Modulatorische Wirkungen chinesischer Kräutermedizin auf den Energiestoffwechsel bei ischämischen Herzerkrankungen Teil Ⅰ
Mar 04, 2022
Für mehr Informationen:ali.ma@wecistanche.com
Fanghe Li, Jinmao Li, Saisai Li, Shuwen Guo und Ping Li
1 The 3rd Affiliated Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, China,
2 Fangshan Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Peking, China
Ischämische Herzkrankheit (IHD), ein großes globales Problem der öffentlichen Gesundheit, ist mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. Obwohl sich die allerbesten modernen Ansätze bei der Reduzierung von Morbidität und Mortalität als wirksam erwiesen haben, bleibt die schlechte Prognose von Patienten mit IHD ein großes klinisches Problem. Es wird zunehmend anerkannt, dass der kardiale Energiestoffwechsel eine Rolle bei der Pathogenese von IHD spielt, da er metabolische Substratveränderungen, mitochondriale Dysfunktion, beeinträchtigte Funktion der mitochondrialen Elektronentransportkette und Herzenergieentzug induziert. Faktoren, die am kardialen Energiestoffwechsel beteiligt sind, bieten potenzielle therapeutische Ziele für die Behandlung von IHD. Chinesische Kräuterarzneimittel (CHMs) werden seit langem bei der Prävention und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit mehreren Komponenten, mehreren Zielen und mehreren Signalen eingesetzt. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass chinesische Kräutermedizin die myokardiale Ischämie verbessern kann, indem sie den Energiestoffwechsel des Herzens moduliert. Hier beschreiben wir die möglichen Ziele und Wege des kardialen Energiestoffwechsels für CHMs und bewerten die modulierenden Wirkungen von CHMs auf den Energiestoffwechsel bei IHD. Dieser Übersichtsartikel konzentriert sich insbesondere auf die Zusammenfassung der metabolischen Wirkungen und der zugrunde liegenden Mechanismen chinesischer Kräutermedizin (einschließlich Kräuter, wichtiger bioaktiver Komponenten und Formeln) bei IHD. Darüber hinaus diskutieren wir auch die aktuellen Einschränkungen und die größten Herausforderungen für die Forschung, die den Einsatz von CHMs bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht.
Cistanche deserticola Ma, auch bekannt alsHerba Cistanche(HC), ist ein „Yang-belebendes“Chinesisches stärkendes Kraut. Herba Cistanche-Extraktevor myokardialer Ischämie/Reperfusionsschädigung geschützt, indem es die mitochondriale ATP-Erzeugung verstärkt. Glutathion (GSH) ist die erste Verteidigungslinie gegen oxidative Schäden. Herba Cistanche-Extrakt kann die mitochondriale Atmung verbessern, indem es die mitochondrialen GSH-Spiegel erhöht, das mitochondriale oxidierte Glutathion (GSSG) verringert, die MMP verbessert und die mitochondrialen Ca2 plus-Spiegel reduziert (Siu und Ko, 2010). Eine andere Studie berichtete über die kardioprotektive Wirkung vonHerba CistanchesFraktion (HCF1) in vitro und in vivo. In vitro verbesserte HCF1 bei 30 ng/ml signifikant die mitochondriale ATP-Erzeugungskapazität (ATP-GC), die mitochondriale ROS-Produktion und die mitochondriale Atmung. In vivo verbesserte HCF1 den mitochondrialen GSH-Status und den ATP-GC-Gehalt bei erwachsenen weiblichen I/R-Ratten signifikant. Überraschenderweise fanden sie heraus, dass niedrig dosiertes HCF1 die Gewebe-ATP-Spiegel bei Nicht-I/R-Ratten signifikant reduzierte, während die Erschöpfung des Gewebe-ATP-Spiegels durch HCF-1 bei I/R-Ratten verringert wurde. Dieses Phänomen bei Nicht-I/R-Ratten kann mit der HCF-induzierten anhaltenden mitochondrialen Entkopplung zusammenhängen, während es bei I/R-Ratten möglicherweise mit dem Anstieg von ATP-GC durch HCF-1 zusammenhängt (Wong und Ko, 2013 ). b-Sitosterol (BS) reduzierte als hydrophobe Verbindung von HCF1 die LDH-Spiegel und erhöhte den zellulären Glutathion-Redox-Zyklus bei weiblichen myokardialen I/R-Ratten. Aber BS hatte keine signifikanten Auswirkungen auf das mitochondriale ATP-GC im Myokard männlicher oder weiblicher Ratten (Wong et al., 2014). Daher sind die Wirkungen von mitochondrialem ATP-GC inCistanche deserticola Ma-Extraktkann von anderen Verbindungen abhängen, die weiter untersucht werden müssen.
