Monoklonale Antikörper als neurologische Therapeutika Teil 3

Inebilizumab ist ein humanisierter mAb, der auf CD19 abzielt, der auf einer breiteren Linie von B-Zellen exprimiert wird, einschließlich früher Pro-B-Zellen, und über die Reifung zu einigen kurzlebigen Plasmablasten und Plasmazellen, die von Anti-CD20-Wirkstoffen verschont bleiben, bestehen bleibt [49,188,189].

Das Gedächtnis ist ein wichtiger Faktor dafür, dass unser Leben ordnungsgemäß funktioniert. Es hilft uns, aus vergangenen Erfahrungen Weisheit zu ziehen und richtige Entscheidungen zu treffen, und schützt uns gleichzeitig vor Gefahren. Allerdings haben Menschen oft das Gefühl, dass sie sich nicht an wichtige Ereignisse, Informationen oder Daten erinnern oder diese vergessen können, die sich auf ihr Leben und ihre Arbeit auswirken können.

Targeting ist eine Vorgehensweise, bei der Effizienz und Eleganz im Vordergrund stehen. Es konzentriert die Energie auf die wichtigsten Dinge und verbessert dadurch die Arbeitseffizienz. Der Kern dieser Methode besteht darin, konzentriert zu arbeiten und nicht durch Ablenkungen beeinträchtigt zu werden, sodass sich die Menschen leichter konzentrieren und Arbeitsaufgaben besser erledigen können. Wenn wir Zielgerichtetheit und Gedächtnis kombinieren, können wir verschiedene Herausforderungen im Leben bewältigen und unsere Ziele besser erreichen.

Es gibt zwei Möglichkeiten, das Gedächtnis zu verbessern und das Ziel zu erreichen. Der erste Weg besteht darin, das Gehirn zu trainieren. So wie der Körper Bewegung braucht, braucht auch das Gehirn ständige Bewegung und Training. Wir können beispielsweise unser Gedächtnis verbessern, indem wir lesen, neue Fähigkeiten erlernen, Denkspiele spielen usw. Diese Aktivitäten können uns dabei helfen, die Flexibilität und Reaktionsgeschwindigkeit des Gehirns zu verbessern und unsere Fähigkeit, sich an verschiedene Informationen zu erinnern und sie zu verstehen, zu verbessern.

Der zweite Weg besteht darin, Ablenkungen loszuwerden. Wenn wir uns auf eine wichtige Sache konzentrieren wollen, sollten wir versuchen, Ablenkungen zu vermeiden. Das Ausschalten von Mobiltelefonen und sozialen Medien, das Vermeiden von Fernsehen oder Gesprächen mit anderen bei der Arbeit usw. können uns beispielsweise helfen, uns auf die aktuelle Arbeit zu konzentrieren und dadurch die Arbeitseffizienz und das Gedächtnis verbessern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Targeting und Gedächtnis miteinander verbunden sind und zusammenwachsen können. Indem wir unser Gehirn trainieren und Ablenkungen loswerden, können wir unser Gedächtnis und unsere Zielgenauigkeit verbessern. Dies kann uns nicht nur dabei helfen, Arbeitsaufgaben besser zu erledigen, sondern auch unsere Lebensqualität verbessern, uns energischer und voller hervorragender Lebens- und Arbeitsleistungen machen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidation und Entzündungen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit der Nerven zu schützen System. Darüber hinaus kann Cistanche das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Inebilizumab befindet sich in einem frühen Entwicklungsstadium für die Behandlung von schubförmiger MS, aber in einer Phase-I-Studie zeigte es im Gehirn-MRT einen Trend zu einem Rückgang neuer/neu größer werdender und Gadolinium-anreichernder Läsionen [49]. Daclizumab, ein humanisierter Antikörper gegen IL2R- (CD25), wurde ursprünglich zur Verhinderung der Abstoßung von Nierentransplantaten zugelassen. Daclizumab blockiert die hochaffinen IL-2-Rezeptoren, die die Untereinheit (CD25) enthalten.

Mittelaffine Rezeptoren hingegen bestehen aus zwei Untereinheiten (CD122) und werden von Daclizumab nicht beeinflusst. Es wird angenommen, dass seine Nettowirkung eine Unterdrückung der T-Zell-Antworten und eine Expansion der natürlichen CD56-Killerzellen ist [18].

Es wurde in subkutanen Injektionen gegen Placebo und Interferon- -1 getestet und zeigte Wirksamkeit bei RRMS [19–21]. Dennoch ist der hochaffine IL-2-Rezeptor auch auf natürlichen regulatorischen T-Zellen (CD4CD25Foxp3 Tregs) vorhanden, die unter Daclizumab-Behandlung um 60 % vermindert sind [22].

