Neue Beweise werden bei der Verwendung natürlicher Verbindungen verlangt 2

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6. Kombinierte synergistische Wirkungen des Polyphenol-Managements

Synergistische therapeutische Wirkungen treten auf oder manifestieren sich unter Verwendung einer Kombination von (mindestens) zwei Polyphenolen. Beispielsweise fördern zwei Polyphenole in Kombination (Resveratrol und Quercetin) den Prozentsatz seneszenter Zellen in kultivierten Gliomzellen wesentlich stärker als bei einmaliger Anwendung [124]. Die krebshemmenden Wirkungen herkömmlicher chemischer Behandlungen und Therapeutika wurden ebenfalls durch Polyphenole verstärkt. Resveratrol verstärkte die Temozolomid-induzierte Seneszenz und senkte die Temozolomid-Resistenz von Gliomzellen weiter [132]. Darüber hinaus zeigte Resveratrol, dass die Resistenz von Krebszellen gegenüber Paclitaxel re-sensibilisiert und die Gefitinib-Resistenz von nicht-kleinen Zellen der Lunge überwunden werden kann, indem die passende intrazelluläre Konzentration erhöht wird, wenn es zusammen mit Gefitinib verwendet wird [133].

Die Behandlung mit Resveratrol führte auch zu mehr DNA-Abbau und Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), was die vorzeitige Alterung durch ionisierte Strahlung anreicherte und die Strahlenresistenz in Lungenkrebszellen verringerte [134]. Das gegen Doxorubicin resistente Kombinationsschema hat es Doxorubicin-resistenten Magenkrebszellen ermöglicht, ihre Empfindlichkeit gegenüber dem Medikament wiederherzustellen, einen epithelial-mesenchymalen Übergang umzukehren und die Apoptose in Zellen in vitro zu fördern [135]. Elf dieser Fälle betreffen die brillante Rolle der Polyphenole bei medikamentös/strahlenresistenten hartnäckigen Krebsarten. Mögliche Antitumorwirkungen von Resveratrol sind in Abbildung 3 zusammengefasst.

Die polyphenolischen Verbindungen sind häufig in der menschlichen Ernährung enthalten, und neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Neurofibromatose 1 bei der Behandlung von Patienten erfolgreich war, indem Kurkuma und die Medellin-Diät kombiniert wurden, ein Ernährungsmuster, das reich an Polyphenolen ist [136].Cistanche-StammEine Kombinationstherapie mit Resveratrol und anderen Polyphenolen kann die Wirkungen der auf den Patienten angewendeten Behandlung verstärken und die Resistenz von Krebszellen verringern, während sie die Wirksamkeit einer klinischen Therapie mit Bestrahlung oder Arzneimitteln erhöht.

7. Klinische Studien zu Resveratrol und therapeutisches Potenzial

Beachten Sie, dass die in den Zellkulturen verwendeten Resveratrol-Dosen und die In-vivo-Konzentrationen häufig unterschiedlich sind. Verschiedene Studien zeigten beispielsweise, dass Resveratrol eine Signalwirkung von 10 μM bis 100 μM auf verwendete Konzentrationen hat 【95】. Andererseits betrug der mittlere Plasmaspiegel von Resveratrol nur 25 mg Resveratrol, was hochfaulen Weinen und 2,4 μMin beim Menschen entspricht, mit einer Übergangsdosis von 5 g【137】. Wenn den Zellen niedrigere Konzentrationen zugesetzt werden, sind die Ergebnisse unvorhersehbar, oft ohne Auswirkungen[138]. Insbesondere 2-3 Größenordnungen übersteigen die diätetischen Dosen von Resveratrol in Nahrungsergänzungsmitteln, die auch in verschiedenen Studien verfügbar sind【139】. Die Plasmaspiegel sind 2-18 μM mit einer Dosis Resveratrol 【140】. Eine achtwöchige Einnahme von 3 g täglich bei übergewichtigen Menschen hat zu einer schnellen und umfassenden Resveratrol-Konjugation geführt[141]. Die Forschungsdauer reicht von akuter Exposition über mehrtägige Exposition bis hin zu einem Jahr [14,142,143]. Resveratrol wird den Patienten in den meisten Studien über einen Zeitraum von 1-3 Monaten verabreicht. Die relativ kurze Dauer der Studien wirft einige Schwierigkeiten auf, da therapeutische, aber keine präventiven Studien erforderlich sind. Untersuchungen zum Nachweis der präventiven Wirkung von Resveratrol sollten mindestens ein Jahr lang ohne Berücksichtigung praktischer und wirtschaftlicher Fragen durchgeführt werden.