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Schlüsselwörter: Energiestoffwechsel, ischämische Herzkrankheit, chinesische Kräutermedizin, Herzstoffwechsel, Mitochondrienfunktion
EINLEITUNG
Die ischämische Herzkrankheit (IHD) ist die häufigste Todesursache unter den Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die eine erhebliche soziale und wirtschaftliche Belastung darstellt. Die Global Burden of Disease Study von 2017 (GBD 2017) hat berichtet, dass die Gesamtzahl der Todesfälle durch IHD zwischen 2007 und 2017 auf globaler Ebene von 7,30 auf 8,93 Millionen gestiegen ist (GBD 2017 Causes of Death Collaborators, 2018). IHD umfasst hauptsächlich koronare Herzkrankheit (einschließlich Angina pectoris, nicht tödlicher Myokardinfarkt und koronarer Tod), asymptomatische Myokardischämie, plötzlichen Herztod und ischämische Herzinsuffizienz (Wong, 2014; Guo et al., 2018). Aktuelle therapeutische Ansätze sind neben chirurgischen Eingriffen wie der perkutanen Koronarintervention (PCI) hauptsächlich auf medizinische Interventionen wie Statine, Thrombozytenaggregationshemmer, Betarezeptorenblocker (B-Blocker) und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEIs) angewiesen. und Koronararterien-Bypass-Operation (CABG). Obwohl sich diese medizinischen und chirurgischen Therapien bei der Verringerung der Morbidität und Mortalität nach IHD als wirksam erwiesen haben, leiden Millionen von Patienten immer noch unter klinischen Symptomen, einschließlich Engegefühl in der Brust, Herzklopfen, Kurzatmigkeit und Müdigkeit. Daher ist es entscheidend, neue Behandlungsstrategien zu entwickeln, die verschiedene Mechanismen bei myokardialer Ischämie und sogar Reperfusion einbeziehen.
Der kardiale Energiestoffwechsel spielt eine große Rolle beim Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Van Bilsenet al. (2004) schlugen das Konzept des myokardialen metabolischen Umbaus vor. Mit der Entwicklung moderner Wissenschaft und fortschrittlicher Technologien wird zunehmend erkannt, dass Veränderungen in der myokardialen Energetik wie Verschiebungen in der Energiesubstratnutzung, beeinträchtigte mitochondriale oxidative Phosphorylierung und Verringerung der Adenosintriphosphat (ATP)-Transfer- und -Nutzungskapazität eine entscheidende Rolle spielen Mechanismen von IHD (Fukushima et al., 2015; Tuomainen und Tavi, 2017). Der Mangel an Herzenergie führt zu einer kardialen kontraktilen Dysfunktion, einem Umbau des linken Ventrikels und sogar zu einer Herzinsuffizienz (HF). Folglich sprechen immer mehr Beweise dafür, dass die Modulation des kardialen Energiestoffwechsels ein wirksames Mittel zur Verbesserung der Herzfunktion und zur Verlangsamung des Fortschreitens der Herzinsuffizienz sein kann (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi und Young, 2015; Yang et al., 2016 ; Tuomainen und Tavi, 2017). Chinesische Kräutermedizin (CHMs) hat in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit als potenzielle therapeutische Strategie zur Vorbeugung und Behandlung von Myokardischämie durch Modulation des Energiestoffwechsels auf sich gezogen. Es ist eine neuartige Strategie zum Schutz des ischämischen Myokards vor IHD. Diese Übersicht konzentriert sich auf die potenzielle Wirksamkeit von Kräutern, wichtigen bioaktiven Komponenten (MBC) und chinesischen Kräuterformeln (CHF) bei der Modulation des kardialen Energiestoffwechsels bei IHD sowie den damit verbundenen Mechanismen.
ZIELE UND SIGNALISIERUNG DES HERZENERGIE-STOFFWECHSELS FÜR CHINESISCHE KRÄUTERMITTEL
Die „Qi-Blut“-Theorie der TCM ist mit dem Energiestoffwechsel des Herzens verbunden
Das gesunde Herz eines Erwachsenen hat einen ständig hohen Energiebedarf und muss sich kontinuierlich zusammenziehen, um den Körper mit Blut und Sauerstoff zu versorgen. Als Kraftwerke der Herzmuskelzellen liefern die Mitochondrien kontinuierlich die Energie, die für die Kontraktion des Herzmuskels benötigt wird. Unter normalen Bedingungen stammt fast die gesamte ATP-Erzeugung im gesunden erwachsenen Herzen aus der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung, während der Rest hauptsächlich aus der Glykolyse stammt. Bei ischämischem Herzen sorgt eine gestörte mitochondriale oxidative Phosphorylierung für eine unzureichende Versorgung der Kardiomyozyten mit ATP. Die verfügbaren Beweise deuten darauf hin, dass der kardiale Energiestoffwechsel