Nephrotoxizität von Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Eine Disproportionalitätsanalyse von 2013 bis 2020 Ⅱ

Diskussion

Statistische Analysen sind nützliche Werkzeuge

Tabelle 6 zeigt die Informationen zur gesamten und spezifischen ICI-Anzahl in 2*2-Kontingenztabellen und die Berechnungsergebnisse durch Disproportionalitätsanalyse. Die Schriftart wird fett gedruckt, wenn ROR025 größer als 1 oder IC025 größer als 0 ist. (a) Die Anzahl der Datensätze mitNieren-UEfür ICIs gemeldet. (b) Die Anzahl der Datensätze mit anderen für ICIs gemeldeten UEs. (c) Die Anzahl der Datensätze mit „any“.Nieren-UEfür andere Medikamente. (d) Die Anzahl der Datensätze, in denen andere Nebenwirkungen für andere Arzneimittel gemeldet wurden. ROR, Reporting Odds Ratio; ROR025, das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls von ROR; IC, Informationskomponente; IC025, das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls von IC.

Abb. 1. Alle Signale zeigen die Reporting Odds Ratios (RORs) von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bei detaillierten nephrotoxischen unerwünschten Ereignissen (UEs). PT, bevorzugte Bezeichnung; ROR025, das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls von ROR. ROR025 größer als 1 wurde als Signal gewertet.

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bei der Unterstützung der Signalerkennung in Spontanmeldesystemen. In einer früheren Studie wurde der ROR als geeigneter Nationalitätsanalysealgorithmus ausgewählt, um das Spektrum, die Häufigkeit und die klinischen Merkmale von ICI-bedingten unerwünschten Ereignissen zu charakterisieren (Raschi et al. 2019). Allerdings ist kein individueller Ansatz zur Signalerkennung ausreichend und die gleichzeitige Verwendung anderer Methoden ist unerlässlich (van Puijenbroek et al. 2002). Daher werden in dieser Studie zwei Methoden verwendet, ROR und BCPNN. Auf die Auswahl der Zeitintervalle muss geachtet werden. In einer früheren Studie wurden Disproportionalität und Bayes'sche Analyse beim Data Mining eingesetzt, um die Verdächtigen zu überprüfenNebenwirkungen auf die Nierennach der Verabreichung verschiedener ICIs, basierend auf FAERS von Januar 2004 bis September 2019 (Chen et al. 2020). Der relativ größere ICI-Markt, Ipilimumab, wurde jedoch 2011 gelistet. Redundante Daten erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Fehlern bei den Analyseergebnissen. Bei unserer Studie handelt es sich um eine Pharmakovigilanzstudie zu ICI-assoziierten Neph-Toxizitäten, die auf mehr als 50 Millionen Datensätzen im entsprechenden Zeitraum basiert. Dies macht unsere Schlussfolgerung im Vergleich zu denen anderer Studien stabiler.

Abb. 2. Alle Signale zeigen Informationskomponenten (ICs) von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) in detaillierten nephrotoxischen unerwünschten Ereignissen (UE). PT, bevorzugte Bezeichnung; IC025, das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls von IC. IC025 größer als 0 wurde als Signal gewertet.

Nephrotoxizität basierend auf dem Geschlecht

Bemerkenswert ist, dass im Vergleich zu männlichen Patienten häufiger nephrotoxische Nebenwirkungen gemeldet wurden als bei weiblichen Patienten (63,66 % gegenüber 29,96 %). Das Ergebnis spiegelt wider, dass Männer nach der Behandlung mit ICI-Medikamenten ein hohes Risiko für nephrotoxische Nebenwirkungen darstellen. Auch frühere Untersuchungen haben dies bestätigt (Chen et al. 2020). Der Grund für die unterschiedliche Häufigkeit der Nephrotoxizität zwischen Männern und Frauen könnte mit dem Spiegel der Sexualhormone zusammenhängen. Männliche Hormone üben eine schädliche Wirkung aus, indem sie den oxidativen Stress erhöhen, das Renin-Angiotensin-System aktivieren und die Fibrose in der geschädigten Niere verschlimmern, während weibliche Hormone eine renoprotektive Wirkung haben (Valdivielso et al. 2019). Daher sollte sich die klinische Anwendung von ICI-Arzneimitteln auf das Auftreten von Nephrotoxizität bei männlichen Patienten konzentrieren.

Zusammenhang der gesamten Nephrotoxizität bei der gesamten ICI-Verwendung Die Niere ist ein lebenswichtiges Organ für die Urinproduktion, die Regulierung von Elektrolyten und Wasser sowie die Homöostase von Nährstoffen und Metaboliten im Körper (Liu et al. 2019). Medikamente sind eine relativ häufige Ursache für Nierenschäden (Markowitz und Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett und Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Arzneimittelinduzierte Nephrotoxizität tritt häufiger bei Krankenhauspatienten auf, insbesondere bei Patienten auf der Intensivstation (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett und Goldstein 2011; Hoste et al. 2015) und wird durch das inhärente nephrotoxische Potenzial von beeinflusst das Medikament, zugrunde liegende Patienteneigenschaften, die das Risiko einer Nierenschädigung erhöhen, sowie der Metabolismus und die Ausscheidung des potenziell schädlichen Wirkstoffs durch die Niere (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz und Perazella 2005). Die Kontrollgruppe exprimiert möglicherweise einen höheren AnteilNierentoxizität.Darüber hinaus können ICI-Aufzeichnungen zu viele andere Organsystemtoxizitäten ausdrücken, was dazu führen kann, dass kein signifikanter Zusammenhang zwischen ihnen bestehtNieren-UEund ICIs.

Nephrotoxizität und Atezolizumab

DerNierenbestehen ausGlomeruli und Tubuli. In der Atezolizumab-Gruppe ist keine Tendenz zur Toxizität jedes Teils erkennbar (Tabelle 7), was auf den Mechanismus dieses Arzneimittels zurückzuführen sein könnte. Atezolizumab ist ein manipulierter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der selektiv an PD-L1 bindet und dessen Interaktion mit PD-1 und B7.1 verhindert, während die Interaktion zwischen PD-L2 und PD-1 geschont wird. Bis zu einem gewissen Grad könnte Atezolizumab eine höhere Wirksamkeit der über die Niere verteilten PD-L1-Rezeptoren haben, was durch weitere empirische Studien bestätigt werden sollte.

Nachgewiesene Nephrotoxizität und ICIs

Das zeigen die Ergebnisseakute Nierenschädigung,IgANephropathie und Nephritis zeigen einen signifikanten Unterschied bei partiellen ICIs, und einige dieser Signale waren stärker als andere (Abb. 2). Dies könnte mit dem Mechanismus der ICIs zusammenhängen. CTLA-4 ist ein Teil der B7:CD28-Immunglobulinfamilie, die auf der Oberfläche von T-Zellen vorkommt und ein hemmendes Signal an die T-Zelle überträgt. PD-1 wird auf T-Zellen exprimiert und bindet an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die in Krebszellen und anderen Immunzellen exprimiert werden. Antikörper gegen PD-1 wie Nivolumab, Pembrolizumab und Palivizumab oder PD-L1 wie MEDI4736 und MPDL3280A erhöhen die Antitumor-T-Zell-Reaktion, indem sie die Interaktion von PD1 und PD-L1 blockieren, um T. zu verhindern -Zellinaktivierung (Curran et al. 2010). Akute Nierenschädigung, IgA-Nephropathie und Nephritis sind komplexe Krankheiten mit vielen Subtypen und es gibt viele Krankheitsursachen (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Bisherige Untersuchungen konnten den pathologischen Mechanismus nicht näher erläutern. Sicher ist jedoch, dass sich Veränderungen im Immunsystem auf andere Gewebe auswirken, was den Eigenschaften des menschlichen Körpers entspricht

Autoimmunnephritis und ICIs

Die Ergebnisse zeigen, dass Autoimmunnephritis und eine Vielzahl von Medikamenten zusammenhängen, darunter Atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), Cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), Ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), Durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), Nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) und Pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Es wurde in früheren Studien nicht erwähnt. Die Autoimmunnephritis ist eine Krankheit, die durch ein geschwächtes Autoimmunsystem verursacht wird. Der oben erwähnte medizinische Mechanismus von ICIs ist für die Autoimmunnephritis von großer Bedeutung. Daher muss das medizinische Personal im klinischen Einsatz auf die körperliche Verfassung dieser Patienten achten.

Abschluss

Diese Studie untersuchte umfassend den Zusammenhang zwischen ICIs und potenziellen Nephrotoxizitäten in der Praxis. Insgesamt wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen ICIs und Nieren-UE festgestellt, während es einen signifikanten Unterschied zwischen UE im Zusammenhang mit Nephrotoxizität und Atezolizumab insgesamt gab. Und in mehreren ICI-Immuntherapiestrategien wurden klassenspezifische Nephrotoxizitäten festgestellt. Teilweise stimmten die Ergebnisse mit der früheren Literatur überein. Die Ergebnisse zeigen, dass akutes Nierenversagen, IgA-Nephropathie und Nephritis einen signifikanten Unterschied zu partiellen ICIs aufweisen. Gleichzeitig wurden auch Entdeckungen gemacht. Autoimmunnephritis und eine Vielzahl von Medikamenten stehen im Zusammenhang, darunter Atezolizumab, Cemiplimab, Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab. Bei der klinischen Anwendung von ICIs sollte auf Patienten geachtet werden, insbesondere auf männliche Patienten und ältere Patienten mit akuter Nierenschädigung, Nephritis, Autoimmunnephritis und anderennephrotoxischAEs. Verwandte Nebenwirkungen vonNephrotoxizitätEs ist gerechtfertigt, von Ärzten daran erinnert zu werden.

Danksagungen

Diese Studie wurde von der National Natural Science Foundation of China (81303315) und der Natural Science Foundation of Liaoning Province (20180550342) finanziert.

Verweise

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