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Diese Studien sind kostspielig und nicht leicht zu finanzieren, würden aber nützliche Informationen über das präventive/therapeutische Potenzial von Resveratrol liefern [138]. Resveratrol-Studien an Personen mit Einzel-/Mehrfachtagesdosen (von bis zu 600 mg/Tag für zwei bis drei Tage) haben gezeigt, dass Resveratrol unter den Testbedingungen sicher ist; Es zeigte sich auch, dass die wichtigsten Metaboliten im Kreislauf von Resveratrol R3S, R4 G und R3 G mit besonders hoher Schwefelkonjugation sind [137,144,145]. Vor 2010 wurden mehrere klinische Phase-1-Studien mit dem Schwerpunkt Pharmakokinetik durchgeführt, aber seitdem hat die Zahl der klinischen Studien, die die Biowirkung von Resveratrol untersucht haben, erheblich zugenommen. Es ist eine anerkannte Tatsache, dass Resveratrol in den letzten Jahren für mehrere pharmakologische Eigenschaften in der Humanmedizin wirksam ist [146]. Die folgenden klinischen Studien beschreiben kurz die wichtigsten Erkenntnisse und Ergebnisse in Bezug auf das Potenzial von Resveratrol bei Krebs.

7.1.Klinische Prüfung 1

Resveratrol für Patienten mit Dickdarmkrebs: Die erste klinische Studie für Resveratrol bei Krebspatienten ist eine Studie von Nguyen zu Biomarkern, die die Expression verschiedener Komponenten und Zielgene auf Wnt-Weise untersucht. Zwei Patienten erhielten Resveratrol in Dosen von 20 mg/Tag, 80 mg/Tag am 3. und 4. Tag und 160 mg/Tag am 5. und 6. Tag. Alle Patienten erhielten gemischte Extrakte von 125 mg/Tag und ein Glas Wein mit 8 Unzen. Es wurden keine Dosisanpassungen vorgenommen, um Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Resveratrol bei Patienten zu vermeiden. Infolgedessen wurden die Wnt-Gene, der D1-Zyklus und die Axin-Expression in Kombination mit anderen bioaktiven Inhaltsstoffen in der normalen Dickdarmschleimhaut mit einer kleinen Dosis Resveratrol gehemmt, was zeigt, dass die Resveratrol-bedingte Hemmung des Wnt-Signalwegs helfen kann, dies zu verhindern Dickdarmkrebs [147,148].

7.2.Klinische Prüfung 2

Eine biologische Studie über die Wirkung von Resveratrol: Winslow von der University of Wisconsin, Madison, führte eine biologische Studie über die Wirkung von Resveratrol auf Themen wie Magen-Darm-Krebs auf niedrigem Niveau durch. Die Aktivierung von Notch-1, das das Wachstum von Tumorzellen verhindert, wird nachweislich durch Resveratrol bestimmt. In dieser Studie wurden die Wirkungen von Resveratrol und Notch-1 auf das Tumorgewebe und die Verträglichkeit von Personen untersucht, die Resveratrol bis zu drei Monate lang bei neuroendokrinen Tumoren einnahmen (5 g täglich, oral verabreicht in zwei Dosen zu je 2,5 g, mit a minimale Grenzdosis gemäß den Standardtoxizitätskriterien des National Cancer Institute) untersucht. Die Konzentrationen der Tumormarker wurden mit den Konzentrationen nach der Behandlung verglichen (z. B. Chromogranin, 5-HIAA, Gastrin). Die Reaktion des Tumors wurde alle 3 Monate bestimmt. Zusätzlich würden die standardmäßigen Response Assessment Criteria for Solid Tumors (RECIST) zur Aufzeichnung der Response-Levels des Tumors verwendet werden.