in guter Korrelation mit der Herzfunktion steht. Eine verringerte Kapazität für die Energietransduktion des Herzens führt zu einer Dysfunktion der Herzpumpe, Durchblutungsstörungen, kontraktilen Dysfunktion des Herzens und sogar zu Herzinsuffizienz (Huss und Kelly, 2005). Die Suche nach Behandlungsstrategien zur Modulation des kardialen Energiestoffwechsels ist eine der großen Herausforderungen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Die Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) zeichnet sich durch ein „ganzheitliches Konzept“ aus, das den Organismus als Ganzes betrachtet. In der TCM sind Qi und Blut die essentiellen Substanzen des Organismus, die die Lebenstätigkeit des Menschen aufrechterhalten. Qi hat eine fördernde, wärmende, festigende und haltende Funktion, die Energie zur Förderung der Durchblutung liefert und das Blut unaufhörlich in den Gefäßen nachfließen lässt. Als erster chinesischer medizinischer Klassiker und Ursprung der TCM-Theorie beschreibt der Suwen des Yellow Emperor's Internal Classic, dass das Herz Blut und Gefäße regiert. Dies bedeutet, dass Herz-Qi die Bildung und Zirkulation von Blut in den Gefäßen fördert und aufrechterhält, um die Organe und Gewebe zu ernähren, das Gleichgewicht der Körperflüssigkeit aufrechtzuerhalten und normale physiologische Aktivitäten aufrechtzuerhalten. Ein Überfluss an Herz-Qi, ausreichend Blut und Durchgängigkeit der Gefäße sind drei Hauptkomponenten, die den normalen Blutkreislauf steuern. Im Herzen treibt das Herz-Qi die ATP-Synthese über die ATP-Synthase in den Mitochondrien des Herzens an, um die lebenswichtige Energie bereitzustellen, die für die Kontraktion und Entspannung des Herzmuskels erforderlich ist. Zu den Symptomen einer Myokardischämie bei klinischen Patienten gehören hauptsächlich Engegefühl in der Brust, Herzklopfen, Kurzatmigkeit und Schwäche. Diese Symptome der myokardialen Ischämie entsprechen den Symptomen des Herz-Qi-Mangelsyndroms, das ferner eine Durchblutungsstörung und eine kardiale Mikrozirkulationsstörung verursacht, die zu einem Blutstauungssyndrom führt. Ein Mangel an Herz-Qi kann auch eine Herz-Yang-Insuffizienz verursachen, die von einer Reihe von Symptomen wie kaltem Schweiß, Kälteunverträglichkeit und kalten Gliedmaßen begleitet wird. Darüber hinaus kann ein Herz-Qi-Mangel eine mikrovaskuläre Hyperpermeabilität induzieren, was zu übermäßiger Flüssigkeit, Schleim, Ödemen und Blutungen führt. Basierend auf der „Qi-Blut“-Theorie der TCM versprechen chinesische Heilkräuter, die das Qi tonisieren oder regulieren und das Blut aktivieren können, einen wichtigen therapeutischen Ansatz zur Modulation des Energiestoffwechsels des Herzens in der Kardiologie.
Die möglichen Ziele des kardialen Energiestoffwechsels für chinesische Kräutermedizin
Chinesische Kräuterarzneimittel haben als natürliche botanische Kräuter eine lange Geschichte der klinischen Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und haben Eigenschaften zahlreicher potenzieller pharmakologischer Ziele. Sie besitzen ein großes und einzigartiges Potenzial bei der Steuerung des kardialen Energiestoffwechsels, insbesondere in Bezug auf die Mitochondrienfunktion, den Lipidstoffwechsel und den Glukosestoffwechsel. Einige dieser möglichen Ziele werden im Folgenden beschrieben, kategorisiert nach dem Energiestoffwechselprozess des Herzens. Der am Energiestoffwechsel des Herzens beteiligte Stoffwechselprozess besteht aus drei Hauptkomponenten (Abbildung 1), nämlich Energiesubstratpräferenz, mitochondriale oxidative Phosphorylierung und ATP-Transfer und -Nutzung (Neubauer, 2007).
Die Energiesubstratverwertung stellt die erste Komponente dar. Kardiomyozyten können alle Klassen von Energiesubstraten metabolisieren, einschließlich Fettsäuren, Glukose, Glykogen, Laktat, Ketonkörper und bestimmte Aminosäuren (Heggermont et al., 2016). Freie Fettsäuren (FFA) und Glucose gelangen zunächst aus dem Plasma in das Myokard und werden dann im Zytoplasma der Kardiomyozyten jeweils zu Fettsäure-Acyl-Coenzym A (Acyl-CoA) und glykolytischem Endprodukt Pyruvat umgewandelt. Langkettiges Fettacyl-CoA wird über die Carnitin-Palmitoyltransferase 1 und 2 (CPT1 und CPT2) in die Mitochondrien transportiert, während Pyruvat durch den mitochondrialen Pyruvatträger (MPC) in die Mitochondrien aufgenommen wird (Arumugam et al., 2016; Noordali et al. , 2018).
Die zweite Komponente ist die mitochondriale oxidative Phosphorylierung, die mehr als 95 Prozent des vom reifen Herzen benötigten ATP liefert. Normalerweise liefert die Fettsäure-Beta-Oxidation (FAO), die Hauptquelle der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung, mehr als zwei Drittel des Energiebedarfs im erwachsenen Myokard, wobei der Rest durch die Oxidation von Substraten wie Kohlenhydraten, Laktat, Ketonen bereitgestellt wird Körpern und mehreren Aminosäuren (Heggermont et al., 2016). Diese mitochondrialen Substratflüsse führen über spezifische Stoffwechselschritte (insbesondere Fettsäure-Beta-Oxidation und Pyruvat-Oxidation) zu Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA), das anschließend in den Tricarbonsäure(TCA)-Zyklus eintritt (Kolwicz et al., 2013). Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NADH) und Flavin-Adenin-Dinukleotid (FADH2) werden durch den TCA-Zyklus bzw. die Beta-Oxidation erzeugt (Schwarz et al., 2014). NADH und FADH2 führen hochenergetische Elektronen in die mitochondriale Elektronentransportkette (ETC) ein und erzeugen einen elektrochemischen Gradienten durch ETC-Komplexe (Komplex IV) über die innere mitochondriale Membran (IMM), der anschließend die ATP-Synthese antreibt (Huss und Kelly, 2005). Unter ihnen erzeugt die ATP-Synthase (Komplex V) als letzter Schritt der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung ATP durch Phosphorylierung von Adenosindiphosphat (ADP). Der Elektronentransfer zwischen Komplexen wird durch Ubichinon (CoQ) und Cytochrom c (Cyt c) vermittelt. Neben der Bildung von NADH und FADH2 produziert der TCA-Zyklus auch überschüssiges Citrat im Zytosol, wo es in Acetyl-CoA umgewandelt wird (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). Cytosolisches Acetyl-CoA wird über die Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) weiter in Malonyl-CoA umgewandelt, während Malonyl-CoA, ein starker Inhibitor von CPT-1, über die Malonyl-CoA-Decarboxylase (MCD) wieder in Acetyl-CoA umgewandelt werden kann, wodurch der Eintritt reguliert wird von FFA erneut in die Mitochondrien (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). Die dritte Komponente umfasst den kardialen ATP-Transfer und die Verwertung über das Kreatinkinase (CK)-System (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Energiereiche Phosphate werden aus dem durch oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien erzeugten ATP auf Kreatin (Cr) übertragen, wodurch Phosphokreatin (PCR) und ADP durch die Wirkung der mitochondrialen Kreatinkinase gebildet werden. Phosphokreatin diffundiert schnell aus den Mitochondrien in die Myofibrillen und bildet dann ATP und Cr durch die Wirkung der myofibrillären Kreatinkinase neu (Neubauer, 2007). Anschließend wird ATP von der Myosin-ATPase verwendet, um die Kraft der Herzkontraktion zu erzeugen, während das freie Cr zurück zu den Mitochondrien diffundiert.
Die mögliche Transkriptionssignalisierung des Energiestoffwechsels des Herzens für chinesische Kräutermedizin
Die Mechanismen des kardialen Energiestoffwechsels sind komplex und werden hauptsächlich durch metabolische Proteine (Enzyme und Transkriptionskomponenten) gesteuert, die die Expression einer Vielzahl von Genen, die am myokardialen Energiestoffwechsel beteiligt sind, über mehrere Stoffwechselwege regulieren (Stanley et al., 2005). Insbesondere die mitochondriale Struktur und Funktion werden durch zahlreiche Gene reguliert, darunter die 37, die in der mitochondrialen DNA kodiert sind, und eine beträchtliche Anzahl, die in der Kern-DNA kodiert sind (Ham und Raju, 2016). Es wird immer deutlicher, dass multiple Kern-Mitochondrien-Crosstalks und Signalwege eine wichtige Rolle bei der Regulierung des kardialen Energiestoffwechsels unter ischämischen Bedingungen spielen (Qi und Young, 2015; Murphy et al., 2016).
Chinesische Kräutermedizin kann aufgrund ihrer Mehrkomponenteneigenschaften auch zahlreiche potenzielle Wege modulieren. Einige dieser möglichen Wege werden im Folgenden beschrieben (Abbildung 2). Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist ein kritischer intrazellulärer Energiesensor, und ihre Aktivierung ist an mehreren Signalwegen beteiligt, einschließlich der Modulation des Glukose- und Fettsäurestoffwechsels, der Mitochondrienfunktion und der Autophagie (Murphy et al., 2016; Nishida und Otsu , 2016). AMPK besteht aus drei Proteinuntereinheiten: einer katalytischen a-Untereinheit, die die Thr172-Stelle enthält, die für die AMPK-Aktivierung phosphoryliert werden muss, und zwei regulatorischen Untereinheiten (g und b) (Zaha und Young, 2012). Die AMPK-Aktivität wird teilweise durch eine Erhöhung des AMP/ATP-Verhältnisses in Niedrigenergiezuständen aktiviert. Während einer myokardialen Ischämie wird die Aktivität von AMPK im Myokard als adaptive Reaktion auf Kardiomyozytenstress aktiviert, was zu einer Reihe von Veränderungen in Stoffwechselwegen führt. Die Aktivierung von AMPK erhöht die zelluläre Glukoseaufnahme, indem sie den Transport des Glukosetransporters 4 (GLUT4) vom Zytosol zur Sarkolemmmembran bei Ischämie in einem frühen adaptiven Stadium vermittelt (Russell et al., 2004; Qi und Young, 2015), und fördert Glykolyse durch Phosphofructokinase 2 (PFK2)-Phosphorylierung (Marsin et al., 2000). AMPK kann die Aktivität der Glykogensynthase (GS) hemmen, was indirekt die Glykogenverwertung fördert (Qi und Young, 2015). Darüber hinaus spielt AMPK auch eine entscheidende Rolle bei der Modulation des Lipidstoffwechsels. Aktiviertes AMPK erleichtert die myokardiale Aufnahme von Fettsäuren, indem es die Translokation des Fettsäuretransporters CD36 fördert (Luiken et al., 2003). Währenddessen führt die Aktivierung von AMPK weiter zu einer Verringerung der Malonyl-CoA-Spiegel durch Inaktivierung von ACC, was die Fettsäureoxidation effektiv fördert, indem es die CPT-1-Unterdrückung lindert (Dyck und Lopaschuk, 2006) (Abbildung 1). Währenddessen hält sich der Prozess der mitochondrialen Biogenese in einem dynamischen Gleichgewicht, das einer ständigen Fusion und Spaltung unterliegt. Es ist bekannt, dass Dynamin-related Protein 1 (Drp1) und Fission 1 (Fis1) die mitochondriale Spaltung fördern. Mitofusin 1 und 2 (MFN1 und MFN2) vermitteln hauptsächlich die äußere Membranfusion, während Opa1 hauptsächlich für die innere Membranfusion verantwortlich ist. Ein Ungleichgewicht der mitochondrialen Dynamik führt zu Defekten in der mitochondrialen Morphologie und zu mitochondrialen Dysfunktionen während ischämischer Kontexte. Die durch Hypoxie induzierte AMPK-Aktivierung kann die mitochondriale Spaltung über die Phosphorylierung des mitochondrialen Spaltfaktors (MFF) fördern, der als mitochondrialer Außenmembranrezeptor für Drp1 gilt, ein essentielles Enzym zur Bereitstellung einer treibenden Kraft bei der mitochondrialen Spaltung (Garcia und Shaw, 2017). ). Außerdem wird die Autophagie durch die AMPK-Aktivierung reguliert, die eine beeinträchtigte Myokardfunktion über ein mechanistisches Ziel von Rapamycin (mTOR) wiederherstellt (Wu et al., 2020a).
Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma (PPARg)-Coaktivator (PGC-1a) ist ein gut charakterisierter Mediator der mitochondrialen Biogenese und Atmung, und seine Aktivität kann auch durch AMPK-Phosphorylierung moduliert werden (Gundewar et al., 2009) ( Figur 2). Zusätzlich zur AMPK-Phosphorylierung wird die PGC- 1-Aktivität streng durch die NAD plus -abhängige Deacetylase Sirtuin-1 (SIRT1)-Deacetylierung kontrolliert, die die mitochondriale Biogenese fördert (Fernandez-Marcos und Auwerx, 2011; Zaha und Young , 2012; Schinken und Raju, 2016). Als Cofaktor ist PGC-1a dafür bekannt, die Expression mehrerer nukleärer Rezeptoren und Transkriptionsfaktoren zu kontrollieren und dadurch den gesamten metabolischen Phänotyp von Kardiomyozyten zu regulieren. PGC-1a moduliert die mitochondriale Biogenese und oxidative Phosphorylierung durch direkte Aktivierung der nuklearen Atmungsfaktoren (NRF1 und NRF2) und des Transkriptionsfaktors Östrogen-bezogener Rezeptor-Alpha (ERRa). NRF1 aktiviert die nachgeschaltete Synthese des mitochondrialen Transkriptionsfaktors A (MTTF), der die Replikation, Transkription und Aufrechterhaltung der mtDNA reguliert (Kang und Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Als wichtiger Transkriptionspartner von PGC-1a kann ERRa eine Erhöhung der Expression von NRF2 induzieren, wodurch der Zyklus und die Differenzierung von Kardiomyozyten und die mitochondriale Biogenese moduliert werden (Ham und Raju, 2016). PGC-1a koaktivierte auch PPARa, das am Fettsäurestoffwechsel in Kardiomyozyten beteiligt ist (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Darüber hinaus verstärkt die PGC-1a-Aktivierung die mitochondriale Atmung, indem sie die Expression von Cytochrom c, Cytochrom c-Oxidase-Untereinheiten II und IV (COX-II und IV) und ATP-Synthase erhöht (Choi et al., 2008; Espinoza et al ., 2010).
MODULATORISCHE EFFEKTE CHINESISCHER PFLANZLICHER ARZNEIMITTEL AUF DEN ENERGIESTOFFWECHSEL BEI IHD
Der kardiale Energiestoffwechsel ist sehr flexibel in Bezug auf Energiesubstrate, mit einem dynamischen Gleichgewicht, das durch Alterung sowie physiologische und pathologische Kontexte verändert wird (Huss und Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). Eine erhöhte Beta-Oxidation von Fettsäuren mit zunehmendem Alter wird von einer fortschreitenden Abnahme des glykolytischen Metabolismus begleitet. Das fötale Herz nutzt die Glukoseoxidation als Hauptenergiequelle, während das erwachsene Myokard wesentlich stärker vom Fettsäurestoffwechsel abhängig ist. Interessanterweise zeigt das Stoffwechselprofil des Herzens während ischämischer Zustände signifikante Ähnlichkeiten mit dem des Fötus. Es wird angenommen, dass dieses Phänomen in die „fötale Phase“ zurückkehrt (Tuomainen und Tavi, 2017). Zusätzlich zu Verschiebungen in der kardialen Substratnutzung spielen Veränderungen der mitochondrialen Ultrastruktur und Funktion eine entscheidende Rolle in den Mechanismen von IHD. Herzmitochondrien als Kraftwerke der Kardiomyozyten beinhalten eine komplexe Reihe von Prozessen der oxidativen Phosphorylierung. Sie sind nicht nur eine primäre Quelle für die ATP-Synthese und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in Herzmuskelzellen, sondern spielen auch eine entscheidende Rolle im Prozess der Apoptose. Hypoxie/Ischämie des Myokards hemmt eine Reihe von Prozessen der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung und lenkt das Pyruvat in Laktat um, was zu einer zellulären Ansäuerung führt. Der ischämische Kardiomyozyten zeigt eine deutlich reduzierte Fähigkeit zur Synthese von ATP, eine signifikant erhöhte mitochondriale ROS-Produktion, Kalziumeinstrom und sogar Ca2 plus Überlastung, was zu einem Übergang der Mitochondrienmembranpermeabilität, einem Verlust des mitochondrialen Membranpotentials (MMP) und einer mitochondrialen Schwellung mit der Freisetzung führt von Cytochrom c. Diese Phänomene verursachen außerdem eine Apoptosomenaktivierung und Caspase-vermittelte Apoptose (Ham und Raju, 2016). Bei der Reperfusion tritt eine Reihe von mitochondrialen Störungen auf, einschließlich der schnellen Wiederherstellung der oxidativen Phosphorylierung, der Hemmung der Aktivität der Atmungskette, der mitochondrialen ROS-Ansammlung und der Ca2-Plus-Überladung, der Öffnung der mitochondrialen Membranpermeabilitäts-Übergangspore (mPTP) und der mitochondrienabhängigen Apoptose und sogar Zelltod (Ham und Raju, 2016; Wu et al., 2020a).
