Mikrogliale Adenosinrezeptoren: Von der Vorkonditionierung bis zur Modulation des M1/M2-Gleichgewichts in aktivierten Zellen Teil 1

Abstrakt:

Das neuronale Überleben hängt von der Glia ab, also von der astroglialen und mikroglialen Unterstützung. Neuronen sterben und Mikroglia werden nicht nur bei neurodegenerativen Erkrankungen, sondern auch beim physiologischen Altern aktiviert.

Gliazellen sind eine wichtige Stützzelle im Gehirn und man geht seit vielen Jahren davon aus, dass sie nur die Funktion von Neuronen unterstützen und aufrechterhalten. Untersuchungen der letzten Jahre haben jedoch gezeigt, dass Gliazellen eine sehr wichtige Rolle im Gehirn spielen und eng mit einer Vielzahl neurologischer Funktionen verbunden sind, einschließlich ihrer Auswirkung auf das Gedächtnis.

Gliazellen können eine Vielzahl von Neurotransmittern und neurotrophen Substanzen produzieren, die direkt oder indirekt die neuronale Aktivität und Netzwerkverbindungen beeinflussen können. Neuere Forschungen zeigen, dass Gliazellen auch eine sehr wichtige Rolle bei der Bildung und Speicherung des Langzeitgedächtnisses spielen.

Eine aktuelle Studie zeigt, dass Gliazellen einen Neurotransmitter namens D-Serin freisetzen können, der an Glutamatrezeptoren binden kann, um Verbindungen und Informationsübertragung zwischen Neuronen zu fördern. Darüber hinaus können Gliazellen die synaptische Plastizität modulieren, langfristige Veränderungen bei Lern- und Gedächtnisprozessen hervorrufen und Langzeitspeicherspuren im Gehirn bilden.

Darüber hinaus können Gliazellen auch die Sauberkeit und Stabilität der Nervenumgebung aufrechterhalten, indem sie Stoffwechselabfälle und toxische Substanzen entfernen, die von Neuronen im Gehirn produziert werden. Dies trägt auch zur guten Entwicklung und zum normalen Funktionieren der neurologischen Funktionen des Gehirns bei.

Daher sind Gliazellen eng mit dem Gedächtnis verbunden und können die Gedächtnisfunktion des Gehirns auf mehreren Wegen beeinflussen. Obwohl Gliazellen in der bisherigen Forschung viele Jahre lang ignoriert wurden, hat man sich mittlerweile allmählich ihrer Bedeutung bewusst, die für ein tiefgreifendes Verständnis der Gehirnfunktion und der Behandlung von Krankheiten von großer Bedeutung ist.

Deshalb sollten wir der Rolle und dem Einfluss von Gliazellen im Gehirn aktiv Aufmerksamkeit schenken, die Ergebnisse wissenschaftlicher Forschung respektieren und neue wissenschaftliche und technologische Entwicklungen und Behandlungsmethoden begreifen, damit das menschliche Gehirn perfekter und gesünder funktionieren kann Zustand. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Aktivierte Mikroglia, die einst als schädlich galten, exprimieren zwei Hauptphänotypen: den proinflammatorischen oder M1 und den neuroprotektiven oder M2. Wenn eine Neuroinflammation, also eine Mikrogliaaktivierung, auftritt, ist es wichtig, ein gutes M1/M2-Gleichgewicht zu erreichen, das heißt, irgendwann müssen M1-Mikrogliazellen in M2-Zellen verschoben werden, um chronische Entzündungen zu verhindern und das Überleben der Neuronen zu gewährleisten.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren im Allgemeinen und Adenosinrezeptoren im Besonderen sind potenzielle Ziele für die Erhöhung der Anzahl von M2-Zellen. Dieser Artikel beschreibt die Mechanismen, die der Mikroglia-Aktivierung zugrunde liegen, und analysiert, ob diese Zellen, die einem ersten schädigenden Ereignis ausgesetzt sind, möglicherweise bereit sind, vorkonditioniert zu werden, um besser auf die Einwirkung weiterer schädigender Ereignisse zu reagieren. Adenosinrezeptoren sind aufgrund ihrer Beteiligung an der Präkonditionierung relevant.