7.3. Klinische Studie 3

Resveratrol und menschliche Hepatozytenfunktion bei Krebs: Die Phase-I-Biomarkeranalyse wurde von Randall Holcombe von der University of California, Irvine, durchgeführt. Die Studie zielte darauf ab, die Mindestmengen an frischen roten Resveratrol-reichen Trauben zu bestimmen, die erforderlich sind, um Anzeichen einer Darmkrebsprävention zu zeigen.cistanche tubulosa vorteile und nebenwirkungenDie Traubendiät lieferte eine niedrige Dosis Resveratrol in Kombination mit anderen potenziell aktiven Inhaltsstoffen in Trauben. Kleine flexible Sigmoidoskopien von Dickdarmgewebe wurden vor und nach der Einnahme der roten Traubendiät gesammelt. Es wurden verschiedene Dosen erhalten (1 oder 2/3 oder 1/3 Pfund/Tag rote frische Weintrauben). Diese Arbeit zu Wnt-Biomarkern und wesentlichen Daten zur Wirksamkeit dieser Ernährungsstrategie bei der Behandlung von Dickdarmkrebs hat die Wirkung von niedrig dosiertem Resveratrol, das aus Trauben extrahiert wurde, aufgezeigt.

7.4. Klinische Studie 4

Biomarker-Studie für Resveratrol in der Darmkrebsprävention: Die randomisierten, zweifach verblindeten, placebokontrollierten, stationären und ambulanten Studien sind Ergebnisse einer klinischen Studie, in der Gesundheit, Arzneimittelkinetik und Arzneimittelpharmakodynamik von SRT501 bei Patienten mit Darmkrebs und Darmkrebs untersucht wurden Lebermetastasen.“ Bei Patienten mit Darmkrebs, bei denen eine Hepatektomie geplant war, wurde mikronisiertes Resveratrol (SRT501) in einer täglichen Dosis von 5 g über 14 Tage verabreicht. Die Mikronisierung ermöglicht eine stärkere Absorption von Resveratrol und erhöht so die Verfügbarkeit von SRT501. Die mittleren Plasmaspiegel von Resveratrol lagen bei 1,9 ± 1,4 ng/ml bei einer Einzeldosis von SRT501 und damit über den aufgezeichneten Spiegeln von nicht-Maus-resistentem Resveratrol bei äquivalenten Dosen 2- bis 3,5--fach [15]. Resveratrol wurde nach Verabreichung von SRT501 im Lebergewebe beobachtet. Bei maligner Hepatitis war die Vorstufe der Apoptose-Caspase -3 im Vergleich zum Gewebe der mit Placebo behandelten Patienten nach SRT501 um etwa 39 Prozent signifikant erhöht [149].

7.5. Klinische Studie 5

Behandlung postoperativer Patienten: Pilotforschung zu Resveratrol bei älteren Erwachsenen mit schlechter Glukosetoleranz.cistanche tubulosa-ExtraktDie Studie analysierte ihre Wirkung auf den glykämischen Stoffwechsel nach der Mahlzeit. Diese vorgeschlagene Pilotstudie empfahl die Verabreichung von Resveratrol (als Behandlung: 500-mg-Kapseln (insgesamt 1500 mg) oral, zweimal täglich, für sechs Wochen) bei alten Erwachsenen, was darauf hindeutet, dass dies die Toleranz verringern wird [150].