Moderne Therapien wie ACEIs und Betablocker haben neben ihren klassischen Wirkungen indirekte Wirkungen auf den Herzstoffwechsel, beeinflussen aber nicht direkt den Energiestoffwechsel des Herzens (Neubauer, 2007). Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass die Modulation des Herzstoffwechsels der vielversprechende Therapieansatz bei Patienten mit IHD sein könnte (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). Die bekannten Stoffwechselmodulatoren wie Trimetazidin, L-Carnitin und Coenzym Q10 werden derzeit in klinischen Studien eingesetzt. Die Stoffwechselmechanismen dieser Modulatoren umfassen hauptsächlich die Hemmung der Fettsäureoxidation, die Stimulierung der Glukoseoxidation und den Schutz der mitochondrialen Funktion (Suner und Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al. , 2013). In der TCM werden chinesische Heilkräuter häufig zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Kliniken eingesetzt. CHMs haben ihre eigenen Vorteile, die auf die pharmakologischen Eigenschaften von mehreren Komponenten, mehreren Zielen und mehreren Signalwegen zurückzuführen sind. Eine zunehmende Zahl von Studien hat gezeigt, dass CHMs mit Qi- oder Yang-Auffüllung und Blutaktivierung oder Blutstauung den kardialen Energiestoffwechsel bei IHD regulieren können (Wong und Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li et al., 2018a).
In diesem Artikel fassen wir hauptsächlich die metabolischen Wirkungen und zugrunde liegenden Mechanismen chinesischer Kräutermedizin, der wichtigsten bioaktiven Komponente von CHMs, bzw. chinesischer Kräuterformeln bei IHD zusammen (Tabellen 1 und 2). Insbesondere das Modell des akuten Myokardinfarkts wird normalerweise durch die linke vordere absteigende (LAD) Koronararterienligatur induziert, die das am weitesten verbreitete chirurgische Tiermodell ist. Das Isoproterenol (Iso)-induzierte Myokardinfarktmodell ist ein gut entwickeltes nicht-chirurgisches MI-Modell (Kumar et al., 2016). Daher umfassten die wichtigsten Einschlusskriterien das Iso-included MI-Modell, das durch LAD-Koronararterienligatur induzierte MI-Modell und das Myokardischämie- und Reperfusions-(I/R)-Verletzungsmodell. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten körperliches Training, Metabolomikanalyse, Angiotensin-II-induziertes Herzinsuffizienzmodell, durch abdominale Aortenligatur induziertes Herzinsuffizienzmodell, Cobaltchlorid-induzierte Myokardischämie und Doxorubicin-induzierte Myokardverletzung.
Stoffwechselwirkungen und Mechanismen von Kräutern und wichtigen bioaktiven Komponenten
Belebendes und auffüllendes Qi
Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)
Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), in China auch als Huang-Qi bekannt, gilt als eines der wichtigsten Qi-Ergänzungsmedikamente. In „Shen Nong Ben Cao Jing“ als erstklassiges Kraut eingestuft, wird Astragalus mongholicus Bunge häufig zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt (Ma et al., 2013). Jüngste Studien haben sich auf seine kardioprotektiven Wirkungen konzentriert, insbesondere solche, die mit der Verbesserung des Energiestoffwechsels zusammenhängen. Astragali Radix-Extrakt (ARE) übt eine kardioprotektive Wirkung gegen durch LAD-Ligation induzierten Myokardinfarkt aus, indem es die Spiegel von FFA, Brenztraubensäure (PA) und Milchsäure (LA) im Serum und Myokardgewebe korrigiert und dadurch mehr Energie produziert (Jin et al ., 2014). Astragaloside werden grob aus Astragali Radix extrahiert. Astragaloside (5 mg/kg/Tag, ip) zeigten Schutzwirkungen, indem sie intrazelluläres Ca2 plus Homöostase wieder ins Gleichgewicht brachten und den Energiestoffwechsel bei Iso-induzierter myokardialer ischämischer Verletzung regulierten. Der Mechanismus von Astragalosiden muss jedoch noch beschrieben werden (Chen et al., 2006). Astragalosid IV (AS-IV), ein wichtiger bioaktiver Bestandteil der Astragaloside, soll im MI-Rattenmodell die Herzfunktionsstörung verbessern und den Energiestoffwechsel modulieren. Der Stoffwechselmechanismus kann über die Förderung der Expression von Komplex V und der ATP-Synthase-Delta-Untereinheit (ATP5D) vermittelt werden (Cui et al., 2018). Eine andere Studie identifizierte die metabolische Rolle von AS IV bei myokardialer Ischämie und Ischämie/Reperfusionsverletzung. AS-IV verstärkte auch die Expression von ATP5D und Komplex V (Tu et al., 2013). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass AS-IV den Energiestoffwechsel durch mitochondriale Atmung regulieren kann. Außerdem kann AS-IV die Energiebiosynthese modulieren. Zhanget al. (2015) fanden heraus, dass AS-IV die kardiale Hämodynamik verbesserte, die Energiebiosynthese vermittelte und die ATP5D- und PGC-1a-Expression bei Iso-induzierter Herzverletzung hochregulierte. In ventrikulären Myozyten (NRVMs) von neugeborenen Ratten kann der kardioprotektive Mechanismus von AS-IV durch die Regulierung des nuklearen Faktors NF-kB/PGC-1a-Signalisierung vermittelt werden (Zhang et al., 2015). Glykogensynthasekinase-3b (GSK-3b), eine Serin/Threonin-Proteinkinase, interagiert mit mitochondrialen Proteinen wie PI3K-Akt, PGC-1a und Untereinheiten von mPTP, die eine wesentliche Rolle in Bezug auf die mitochondriale Biogenese, mitochondriale Permeabilität und den Glykogenstoffwechsel spielt (Yang et al., 2017a). Formononetin ist die wichtigste Isoflavonoidverbindung von Radix Astragali. Formononetin verstärkte die GSK-3b- und Akt-Phosphorylierung in H9c2-Zellen während des Sauerstoff-Glucose-Entzugs (OGD) und der Reoxygenierung, wodurch die GSK-3b-Aktivität in Richtung mPTP-Öffnung verringert wurde (Cheng et al., 2016). Kaempferol, ein natürliches Flflavonoid, kommt in Astragalus mongholicus Bunge und Panax Ginseng CAMey vor. Kaempferol zeigte kardioprotektive Wirkungen über den mitochondrialen Weg gegen Ischämie/Reperfusionsschädigung bei NRVMs. Die kardioprotektiven Mechanismen können durch SIRT1 vermittelt werden (Guo et al., 2015). Astragalus-Polysaccharide (AP) hatten die Fähigkeit, die kardiale Energiebiosynthese zu verbessern und eine Iso-induzierte kardiale ischämische Verletzung zu verhindern, indem sie den Tumornekrosefaktor TNF-a/PGC -1, eine signalvermittelte Energiebiosynthese, sowohl in vivo als auch in vitro regulieren. Unter ihnen waren ATP5D, PGC-1a und Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase-Isoform 4 (PDK4) alle erhöht, was bedeutet, dass AP mit dem Energiestoffwechsel zusammenhängen könnte (Luan et al., 2015).
Panax Ginseng CAMey(RG)
Panax Ginseng CAMey. (Radix Ginseng), auch bekannt als Ren Shen, ist in der TCM für seine „Qi-auffüllende“ Wirkung bekannt und wird in „Shen Nong Ben Cao Jing“ als erstklassiges Kraut aufgeführt. In den letzten zehn Jahren wurde gezeigt, dass die repräsentativen Wirkstoffe von Radix-Ginseng (einschließlich Ginsenosid Rb1, Ginsenosid Rd, Ginsenosid Rg1, Ginsenosid Rg5, Panax-Ginseng-Polysaccharid und Gesamtginsenoside) signifikante Auswirkungen auf den Energiestoffwechsel haben. Es wurde gezeigt, dass Ginsenosid Rb1 (Rb1), ein wichtiger wirksamer Bestandteil von Panax-Ginseng, den Energiestoffwechsel bei Myokardischämie und Reperfusionsverletzung, Hypertrophie und sogar Herzinsuffizienz moduliert (Zheng et al., 2017). In Rattenmodellen für Myokardinfarkt könnte Rb1 die Expression des mitochondrialen ATP5D und des Komplexes V erhöhen (Cui et al., 2018). Bei Ischämie-/Reperfusionsverletzung reduzierte Rb1 die Infarktgröße, hemmte die mPTP-Öffnung, stellte die MMP wieder her und regulierte die p-AKT- und p-GSK-3b-Expression hoch. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Schutzwirkung von Rb1 gegen I/R-induzierte Myokardschädigung mit dem Schutz der Mitochondrienfunktion verbunden sein kann (Li et al., 2016b). In ähnlicher Weise könnte Rb1 kardiale Myozyten schützen und den Energiestoffwechsel über den RhoA-Signalweg vor I/R-induzierter Myokardschädigung modulieren (Cui et al., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) ist ein weiterer biologisch aktiver Extrakt aus Panax Ginseng CAMey. Wanget al. (2013) fanden heraus, dass Rd kardioprotektive Wirkungen ausübte, indem es das MMP stabilisierte und die Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom c bei myokardialer Ischämie/Reperfusionsverletzung abschwächte. Als Hauptbestandteil von Radix Ginseng modulierte Ginsenosid Rg1 (Rg1) den Energiestoffwechsel bei Ischämie/Reperfusionsverletzung, indem es den ATP-Gehalt und die Aktivität der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe erhöhte, was teilweise mit seiner Bindung an RhoA und der daraus resultierenden Hemmung von RhoA zusammenhängen könnte /ROCK-Weg (Li et al., 2018b). In vitro übte die Rg1-Behandlung (12,5 mM) einen kardioprotektiven Effekt aus, indem sie die mitochondriale Dynamik regulierte und durch eine Moderation der Glutamatdehydrogenase (GDH) und MFN2-Dysregulation erreicht wurde. Rg1 hatte jedoch keine signifikante Wirkung auf MFN1, OPA1 und Drp1 (Dong et al., 2016). Mitochondriale Hexokinase-II (HK-II) hat als Schlüsselmolekül in der Glykolyse die Fähigkeit, die mitochondriale Integrität aufrechtzuerhalten und den Tod der Mitochondrien zu verhindern (Roberts und Miyamoto, 2015). Ginsenosid Rg5 (Rg5) verbesserte die iso-induzierte ischämische Myokardschädigung durch Hemmung der Fettsäureoxidation und Regulierung des Ungleichgewichts der mitochondrialen Dynamik. Rg5 kann die mitochondriale Dysfunktion verbessern, indem es die mitochondriale HK II-Bindung reguliert und die Drp1-Rekrutierung in die Mitochondrien über die Akt-Aktivierung reduziert (Yang et al., 2017c). Panax-Ginseng-Polysaccharid (PGP) hatte kardioprotektive Wirkungen und schützte die mitochondriale Funktion bei myokardialer I/R-Verletzung. In vitro reduzierte PGP die Freisetzung von mitochondrialem Cytochrom c, hielt die MMP aufrecht und stellte die mitochondriale Atmung wieder her (Zuo et al., 2018). Es wurde berichtet, dass Gesamtginsenoside (TGS) von RG den Energiestoffwechsel verbessern, indem sie den Glukosestoffwechsel erhöhen und die TCA-Zyklus-bezogene Proteinexpression im ischämischen Rattenmyokard aktivieren (Wang et al., 2012).
Rosenwurz L. (RR)
Rhodiola Rosea L., eine bekannte Pflanze in Tibet, hat sich bei der Behandlung einer Vielzahl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bewährt, darunter IHD, Arrhythmie und Angina pectoris (Yu et al., 2014; Liu et al., 2016). Salidrosid (SAL) ist der Hauptbestandteil, der aus Rhodiola extrahiert und gereinigt wird. Chang et al. (2016) berichteten, dass SAL kardioprotektive Wirkungen hatte, indem es den Energiestoffwechsel bei einer durch Koronararterienverschluss induzierten Myokardverletzung regulierte. SAL erhöhte den ATP- und Glykogengehalt über die Signalwege AMPK/PGC-1aaxis und AMPK/NF kB (Chang XY et al., 2016).
Ganoderma Lucidum (GL)
Ganoderma Lucidum (Reishi-Pilz), in asiatischen Ländern allgemein als Lingzhi bekannt, wirkt antioxidativ und kardioprotektiv. Ganoderma Lucidum-Extrakt verbesserte die ischämische Myokardschädigung durch Verbesserung der mitochondrialen Dysfunktion bei Ratten mit isoinduziertem Myokardinfarkt. Der Mechanismus kann mit den Aktivitäten der Enzyme des TCA-Zyklus und mitochondrialen Atmungskettenkomplexen wie den Komplexen I, II, III und IV zusammenhängen (Sudheesh et al., 2013). Ganoderma atrum Polysaccharid (PSG-1) wird als ein wichtiger bioaktiver Inhaltsstoff in Ganoderma Lucidum angesehen. Liet al. (2010) berichteten, dass PSG-1 Kardiomyozyten durch einen mitochondrialen Signalweg bei einer durch Hypoxie/Reoxygenierung induzierten NRVM-Verletzung schützte. PSG-1 reduzierte die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien in das Zytosol und erhöhte die MMP-Spiegel (Li et al., 2010).
Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)
Als eines der auffüllenden Qi-Medikamente übt Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino blutdrucksenkende, blutfettsenkende, entzündungshemmende und alterungshemmende Wirkungen aus (Zhang et al., 2018a). Gypenoside (GP) sind die wichtigsten Saponine von Gynostemma pentaphyllum, die kardioprotektive Wirkungen bei Myokardinfarkt-Ratten besitzen. Yuet al. (2016) fanden heraus, dass GP die Myokardinfarktgröße signifikant reduzierte und die mitochondriale Funktion bei myokardialer Ischämie-Reperfusionsverletzung schützte. GP erhöhte die ATP-Spiegel, regulierte enzymatische Aktivitäten der mitochondrialen Atmungskette und bewahrte die Integrität der mitochondrialen Membran (Yu et al., 2016).