Dieser Effekt erklärt möglicherweise die Entwicklung schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich einer fulminanten Autoimmunhepatitis, die dazu führte, dass die Anwendung nur bei Patienten eingeschränkt wurde, die auf zwei andere krankheitsmodifizierende Therapien nicht angesprochen hatten. Aufgrund von Berichten über sekundäre Autoimmunreaktionen, einschließlich Fällen von Enzephalitis, wurde es freiwillig zurückgezogen vom Markt genommen (Pressemitteilung der EMA) [23].

Schließlich ist Opicinumab ein menschlicher monoklonaler Antikörper, der auf LINGO-1 abzielt, ein Protein, von dem bekannt ist, dass es die Remyelinisierung und das Nachwachsen durchtrennter Axone unterdrückt. Es wurde gezeigt, dass Opicinumab durch die Blockierung von LINGO1 die Remyelinisierung in vivo fördert [133].

In einer klinischen Phase-II-Studie bei Patienten mit Optikusneuritis konnte im Vergleich zu Placebo keine signifikante Verbesserung der Latenz der visuell evozierten Potenziale erreicht werden, wobei das kontralaterale Auge als Ausgangswert verwendet wurde [134].

Eine Phase-II-RCT von Ipilimumab als Zusatztherapie zu intramuskulärem IFN- 1a zeigte eine umgekehrt U-förmige Dosis-Wirkungs-Beziehung hinsichtlich des primären Endpunkts (Prozentsatz der Teilnehmer mit bestätigter Verbesserung über 72 Behandlungswochen), aber des Behandlungseffekts war statistisch nicht signifikant [135]. Allerdings schienen einige Teilpopulationen der Studie von der Behandlung zu profitieren. Daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um den potenziellen Nutzen von Opicinumab besser beurteilen zu können [135].

6.2. Migräne

Vier mAbs wurden kürzlich von der FDA als prophylaktische Behandlung von Migräne zugelassen. Sie alle zielen auf das Calcitonin-Gen-Related-Peptid (CGRP), einen Schlüsselmediator bei der Pathogenese der Krankheit.

Mabs sind die einzige krankheitsspezifische und mechanismusbasierte Prophylaxe für episodische und chronische Migräne. Erenumab ist das einzige vollständig menschliche mAband, das auf den CGRP-Rezeptor abzielt, während Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab auf den CGRP-Liganden abzielen [34,35,40,42–45].

Der gepoolte Prozentsatz der Patienten, die in einer Metaanalyse von Phase-III-Studien mit Anti-CGRP-mAbs bei episodischer Migräne eine mindestens 50-prozentige Reduzierung der durchschnittlichen Migränetage pro Monat aufwiesen, betrug 50,8 % (95 %-KI 44,9 %–56,6 %) und 41,8 % (95 %-KI 24,6 %–60,1 %) in Phase-III-Studien zu chronischer Migräne [190]. Galcanezumab erwies sich auch bei Clusterkopfschmerzen als wirksam. [46].

Ihr günstiges Risiko-Nutzen-Profil und ihre hohe Verträglichkeit, die sich in den in klinischen Studien beobachteten niedrigen Abbrecherquoten widerspiegelten, ebneten den Weg für eine neue Ära in der präventiven Behandlung von Migräne [190,191].

Offene Langzeitstudien, die für Fremanezumab und Galcanezumab mehr als ein Jahr und für Erenumab mehr als fünf Jahre dauerten, zeigten eine gute Verträglichkeit und zeigten nachhaltige Verbesserungen bei vielen Wirksamkeitsmessungen, was darauf hindeutet, dass der Hauptnachteil dieser mAbs ihre hohen Kosten sind [36,41,47].

6.3. Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung (NMOSD)

Die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung (NMOSD) oder Devic-Krankheit ist eine chronische Autoimmunerkrankung, bei der eine humorale Reaktion auf Astrozyten abzielt und zu entzündlichen demyelinisierten Läsionen führt, die hauptsächlich die Sehnerven, das Rückenmark und den Hirnstamm betreffen.

In den meisten Fällen ist NMOSD mit dem Vorhandensein pathogener Anti-AQP4-Antikörper verbunden [192]. Die am häufigsten verwendeten krankheitsmodifizierenden Behandlungen für NMOSD sind Azathioprin und Rituximab [193].

Rituximab, ein Anti-CD20-mAb, der B-Zellen abbaut, hat in mehreren Fallserien und retrospektiven Analysen Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Rückfällen gezeigt [78–83]. Inebilizumab, ein humanisierter mAb gegen CD19, erhielt im Juni 2020 die FDA-Zulassung für die Behandlung der Neuromyelitis-optica-Spektrum-Störung (NMOSD) bei erwachsenen Patienten, die seropositiv für Immunglobulin-G-Autoantikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4-IgG) sind [50 ].

Tocilizumab ist ein Anti-Interleukin-6-Rezeptor (IL-6R)-Antikörper, der die IL-6R-Signalübertragung blockiert [194]. Es wurde berichtet, dass die Produktion von Interleukin 6 (IL-6) in NMOSD zunimmt und die AQP4-IgG-Sekretion steigert.

Studien haben eine positive Wirkung von Tocilizumabin bei NMOSD-Patienten gezeigt, die auf andere Therapien nicht ansprachen [109,110,195]. Ähnlich wie Tocilizumab ist Natalizumab ein weiterer humanisierter Anti-IL-6-Rezeptor-IgG2-mAb, der auf der Grundlage zweier erfolgreicher Phase-III-Studien als krankheitsmodifizierende Behandlung für Anti-AQP4-seropositives NMOSD zugelassen ist [107,108].

Ein weiterer mAb, der sich bei der Behandlung von NMOSD als wirksam erwiesen hat, ist Eculizumab, ein humanisierter Antikörper, der die Rückfallraten in der behandelten Gruppe bei Patienten mit AQP4-IgG-seropositivem NMOSD von 43 % auf 3 % reduzierte [28]. Es ist bekannt, dass Autoantikörper gegen AQP4 ihre zytotoxische Wirkung über die Komplementaktivierung ausüben [51,52].

Eculizumabin hemmt die Aktivierung des Signalwegs des terminalen Komplementproteins (C5), indem es spezifisch und mit hoher Affinität an C5 bindet [29].

Ravulizumab, ein neuerer humanisierter mAb gegen C5 mit einem im Vergleich zu Eculizumab weniger häufigen Infusionsschema, wird in einer placebokontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie an erwachsenen Patienten mit Anti-AQP auf Wirksamkeit und Sicherheit untersucht-4 ( +) Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) [136].

Eine aktuelle Metaanalyse klinischer Studien mit Eculizumab, Ibalizumab, Rituximab und Natalizumab ergab, dass diese mAbs die jährliche Rückfallrate signifikant reduzierten (mittlere Reduzierung −0,27, 95 %-KI: −0,36 bis). −0.18, p < 0.{{10}}001) und Behinderung (mittlere Reduzierung der EDSS-Punktzahl (Expanded Disability Status Scale) −0,51, 95 %-KI: −0,92 bis −0,11, p=0,01).

In einer Subgruppenanalyse wurde festgestellt, dass Eculizumab bei der Verringerung des Rückfallrisikos während der Studie bei Anti-AQP-4+-Patienten wirksamer ist [30].

Schließlich ist Aquaporumab ein nichtpathogener rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper mit hoher Affinität und langsamer Auswaschung, der mit dem pathogenen AQP4-Autoantikörper konkurriert.

Aquaporumab, das noch nicht in klinischen Studien getestet wurde, ist ein Produkt klonal expandierter Plasmablasten aus dem Liquor von NMOSD-Patienten mit mutierter Fc-Region, um Effektorfunktionen der komplementvermittelten Zytotoxizität und der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität zu eliminieren [117,118].

6.4. Idiopathische entzündliche Myopathien (IIM)

Die idiopathischen entzündlichen Myopathien (IIM) sind eine heterogene Gruppe immunvermittelter Myopathien, bestehend aus: Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM), Einschlusskörpermyositis, immunvermittelter nekrotisierender Myopathie und Antisynthetase-Syndrom [196].

Es gibt Hinweise auf die Wirksamkeit von mAbs bei entzündlichen Myopathien. Rituximab wurde in einer offenen Studie an 6 Patienten mit Dermatomyositis eingesetzt, die auf frühere Behandlungen nicht ansprachen, und führte zu einer klinischen Verbesserung der Muskelkraft, des Hautausschlags, der Alopezie und der Messung der erzwungenen Vitalkapazität, die mit der Zeit der B-Zell-Depletion durch Rituximab korrelierte. [84]. Ähnliche Ergebnisse wurden in kleinen offenen klinischen Studien mit Polymyositis gefunden [85].

Die Rituximab in Myositis (RIM)-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit refraktären jugendlichen und erwachsenen DM- und PM-Patienten. Obwohl es seine primären oder sekundären Endpunkte der Wirksamkeit nicht erreichte, erfüllten 83 % der Myositis-Patienten die Gruppendefinition der klinischen Studien für eine Verbesserung [86].

Darüber hinaus hatte Rituximab eine asteroidenschonende Wirkung, reduzierte das Auftreten von Hautausschlägen und war bei Patienten mit Myositis-Autoantikörpern vorteilhafter [87,88]. Der Bericht über erhöhte Werte des Tumornekrosefaktors (TNF) bei Dermatomyositis und Polymyositis hat zur Erprobung der TNF-Blocker Etanercept und Infliximab bei beiden Erkrankungen geführt [197].

Eine kleine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie an Patienten mit refraktärem aktivem DM und PM bestätigte die Wirksamkeit von Infliximab [198]. Die Ergebnisse von Tocilizumab, einem mAb, der sowohl lösliche als auch membrangebundene IL-6-Rezeptoren in einer Phase-3-Studie in DM und PM bindet und hemmt, werden ebenfalls in Kürze erwartet [111].

Einschlusskörpermyositis (IBM) ist eine idiopathische entzündliche Myopathie, die ältere Menschen betrifft. Bimagrumab – ein vollständig menschlicher monoklonaler Antikörper, der den Aktivin-Typ-II-Rezeptor (ActRII-A und ActRII-B) blockiert und die Bindung an ihre natürlichen Liganden (Myostatin, Aktivin und Wachstums- und Entwicklungsfaktor 11) verhindert – wurde bei Personen mit Einschlusskörpermyositis in einer randomisierten Studie getestet , doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2b-Studie (RESILIENT), konnte jedoch ihren primären Endpunkt (verlängerte Gehstrecke von 6-min) nicht erreichen oder die Muskelkraft verbessern [199].

Alemtuzumab wurde in einer kleinen offenen Studie mit vielversprechenden Ergebnissen als potenzielle Therapie zur Behandlung der Einschlusskörperchenmyositis untersucht [200].

6.5. Myasthenie Gravis (MG)

Rituximab wird häufig bei refraktären Fällen von Myasthenia gravis (MG) eingesetzt, bei denen herkömmliche immunmodulatorische Therapien versagt haben, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Rituximab bei neu aufgetretener generalisierter MG eine bessere Wirkung zeigt als bei Fällen, die gegenüber herkömmlichen Immunsuppressiva refraktär geworden sind [89].

Unkontrollierte Studien haben Wirksamkeitsnachweise für verschiedene Wirksamkeitsindikatoren erbracht, wie z. B. klinische Verbesserung, Zeit bis zum Rückfall, Verringerung des Steroidgebrauchs [90], Verringerung der Antikörpertiter [91] und verringerte Krankenhauskosten bei einem Teil der MG-Patienten [92– 97].

Die Wirksamkeit von Rituximab kann bei Anti-Musk-Ab-MG ausgeprägter sein, bei der eine klinische Verbesserung mit einer signifikanten Verringerung der Anti-Musk-Ab-Titer verbunden ist, sogar auf Werte unterhalb des Nachweises [94,95,97,98].

Es wurden mehrere empirische Rituximab-Dosierungsschemata verwendet; feste Wiederholungsinfusionen alle 3 oder 6 Monate, Wiederholungsinfusionen bei klinischer Exazerbation und andere schlagen die Verwendung von CD27+-Gedächtnis-B-Zellen im peripheren Blut als Biomarker für die bevorstehende MG-Reaktivierung vor [99]. Andere Anti-CD20-mAbs, die bereits für MS zugelassen sind, wie z da sich Ocrelizumab oder Ofatumumab aufgrund ihrer 100 % menschlichen Zusammensetzung bei MG als noch vorteilhafter erweisen könnten.

Sie wurden jedoch nicht auf MG getestet und würden die Einschränkung aller CD20mAbs, die darin besteht, dass sie nicht auf Plasmablasten und Plasmazellen abzielen, die kein CD20 exprimieren, immer noch nicht überwinden.

Das Überleben langlebiger Plasmablasten könnte erklären, warum mehrere MG-Patienten nicht auf Rituximab ansprechen. Monoklonale Abs, die auf CD19 (z. B. Ibalizumab) oder CD38 (TAK079) abzielen und auch auf einigen Plasmazellen exprimiert werden, könnten theoretisch Rituximab übertreffen, es liegen jedoch noch keine Daten zu den Auswirkungen dieser Strategie vor [201].

Andererseits ist Eculizumab, ein humanisierter mAb gegen das C5-Komplementprotein, der ursprünglich zur Behandlung der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) eingesetzt wurde, eine zugelassene Behandlungsoption für generalisierte AChR-Antikörper-positive MG. Eculizumab hemmt die C5-Konvertase und begrenzt dadurch die Bildung des terminalen komplementlytischen Komplexes [29,31]. Es ist sicher und wirksam für feuerfestes MG.

