung durch Proteinurie, die auf die Nierentubuli einwirkt, wies Professor Lin Hongli darauf hin, dass eine der Hauptauswirkungen der Proteinurie auf die Niere darin besteht, dass Proteinurie auf die Nierentubuli wirkt, eine interstitielle Nierenfibrose verursacht und das Fortschreiten der CKD fördert. Der Mechanismus der Proteinurie-induzierten interstitiellen Nierenschädigung ist jedoch noch nicht vollständig geklärt, und es mangelt an Strategien, um wirksam bei der Proteinurie-induzierten interstitiellen Nierenfibrose einzugreifen. Daher ist es von großer Bedeutung, den Mechanismus der Proteinurie-induzierten interstitiellen Nierenfibrose aufzuklären und nach einem neuen wirksamen therapeutischen Ziel zu suchen.

Daher leitete sie das Team dazu, die Mikrofluidik-Chip-Technologie zu verwenden, um ein bionisches „Tubulus-interstitielles“ Chipmodell zu konstruieren und den „Tubulus-interstitiellen“ Chip zu verwenden, um den Prozess der Transdifferenzierung renaler tubulärer Epithelzellen und mesenchymaler Zellen in vitro zu reproduzieren. Konstruierte einen bionischen Hochdurchsatz-Nierenröhrenchip unter Verwendung eines gesunden menschlichen Serums zur Simulation von Proteinurie, induzierte erfolgreich die Transdifferenzierung von Nierenröhrenepithelzellen und mesenchymalen Zellen und stellte fest, dass die Proteinbelastung proportional zum Grad der Transdifferenzierung war; Inaktiviertes gesundes menschliches Serum (Inaktivierung der Komplementkomponente) induziert keine Transdifferenzierung zwischen renalen tubulären Epithelzellen und mesenchymalen Zellen. Nachdem dieser Punkt entdeckt wurde, wurde exogenes C3a zu inaktiviertem Serum hinzugefügt, und es wurde festgestellt, dass exogenes C3a die Transdifferenzierung von renalen tubulären Epithelzellen und mesenchymalen Zellen in inaktiviertem Serum induzieren konnte.

Wechselwirkung von Nierentubuli mit Perizyten: Förderung der interstitiellen Nierenfibrose

Auch die Interaktion zwischen Nierentubuli und Perizyten spielt eine wichtige Rolle beim Fortschreiten der interstitiellen Nierenfibrose. Wenn Nierentubuli durch eine Verletzung stimuliert werden, verwandeln sie sich in sekretorische Zellen, sezernieren Zytokine und wirken auf Perizyten, wodurch eine „profibrotische“ Mikroumgebung entsteht. Professor Lin Hongli erläuterte, dass die Abteilung für Nephrologie des First Affiliated Hospital der Dalian Medical University den Perizyten große Aufmerksamkeit schenkt und die Forschung zu ihnen noch relativ früh sei.

Es ist die erste Anlage in China, die renale interstitielle Perizyten isoliert. Allerdings sind im Prozess der Proteinurie der parakrine Mechanismus zwischen Nierentubuli und Blutgefäßen und die detaillierte Interaktion zwischen Zellen nicht klar. Daher wurde unter Verwendung der Mikrofluidik-Chip-Technologie ein bionischer Mikrofluidik-Chip mit hohem Durchsatz „Tubuli-Interstitial-Mikrogefäß“ mit integriertem 8-Einheiten-System konstruiert. Anschließend wurde auf der Grundlage des bionischen Chips „Tubule-Interstitium-Mikrogefäß“ ein pathologisches Modell der Proteinurie erstellt und eine Reihe von Studien durchgeführt.

Die Ergebnisse zeigten Folgendes:

(1) Die Stimulation von Serumproteinen kann die Transdifferenzierung von renalen tubulären Epithelzellen induzieren.

(2) Mit der Verlängerung der Serumstimulationszeit nahmen die Anzahl und der Abstand der in Matrigel wandernden renalen tubulären Epithelzellen allmählich zu, und die Serumstimulation verursachte die Migration von renalen tubulären Epithelzellen.

(3) Mit der Verlängerung der serumstimulierten renalen tubulären Epithelzellen nahm der Anteil der renalen tubulären Epithelzellen zu, die Apoptose durchmachten, und die Serumstimulation führte dazu, dass renale tubuläre Epithelzellen Apoptose durchliefen.

(4) Im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe waren die Anzahl und der Abstand der Endothelzellen und Perizyten, die nach Matrigel migrierten, nach serumstimulierten renalen tubulären Epithelzellen für 24 und 48 Stunden signifikant erhöht. Die Abstände waren deutlich größer als die von Endothelzellen. Somit stimuliert Serum die renalen tubulären Epithelzellen und verursacht die Migration von Gefäßendothelzellen und Perizyten in die interstitielle Zone.

(5) Die Serumproteinbelastung in den Nierentubuli kann die Transdifferenzierung peritubulärer Gefäßendothelzellen und Perizyten induzieren.

(6) Die Serumstimulation der renalen tubulären Epithelzellen führte zu einem Anstieg des Anteils der vaskulären Endothelzellen und Perizyten, die einer Apoptose unterzogen wurden.

Schließlich sagte Professorin Lin Hongli, dass ihr Team auf der Grundlage dieser Studie herausgefunden habe, dass eine Herunterregulierung von FUT8 den Kern-Fukosylierungsspiegel wichtiger Rezeptoren auf vaskulären Endothelzellen und Perizyten hemmen, das parakrine Netzwerk blockieren und nachgeschaltete Signalwege hemmen könne, die zum Schutz der Tuberkulose aktiviert werden Gefäßverletzungen und interstitielle Nierenfibrose durch Proteinbelastung.