Sie können auch in aktivierten Mikrogliazellen überexprimiert werden. Hier wird das Potenzial von Adenosinrezeptoren und von Adenosinrezeptoren und Cannabinoiden gebildeten Komplexen als therapeutische Ziele zur Bereitstellung einer Mikroglia-vermittelten Neuroprotektion diskutiert.
Schlüsselwörter: Neurodegeneration; Altern; Parkinson-Krankheit; Alzheimer-Erkrankung; Neuroprotektion; neuronales Überleben; Cannabinoide; Rezeptorheteromere.

1. Einleitung

Gliazellen spielen eine Schlüsselrolle bei der Funktionalität des Zentralnervensystems (ZNS). Astrozyten sind eher damit beschäftigt, den Energie- und Strukturbedarf von Neuronen zu decken, während Mikroglia eine Überwachungsfunktion haben, die hauptsächlich darin besteht, Neuronen vor schädlichen Ereignissen zu schützen, aber auch zu eliminieren Zelltrümmer durch Phagozytose. Astrozyten stellen ein zelluläres Ziel für die Neuroprotektion dar [1,2], der Schwerpunkt dieser Übersicht liegt jedoch auf Mikroglia. Mikroglia gelten als Immunzellen, die sich im Zentralnervensystem (ZNS) befinden.

Mikroglia-Aktivierung tritt bei der Entwicklung des Nervensystems, im gesunden Gehirn und in einer Vielzahl von Situationen auf, von zerebraler Hypoxie/Ischämie bis hin zu Regionen neuronalen Absterbens bei neurodegenerativen Erkrankungen. Experimente an menschlichen Post-mortem-Proben zeigen Marker für Mikroglia-Aktivierung in einem gesunden Gehirn, d. h. bei Personen ohne klinische neurologische Symptome. [3–5].

Beim ischämischen Schlaganfall wird die Funktion der aktivierten Mikroglia durch aktivierte Makrophagen ergänzt, die aus dem Blut infiltrieren. Unter anderem bei Epilepsie oder neurodegenerativen Erkrankungen spielen Makrophagen keine wesentliche Rolle, außer bei einer gestörten Funktion der Blut-Hirn-Schranke. In all diesen Fällen wird die Aktivierung der Mikroglia/Makrophagen als Neuroinflammation betrachtet. Einige Autoren sprechen lieber von Mikroglia-Aktivierung und schließlich von Pseudoinflammation [6], da die Aktivierung der Mikroglia nicht unbedingt mit irgendeiner Pathologie verbunden ist; Beispielsweise gilt das sich entwickelnde Gehirn nicht als entzündet.

Es sollte beachtet werden, dass es Hinweise auf eine Mikroglia-Aktivierung als Folge von Lebensstilstress gibt [7]. In einer der ersten Arbeiten über Ischämie und Mikroglia wurde beschrieben, wie aktivierte Mikroglia degenerierende Neuronen phagozytieren und Antigene des Majorhistokompatibilitäts-MHC-II-Komplexes exprimieren [8].

Während ein akutes traumatisches Ereignis oder ein Schlaganfall wahrscheinlich zu einer Aktivierung von Mikroglia führt, wurden aktivierte Mikroglia im Gehirn von Patienten gefunden, die an neurodegenerativen Erkrankungen [9] leiden, unter anderem an der Parkinson-Krankheit (PD) [10,11] und der Alzheimer-Krankheit (AD) [12–14] und der Huntington-Krankheit [15,16]. Die genaue Rolle der Mikroglia bei diesen Krankheiten zu untersuchen, ist eine Herausforderung, die das Bewusstsein für das Potenzial dieser Zellen geschärft hat, da sie zwei Hauptphänotypen aufweisen können, die als M1 bekannt sind und M2, wobei das erste entzündungsfördernd und das zweite neuroprotektiv ist [2].