7.6. Klinische Studie 6

Prävention bei gesunden Patienten: Die Studie zielt darauf ab, die Auswirkungen unterschiedlicher Dosierungen von Resveratrol (75 mg oder 150 mg/Tag) auf die Gesundheit von Herz und Blutgefäßen zu untersuchen. Die Ergebnisse deuteten auf eine kardiovaskuläre und restaurative Sicherheit bei älteren Generationen hin. Diese Phase 1/2 der resVida-Studie fand über 12 Monate bei 90 übergewichtigen/fettleibigen Personen über 50 Jahren statt (30 in jeder Gruppe)[151].

7.7.Klinische Prüfung 7

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter Metabolisches Syndrom und Resveratrol: Um die Symptome des metabolischen Syndroms zu verstärken, erwogen die Forscher die Bestätigung der Wirkung von Resveratrol nach Verabreichung unter kontrollierten Gewichtsstabilitätsbedingungen, Standarddiät und strenger Einhaltung der Behandlung; es verringert das Risiko von Diabetes und Herzerkrankungen [152].

7.8. Klinische Studie 8

Gesunde Erwachsene: Phase-1-Studien unterstützten die Nephrotoxizität bei metastasierten kolorektalen Patienten nicht. Da SRT501 stark metabolisch ist, besteht bei vielen Myelompatienten aufgrund vieler Faktoren ein Risiko für Nierenversagen. Insgesamt 24 Patienten wurden in klinische Phase-2-Studien zum chronischen Myelom mit rezidivierenden Patienten mit/ohne Bortezomib und 5 g SRT501 oder mit mindestens einer vorherigen refraktären Therapie aufgenommen. Für in die Forschung eingeschlossene Patienten wurden die Aktivität und Sicherheit von SRT501 allein oder in Kombination mit Bortezomib bewertet [149,153]. Die Bortezomib-Stabilisierung hätte möglicherweise ein Nierenversagen verhindert, aber eine unzureichende Wirksamkeit (mit Übelkeit und Erbrechen) kann zu Dehydratation und fortgeschrittenem Nierenversagen führen. Nierentoxizität wurde bei 5 von 24 Patienten beobachtet. Eine Nierenfunktionsstörung ist eines der klinischen Anzeichen des multiplen Myeloms und wurde bei fast der Hälfte der Patienten mit dieser Krankheit festgestellt. Für Patienten mit rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom hat diese Studie ein inakzeptables Gesundheitsprofil, eine schlechte Wirksamkeit und die Risiken einer neuen Arzneimittelproduktion gezeigt [154].

7.9. Klinische Studie 9

Postmenopausale Frau: Resveratrol könnte die Hemmung der Zellproliferation basierend auf Simvastatin potenzieren und den Mevalonatzyklus hemmen, was auf neue Wirkmechanismen hinweist und die potenzielle Übertragung und klinische Bedeutung dieser Mikrokomponenteninteraktion mit Simvastatin betont [142. In Polen wird derzeit eine klinische Bewertung der Phase 4 zu den Auswirkungen von Simvastatin und mikronisiertem Trans-Resveratrol auf das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) durchgeführt. Die Wirkungen von Simvastatin (20 mg täglich) und mikronisiertem trans-Resveratrol auf das polyzystische Ovarialsyndrom werden sowohl bei endokrinen als auch bei metabolischen Störungen untersucht.cistanche tubulosa bewertungenDie Bewertungen erfolgen auf der Grundlage der drei bis sechs Monate dauernden Therapie, und der Schlüsseleffekt ist eine Verbesserung des Gesamttestosteronspiegels im Serum und ein starker Insulinspiegel. Dr. Frank Gonzalez, leitender Prüfarzt, Direktor der Abteilung für Endokrinologie und Unfruchtbarkeit an der Indiana University, glaubt, dass die Verwendung von humanem Choriongonadotropin (HCG) bei Frauen mit PCOS zu einer übermäßigen Androgenproduktion in den Eierstöcken führt, dass die Einnahme von Milchcreme die Aktivierung der weißen Blutkörperchen fördert, und dass die HCG-ähnliche Beziehung auftritt [142]. Drei Jahre lang wurden dreißig Frauen mit PCOS (10 durchschnittliches Gewicht, 10 übergewichtig, mit erhöhter abdominaler Adipositas, 10 fettleibig) und 30 Frauen mit ovulatorischer Inspektion (10 durchschnittlich, normalerweise abdominal, 10 übergewichtig und 10 fettleibig) beobachtet. Der Forscher glaubt auch, dass die androgenen Reaktionen der Eierstöcke auf HCG und Entzündungsreaktionen auf den Verzehr von Milchsahne reduziert, die Adipositas reduziert, die Empfindlichkeit gegenüber Insulin erhöht und der Eisprung von durchschnittlich gewichtigen Frauen mit PCOS über 12 Wochen verringert werden. Salsalat wurde einer Gruppe von 16 Frauen verabreicht, 8 mit PCOS (vier mit normaler Adipositas im Abdomen und 4 mit erhöhter abdominaler Adipositas) und 8 PCE (vier mit normaler Adipositas im Abdomenbereich, 4 mit normaler Adipositas im Abdomen) für 3 Jahre. Dieses Pilotprojekt hilft bei der Entscheidung, ob eine massive, doppelblinde, randomisierte Studie an PCOS-Frauen die obige Hypothese weiter testen wird [142].