REGAIN, eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zu Eculizumab, umfasste 125 behandlungsrefraktäre AChR+-Patienten mit generalisierter MG mittlerer bis schwerer Schwere in 72 Zentren in Asien, Europa, Lateinamerika und Nordamerika.

Der primäre Endpunkt, der mittlere Rangunterschied in der Veränderung des MG-ADL-Scores (Myasthenia gravis Activities of Daily Living) zwischen Baseline und Placebo in Woche 26, wurde trotz signifikanter Veränderungen bei 18 von 21 sekundären Wirksamkeitsmaßen nicht erreicht.

Eine Verbesserung des MG-ADL wurde ab der ersten Woche nach der Infusion festgestellt, sie erreichte etwa 12 Wochen lang ihr Maximum und hielt für die Dauer der 130-wöchigen Beobachtung an [32].

Dies ist jedoch nur für AchR-Antikörper + MG relevant, da in den meisten MuSK+-Fällen die Schädigung nicht über die Aktivierung des Komplementwegs vermittelt wird und ihre Wirksamkeit bei doppelt seronegativem MG unbekannt ist [91].

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass genetische Varianten von C5 die Reaktion auf Eculizumab beeinträchtigen [33]. Eine lebensbedrohliche Meningokokken-Infektion ist die bedeutendste Nebenwirkung von Eculizumab, die vor Beginn der Behandlung eine Impfung gegen Neisseriameningitidis erforderlich macht [32].

Ravulizumab, ein neuerer humanisierter mAb gegen C5, wird bei generalisierter MG getestet [138], mit dem Vorteil eines weniger häufigen Infusionsschemas (alle 8 Wochen statt alle 2 Wochen im Fall von Eculizumab). Ein weiteres vielversprechendes Ziel für MG ist die CD40-CD40L-Wechselwirkung. Iscalimab, ein vollständig menschlicher, nicht zelldepletierender mAb gegen CD40, blockiert T-Zell-abhängige Antikörperreaktionen sowohl auf Neo- als auch auf Recall-Antigene [202].

Allerdings zeigte eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit generalisierter MG keinen statistisch signifikanten Unterschied in den QMG-Scores zwischen der Iscalimab-Gruppe und der Placebo-Gruppe [203].

Die Blockierung des neonatalen FcRn-Rezeptors ist eine weitere neuartige Strategie zur Behandlung von MG. Das FcRn bindet an IgGs, einschließlich Anti-AchR- und Anti-Musk-Antikörper, verhindert so deren Abbau und führt zu einem Anstieg ihrer Titer. Rozanolixizumab, Nipocalimab und Batoclimab sind allesamt menschliche mAbs, die das FcRn binden, was zu einer Verringerung der Autoantikörpertiter führt.

In Phase 2a, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, konnte bei einmal wöchentlichen subkutanen Infusionen mit Rozanolixizumab trotz einer Verringerung der Anti-AchR-Spiegel keine signifikante Veränderung der QMG vom Ausgangswert bis zum 29. Tag nachgewiesen werden.

Dennoch deuten die Daten unter Berücksichtigung einer Reihe vorab festgelegter klinischer Wirksamkeitsmessungen (QMG, MG-ADL und MGC) darauf hin, dass Rozanolixizumab das Potenzial hat, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer generalisierter MG einen klinischen Nutzen zu bieten und gut vertragen wurde [140]. .

Nipocalimab (M281) hat auch eine Phase-II-Studie zur generalisierten MG mit positiven Ergebnissen abgeschlossen, und für die Phase-II-Studie zu Thebatoclimab (HBM9161) werden derzeit Patienten rekrutiert [119,132,204].

Efgartigimo ist ein Antikörperfragment, das auf den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) abzielt und in abgeschlossenen Phase-II- und III-Studien zu generalisierter MG positive Ergebnisse lieferte [125,126].

In der Phase-II-Studie zeigten alle mit Efgartigimod behandelten Patienten einen raschen Rückgang der Anti-AChR-Autoantikörperspiegel und 9 der 12 mit Efgartigimod behandelten Patienten zeigten eine schnelle und langanhaltende Verbesserung bei allen vier Wirksamkeitsindikatoren (Myasthenia Gravis, Aktivitäten des täglichen Lebens, quantitative Myasthenie). Gravis und Myasthenia Gravis Zusammengesetzte Krankheitsschweregrade und überarbeitete 15-item Myasthenia Gravis-Lebensqualitätsskala) [125].

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