Der Goldstandard auf diesem Gebiet wäre es, einen Weg zu finden, M1-Mikroglia in M2 umzuwandeln, mit dem ultimativen Ziel, das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen zu verlangsamen [17]. Die Mikrogliaaktivierung wurde zunächst anhand der phagozytischen Kapazität, immunchemischer Studien und durch Bestimmung der Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine beurteilt. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden neue Werkzeuge eingeführt, um den Mikroglia-Phänotyp (M1, M2 und Zwischenphänotypen) auf molekularer Ebene zu charakterisieren. Diese neuen Werkzeuge berücksichtigen hauptsächlich die Expression von Proteinen, die in einem Phänotyp reichlich und in dem anderen selten vorkommen (siehe [18]).

Derzeit sind sie als M1- oder M2-Marker bekannt und eine beträchtliche Anzahl von ihnen wurde mit kommerziellen Ad-hoc-Antikörpern identifiziert, die bereits verfügbar sind, um die Expression sogar in natürlichen Quellen (z. B. Gehirnschnitten) nachzuweisen.

Im Zusammenhang mit der Polarisation aktivierter Mikroglia kam es zu Kontroversen, die sogar dazu führten, dass die Existenz von M1- und M2-Zellen geleugnet wurde. [19]. Es wurde vermutet, dass der Phänotyp aktivierter Makrophagen und Mikroglia aus einem Repertoire von Zellen mit überlappenden Funktionen und Markern besteht [20]. Allerdings war und ist die M1/M2-Nomenklatur sowohl in der Makrophagen- als auch in der Mikroglia-Forschung von grundlegender Bedeutung. Es ist zu beachten, dass M2-Makrophagen oder Mikroglia weiter in 2a, 2b, 2c und 2d unterteilt werden können (siehe [21–26] für eine Übersicht).

Beispielsweise zeigt ein aktueller Bericht, dass die Transplantation von M2-verzerrten Mikroglia, die bei der Behandlung mit Interleukin-4 entstehen, zu einer deutlichen Wiederherstellung der motorischen Funktion in einem Modell einer Rückenmarksverletzung (SCI) führte. Die Autoren kamen zu dem Schluss: „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch IL-4-Stimulation gewonnene M2-Mikroglia ein vielversprechender Kandidat für die Zelltransplantationstherapie bei Rückenmarksverletzungen sein könnten“ [27].

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) modulieren Aktivierungsereignisse in Mikroglia. In dieser Übersicht haben wir eine Unterfamilie von GPCRs ausgewählt, nämlich Adenosinrezeptoren (ARs), weil sie relevante Akteure bei der Mikrogliafunktion sind und weil es Medikamente gibt, die auf ARs abzielen und kürzlich für die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen zugelassen wurden (siehe unten).

2. Purinerge P1- und P2-Rezeptoren

Purinerge Nerven wurden vom verstorbenen Prof. Geoffrey Burnstock entdeckt, einem wirklich inspirierenden Wissenschaftler [28–30]. Das Purinnukleotid ATP kann von verschiedenen Zellen des Nervensystems freigesetzt werden (siehe [31]); In einigen Neuronen kann es jedoch in Vesikeln gespeichert und bei einem Reiz freigesetzt werden (siehe historische Perspektive in [32]).

Abgesehen von seiner Wirkung als Neurotransmitter übt das an das extrazelluläre Medium abgegebene ATP vielfältige Wirkungen in jedem System des menschlichen Körpers aus. Diese Aktionen werden durch die sogenannten P2-Purinrezeptoren vermittelt, die sich auf der Zelloberfläche der antwortenden Zelle befinden.

Es gibt zwei Arten von P2-Rezeptoren: solche, die ligandengesteuerte Ionenkanäle sind, die durch Homotrimere oder Heterotrimere von sieben verschiedenen bisher entdeckten Untereinheiten (P2X1 bis P2X7) gebildet werden [33], und GPCRs, bekannt als P2Y, mit acht Mitgliedern [34]. Praktisch jede Zelle im menschlichen Körper, beispielsweise in der Niere [35] oder in der Lunge [36], verfügt über einen oder mehrere dieser Rezeptoren.

Dieser Artikel konzentriert sich nicht auf P2, sondern auf P1- (oder Adenosin-)Rezeptoren, die das Nukleosidderivat Adenosin erkennen, das nach dem extrazellulären Abbau von ATP entsteht. Alladenosinrezeptoren werden im menschlichen Gehirn exprimiert, jedoch je nach Region in unterschiedlichem Ausmaß (Tabelle 1). Interessanterweise ist die Expression von mRNA-Transkripten für alle Arten von Adenosinrezeptoren in den Basalganglien erhöht.

Extrazelluläres ATP wird durch Ectonucleotidasen abgebaut, um AMP zu produzieren, das das Substrat der Ecto-50nucleotidase (CD73) ist, deren Reaktionsprodukt Adenosin (extrazellulär) ist. Intrazelluläres Adenosin ist an vielen Stoffwechselprozessen beteiligt. Tatsächlich kann Adenosin von Zellen in das extrazelluläre Milieu freigesetzt und umgekehrt aufgenommen werden, um schließlich ATP auf anabolen Wegen neu zu synthetisieren.

Es besteht auch die Möglichkeit, extrazelluläres Adenosin mithilfe der Ecto-Adenosin-Deaminase in extrazelluläres Inosin umzuwandeln [37–42]. Einerseits wirkt Adenosin auf P1-Rezeptoren in Neuronen, wird aber nicht über synaptische Vesikel freigesetzt; Daher gilt es nicht als Neurotransmitter, sondern als Neuromodulator. Andererseits werden P1-Rezeptoren in praktisch allen Zellen des menschlichen Körpers exprimiert, einschließlich Mikroglia.

P1- oder Adenosinrezeptoren gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Bisher wurden vier davon entdeckt: A1, A2A, A2B und A3. A1 und A3 koppeln an Gi, inaktivieren so die Adenylatcyclase und senken die intrazellulären cAMP-Werte. A2A und A2B koppeln an Gs, aktivieren so die Adenylatcyclase und erhöhen die intrazellulären cAMP-Werte.

Daher reguliert die Aktivierung des Adenosinrezeptors (AR) die Aktivität der Proteinkinase A (PKA). Darüber hinaus kann PKC über eine A2B-Rezeptor-vermittelte intrazelluläre Calciummobilisierung aktiviert werden [43–45], und auch andere Signalwege können betroffen sein, z. B. der Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Signalweg. Schließlich werden die Ionenflüsse durch die Wirkung von Adenosin auf ARs unterschiedlich beeinflusst [46].

Es ist zu beachten, dass GPCRs interagieren können, was zu Heteromeren führt, deren Funktion sich von der der interagierenden Rezeptoren unterscheidet [47]. Es gibt mehrere Beispiele für durch ARs gebildete Heteromere; Sie können miteinander interagieren, um beispielsweise A1-A2A- und [48–51] A2A-A2B-Komplexe zu bilden [52,53], oder mit anderen Mitgliedern der GPCR-Superfamilie, um beispielsweise A2A-CB1 zu bilden oder A2A-CB2-Komplexe [54–56].

Es gibt solide Belege für die Relevanz AR-haltiger Heteromere für die Modulation der Mikrogliaaktivierung und als therapeutische Ziele zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen [57].

Die Homöostase der Mitochondrien in Neuronen scheint ein Schlüsselfaktor für die Verhinderung von Neurodegeneration zu sein [58]. Obwohl angenommen wird, dass GPCRs als Reaktion auf extrazelluläre Reize wirken, kommen sie auch in Mitochondrien vor [59–61], wo sie möglicherweise an der Kontrolle der oxidativen Belastung und der mitochondrialen Leistung beteiligt sind.

Die Zukunft wird zeigen, ob GPCRs in neuronalen und/oder glialen Mitochondrien therapeutische Ziele zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen sein können. Interessanterweise verringert sich das Risiko neurodegenerativer Erkrankungen durch den Verzehr natürlicher Adenosinrezeptor-Antagonisten, nämlich Theophyllin (Tee) und Koffein (Kaffee- und Cola-Getränke) [62–77].

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