Abbildung 4 fasst die klinischen Beweise für die vorbeugende Wirkung von Resveratrol auf die menschliche Gesundheit, insbesondere bei Krebs, zusammen. Nur 10 von ihnen (50 Prozent) wurden basierend auf den oben genannten Berichten abgeschlossen.

Primäres Ziel ist die Bewertung von Dosierung und Nebenwirkungen in klinischen Studien, in Stufe 1. Acht der klinischen Studien beziehen sich auf verschiedene Krebsarten und zeigen eine vorbeugende Wirkung von Resveratrol. Darüber hinaus schlagen wir vor, die Qualität klinischer Studien für potenzielle Patienten durch geeignete Designs, neue Formulierungen und/oder Verabreichungswege und Biomarker zu verbessern. Leider finden derzeit die präventive und therapeutische Wirkung von Resveratrol nur in vitro- und in vivo-Modellorganismusstudien statt.

8. Nebenwirkungen

Resveratrol wird normalerweise gut vertragen, basierend auf Tierversuchen, und es wurden nur sehr wenige Studien bei Menschen mit kurzer oder akuter Exposition durchgeführt. Wenn acht gesunde Personen 8 Tage lang zweimal täglich Resveratrol ausgesetzt wurden, zeigten sechs von acht Personen leichten Durchfall, typischerweise in der frühen Phase der 8-tägigen Therapieperiode [155]. Für die randomisierte, placebokontrollierte Analyse erhielten zwei erwachsene Patienten (Männer und Frauen), gesunde Freiwillige pro Gruppe von 25, 50 oder 150, bis zu sechsmal täglich 975 mg/Tag. Beide Gruppen hatten moderate und verwandte Nebenwirkungen. Im Laufe der Zeit wurden relativ hohe Dosen und eine kurze Verabreichungsdauer für Resveratrol verwendet, jedoch wurden relativ niedrige Resveratrol-Plasmaspiegel erzeugt [102]. Eine einwöchige Behandlung mit bis zu 270 mg Resveratrol bei 19 Freiwilligen verursachte keine Schmerzen [156].

In einer siebentägigen Expositionsprüfung berichteten Elliott et al., dass gesunde Teilnehmer Resveratrol gut vertragen, aber experimentelle Einzelheiten wurden nicht präsentiert und die Ergebnisse waren schwer zu bestimmen[157]. Im selben Artikel wurde kurz eine Studie mit täglicher Gabe von 2,5 g bzw. 5 g Resveratrol über 28 Tage erwähnt. Die Autoren berichteten über die allgemeine Natur und Reversibilität von unerwünschten Ereignissen, lieferten jedoch keine experimentellen Details für eine genauere Bewertung [157]. Bei 2 0 Patienten, die täglich 0,5 g oder 1,0 g Resveratrol erhielten, bestand acht Tage vor dem Eingriff eine starke Toleranz [158].

9. Empfehlungen, Herausforderungen, Zukunftsperspektiven und Schlussbemerkungen

Die erste internationale Konferenz zu Resveratrol und Gesundheit in Dänemark im September 2010, Resveratrol 2010, bewertete das vorhandene Wissen zu diesem Thema und bot Anleitungen für die Verwendung und potenzielle Studien zu Resveratrol. Eines der Hauptthemen des Kongresses war, dass zahlreiche Möglichkeiten zur Bestimmung, ob die Dosierung oder der Biomarker das Medikament charakterisieren könnten, zu den vorteilhaften Wirkungen von Resveratrol führen können, was die Entscheidung erschwert [159,160]. Resveratrol 2012 (2. Ausgabe der International Conference on Health and Resveratrol) stellte fest, dass die für klinische Studien eingereichten Nachweise nicht ausreichen, um die Empfehlung zur chronischen klinischen Einnahme von Resveratrol an der University of Leicester, England, zu unterstützen. Neue Tierdaten und neue klinische Studien sind vielversprechend und zeigen den Bedarf an zukünftiger Forschung. Eine längere Exposition gegenüber Resveratrol wurde in neuen Studien während der dritten Internationalen Resveratrol- und Sicherheitskonferenz in Hawaii, 2014, vorgeschlagen. Bis heute wurden keine echten klinischen Studien veröffentlicht, die Resveratrol bei Krebs untersuchen [161].

Krebs bezieht sich auf einen Zustand, der hauptsächlich durch unkontrolliertes Zellwachstum gekennzeichnet ist.cistanche UKDie Diagnose von Krebs ist die größte Herausforderung für Ärzte auf diesem Gebiet. Wenn die Diagnose spät gestellt wird und Krebs in das vierte Stadium eingeordnet wird, werden normalerweise Metastasen ausgelöst, und die Genesungsrate ist offensichtlich niedrig, mit äußerst geringen Heilungschancen für den Patienten. Daher kann in diesem letzten Stadium die Erfolgsquote bei der Verwendung von Resveratrol (als Behandlungsform oder Adjuvans in der Behandlung) nicht sichergestellt werden.

Die Kombinationstherapie und der synergistische Ansatz sind und müssen durch verschiedene Forschungsarbeiten weiter untersucht werden. Wie im vorherigen Material dargestellt, wurde festgestellt, dass die kombinierten Behandlungen zusätzlich verbesserte Wirkungen mit minimalen Nebenwirkungen haben; Außerdem ist es offensichtlich, dass die Kombination von Medikamenten und Resveratrol berücksichtigt werden muss. Das System der Naturheilkunde und Anwendung für die Naturheilkunde legt auch nahe, dass der Verzehr von Kräutern und natürlichen Inhaltsstoffen während der Verabreichung für eine bestimmte Zeit, die als optimal angesehen wird, aktiver ist. Wenn diese Sichtweise klar ist, dann werden das therapeutische Management und die Wirksamkeit der Therapiekomponenten maximiert. Darüber hinaus wurden kürzlich auch Herausforderungen und Zukunftsperspektiven in Bezug auf die Verfügbarkeit von Resveratrol für die Krebstherapie von Ren et al. [159]

Die vorliegende Übersicht hebt neue Beweise für Resveratrol als vorbeugendes chemisches Mittel und eine konzeptionelle Grundlage für einen neuen Weg zur Vorbeugung und Behandlung von Krebs hervor. Ein breiter angelegter Ansatz umfasst synergistische Kombinationen verschiedener wenig toxischer Substanzen wie Mikroverbindungen (wie Resveratrol plus andere therapeutische Verbindungen) oder Chemomedikamente, die mögliche Auswirkungen auf mehrere bekannte und wichtige Wege in der Krebstherapie haben können Angiogenese und Metastasierung. Das Hauptprotein, das an der Karzinogenese beteiligt ist, könnte p53 sein, was ein neuer Schwerpunkt in der Untersuchung der Translation ist und mögliche Wege des Einflusses von Resveratrol definieren wird.

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules