Teil Ⅱ Wasserstoff: Eine neuartige Behandlungsstrategie bei Nierenerkrankungen

Die Rolle von Nierenerkrankungen

Die Auswirkungen von H₂bei Nierenerkrankungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

1. Arzneimittelinduzierte Nephrotoxizität

Arzneimittelinduzierte Nephrotoxizität kommt heute immer häufiger vor. Eine häufige Ursache für Nierentoxizität können Medikamente wie Antibiotika oder Antitumormittel sein. Cisplatin, ein weit verbreitetes Chemotherapeutikum gegen Krebs, ist gegen viele solide Tumoren wirksam, darunter Lungen-, Eierstock- und Brustkrebs. Nephrotoxizität ist die wichtigste dosislimitierende Toxizität von Cisplatin. Trotz Kochsalzlösung und Diurese liegt die Inzidenz von Nephrotoxizität im Bereich von 20–30 Prozent [33]. Cisplatin hat eine hohe Affinität zu SH-Gruppen (Sulfhydrylgruppen) und ist neben der DNA das primäre Ziel [34]. Die Wechselwirkung zwischen Cisplatin und SH-Gruppen führt zu einem Abbau von GSH, was zu einer Verringerung des zellulären Antioxidationssystems und einer Anreicherung von ROS und seinen Produkten führt [34]. Cisplatin reichert sich hauptsächlich in der Niere an, da es hauptsächlich über dieses Organ ausgeschieden wird [35]. Die Akkumulation von Cisplatin und die Bildung von ROS in der Niere können auf eine durch Cisplatin induzierte Nephrotoxizität zurückgeführt werden. Nakashima-Kamimura et al. [36] zeigten, dass die Inhalation von Wasserstoffgas eine schützende Wirkung gegen Cisplatin hat. Bei akutem und starkem OS, das durch I/R verursacht wird, bietet 1 Prozent Wasserstoffgas einen ausreichenden Schutz, während die Inhalation von 1 Prozent oder 2 Prozent Wasserstoffgas für kurzfristige Behandlungen anwendbar sein kann. Zusätzlich zu Wasserstoffgas zeigte diese Studie, dass auch das Trinken von Wasserstoffwasser ad libitum wirksam war, um eine signifikante Schutzwirkung zu erzielen. Anschließend bestätigten einige Forscher, dass wasserstoffreiches Wasser (HW) die durch Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität bei Ratten verursachte Nierenfunktionsstörung lindert, indem sie eine dynamische kontrastmittelverstärkte CT und eine vom Blutsauerstoffgehalt abhängige Magnetresonanztomographie verwendeten [37, 38]. Außerdem stellte HW das Redoxgleichgewicht wieder her, unterdrückte OS-Schäden und verbesserte die durch Cyclosporin A induzierte Nierenfunktion über die Aktivierung des Keap1/Nrf2-Signalwegs [39]. Die oben genannten Ergebnisse [36–39] bestätigen, dass HW eine vielversprechende Therapiestrategie zur Behandlung von Nierenerkrankungen und zur Vorbeugung einer klinischen chronischen Allotransplantat-Nephrotoxizität nach einer Organtransplantation sein kann.

2. Nierenfibrose

Nierenfibrose, die durch die Ansammlung von Narben im Parenchym gekennzeichnet ist, stellt einen häufigen Endweg einer chronischen und fortschreitenden Nephropathie dar. Nierenfibrose betrifft die Hälfte der Erwachsenen über 70 Jahre und 10 Prozent der Weltbevölkerung [40]. Daher ist die aktive Erforschung der Pathogenese und Abwehrmaßnahmen der Nierenfibrose wichtig, um die Prognose einer Nierenerkrankung zu verbessern. Xing et al. [41] verwendeten HW zur Behandlung eines Balb/C-Mausmodells der Nierenfibrose, das durch einseitige Harnleiterobstruktion konstruiert wurde. Ihre Studie zeigte, dass HW eine durch einseitige Harnleiterobstruktion verursachte Nierenfibrose linderte. Im Zellmodell verhinderte HW, dass sich die HK-2-Zellen in einen durch TGF- 1 induzierten Übergang vom Epithel zum Mesenchym umwandeln, an dem ein anderer Sirt1-Signalweg als der TGF- 1/Smad2-Signalweg beteiligt war. Die Studie deutet auf ein therapeutisches Potenzial von Wasserstoff gegen Fibrose hin, wobei Sirt1 ein latentes Ziel für die Behandlung und Diagnose von Fibrose darstellt. Chen et al. [42] fanden heraus, dass wasserstoffreiche Kochsalzlösung (HRS) eine schützende Wirkung bei der Vorbeugung von Nierenschäden zeigte und die Nierenfibrose nach einer IR-Verletzung bei Mäusen hemmen konnte. HRS könnte durch die Aufrechterhaltung der Klotho-Expression und die Aktivierung der Autophagie in der Niere ausgeübt werden. Zukünftige Forschung sollte darauf abzielen, eine nicht-invasive Methode zur Behandlung von Nierenfibrose zu finden.

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3. Ischämie-Reperfusionsverletzung

IRI, die bei Organtransplantationen unvermeidlich ist, beeinträchtigt die Funktion und das Überleben des Nierentransplantats erheblich. Eines der Hauptereignisse bei der Ischämie-Reperfusion ist die Erzeugung zytotoxischer Sauerstoffradikale, die zu Zellschäden führen, indem sie DNA-Schäden, Proteinoxidation, Lipidperoxidation und Apoptose induzieren [43]. Im Jahr 2001 stellten Noiri et al. [44] zeigten, dass die Bildung von ROS und NO in IRI zur Bildung eines zytotoxischen Metaboliten, Peroxynitrit (ONOO−), führen kann, der Lipidperoxidation und DNA-Schäden verursachen kann. Ein schneller Übergang von einem ischämischen Zustand zur Reperfusion führt zu OS-Schäden [45]. Um eine Ischämie nachzuahmen, haben Ohsawa et al. [2] unterwarfen neokortikale Zellen 60 Minuten lang einem Sauerstoff-Glukose-Entzug (OGD) unter Stickstoff- oder Wasserstoffgas, gefolgt von einer Reperfusion mit einem Medium, das O2 und Glucose enthielt. Die HPF-Fluoreszenz zeigte, dass 10 Minuten nach Abschluss der OGD und anschließenden Reperfusion die •OH-Spiegel in Abwesenheit von H2 deutlich anstiegen, bei H2 jedoch abnahmen₂war anwesend. 24 Stunden nach OGD und Reperfusion wurde H₂erhöhte Überlebensrate und Vitalität der Neuronen, was darauf hindeutet, dass H₂schützte Neuronen vor OS-induziertem Zelltod. Darüber hinaus sind 8-OHdG und Malondialdehyd die Hauptformen der durch DNA- bzw. Lipidschäden induzierten ROS [43]. Angesichts der Tatsache, dass H2-Moleküle IRI abschwächen können, indem sie ROS selektiv entfernen, was zu oxidativen Schäden an DNA, Lipiden und Proteinen führt, haben Kawamura et al. [43] bewerteten das OS durch Überwachung der 8-OHdG- und Serummalondialdehydspiegel im Urin. 8-OHdG und Malondialdehyd, die Peroxidationsprodukte von DNA bzw. Lipiden sind, werden häufig als OS-Marker verwendet [46–48]. Die Behandlung mit Nano-Si führte zu einer Verringerung der durch IRI erhöhten 8-OHdG- und Malondialdehyd-Werte im Urin. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass •OH und ONOO− die wichtigsten ROS sind, die zu IRI beitragen, während 8-OHdG und Malondialdehyd als Haupt-OS-Marker für IRI verwendet werden können. Seit der Entdeckung der selektiven antioxidativen Eigenschaften von molekularem Wasserstoff (H2) im Jahr 2007 haben mehrere Studien gezeigt, dass Wasserstoff in verschiedenen Tiermodellen des OS in vivo positive Auswirkungen hat [2, 49, 50]. H₂Es wurde gezeigt, dass die Behandlung die IRI nach warmer und kalter Ischämie aufhebt, und daher wurde sie als potenzielle Therapie zur Verbesserung der Ergebnisse einer Nierentransplantation identifiziert [8]. Li et al. [51] induzierten ein Rattenmodell der renalen IRI und stellten fest, dass die Behandlung mit HRS-Lösung (HRSS) interstitielle Stauung, Ödeme und Blutungen im Vergleich zur Behandlung mit Kochsalzlösung signifikant reduzierte. HRSS könnte die Wiederherstellung der Nierenfunktion nach IRI bei Ratten fördern, indem es den entzündlichen TNF-/IL-6-Weg hemmt, das Bcl- 2/Bax-Verhältnis erhöht und die Apoptose der Nierenzellen abschwächt. In einer anderen Studie [52] wurde berichtet, dass HRS die Nierenreaktion auf I/R bei alten Ratten verbesserte, möglicherweise durch eine Verringerung des OS und eine Hochregulierung der HO-1-Genexpression. Darüber hinaus haben Nishida et al. [53] führten eine Studie durch, um die Auswirkungen einer Mischung aus H2-Gas und CO-Gas (Dualgas) im Vergleich zu Wasserstoffgas (H) zu bewerten₂: 2 Prozent) allein aufgrund einer I/R-Nierenschädigung. Sie beobachteten die zytoprotektiven Wirkungen einer Doppelbehandlung im Vergleich zu H₂Behandlung und I/R-Nierenschädigung im Hinblick auf die Superoxidradikalfängeraktivität und histochemische Merkmale. Ratten, denen eine Doppelbehandlung verabreicht wurde, zeigten eine signifikante Verringerung sowohl des Harnstoffstickstoffs im Blut als auch der Expression mehrerer entzündlicher Zytokine (IL-6, TNF-, ICAM-1, HIF-1, NF-κB und HO- 1). Obwohl der Mechanismus der Schutzwirkung von Wasserstoff weiterhin unklar ist, könnte die Anwendung der Wasserstofftherapie eine einfache, sichere, wirtschaftliche und wirksame neue Methode zum Schutz vor Nierenschäden sein.

die Wirkung von Cistanche

4. Nierensteine

Nierensteine, die durch die abnormale Ansammlung kristalliner Substanzen (am häufigsten Calciumoxalat – CaOx) verursacht werden, sind eine der häufigsten Erkrankungen des Harnsystems. Um die Schutzwirkung und den zugrunde liegenden Mechanismus von Wasserstoffgas (H2) bei der Glyoxylat-induzierten renalen CaOx-Kristallablagerung bei Mäusen zu bewerten, untersuchten Peng et al. [54] erstellten ein CaOx-Kristallablagerungsmodell in der Niere von Nagetieren durch intraabdominale Injektion von Glyoxylat (Vorläufer von Oxalat) über 5 Tage. Gemäß den Ergebnissen des Urin-Kalziumausscheidungstests, der renalen Kalziumablagerung, des Serumausscheidungstests für Nierenschädigungsmoleküle-1 (KIM-1) und des TUNEL-Tests verringerte die Inhalation von H2 erfolgreich die Kristallisation von CaOx und vor Nierenschäden geschützt. Kristallablagerungen in den Nieren sind mit OS verbunden. OS führt zu Apoptose und Nekrose der renalen tubulären Epithelzellen. Dies ist ein Schlüsselelement für die Schädigung der renalen tubulären Epithelzellen [55] und trägt aufgrund der Produktion von ROS zur Ablagerung von Nierenkristallen und zum Auftreten von Nierensteinen bei [56] [57]. ROS gelten als zytotoxisch und können eine Vielzahl von Makromolekülen schädigen [58]. Studien zur Serummetabolomik an Mäusen [55] zeigten, dass H2 vor Nierenschäden schützt, die durch die Kristallisation von CaOx verursacht werden, was mit Veränderungen im Fettsäurestoffwechsel, Phospholipidstoffwechsel und Aminosäurestoffwechsel zusammenhängen könnte. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um die molekularen Mechanismen der CaOx-induzierten Nierenschädigung und die therapeutischen Wirkungen von Wasserstoffgas besser zu verstehen.

5. Hämodialyse

Ein erhöhtes OS ist bei Patienten, die mit Hämodialyse (HD) behandelt werden, mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen und vorzeitigem Tod verbunden. Während der Huntington-Krankheit kann die Einwirkung von Blut auf die Dialysemembran die Produktion von OS steigern [59]. In einer klinischen Studie [59] wurden 8 Patienten mit regelmäßiger Hämodialyse abwechselnd mit Standarddialysat und mit einer hohen Wasserstoffkonzentration gelöstem Dialysat behandelt. Die Ergebnisse zeigten, dass wasserstoffhaltiges Dialysat den OS-Spiegel bei Hämodialysepatienten senken kann, was zu einer Verringerung führen kann das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Somit kann wasserstoffhaltiges Dialysat eine neue Behandlung zur Kontrolle von Urämie darstellen. In einer anderen Studie [60] haben Nakayama et al. [60] entwickelten ein neuartiges Hämodialysesystem (E-HD), das durch Wasserelektrolyse eine mit H2 (30–80 ppb) angereicherte Dialyselösung liefert, und führten eine nicht randomisierte, nicht verblindete, prospektive Beobachtungsstudie zur Untersuchung seiner klinischen Auswirkungen durch. Es wurde der Schluss gezogen, dass E-HD ein unabhängiger signifikanter Faktor bei der Verringerung des Risikos der primären Ereignisse der Gesamtmortalität und der Entwicklung nichtletaler kardiozerebrovaskulärer Ereignisse ist. Daher kann die Anwendung von H2--angereicherten Lösungen das OS während der Huntington-Krankheit verbessern, obwohl weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die klinische Auswirkung zu bestimmen.

Cistanche-Extrakt und Cistanche-Pulver

6. Chronische Allotransplantat-Nephropathie

Die chronische Allotransplantat-Nephropathie (CAN), auch interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie unbekannter Ätiologie (IF/TA) genannt, bleibt für Nierentransplantationsärzte eines der problematischsten klinischen Krankheitsbilder, da sie gegen aktuelle Behandlungsmethoden resistent ist und ein schwerwiegendes Problem darstellt Ursache für langfristigen Transplantatverlust [61]. Daher sind potenzielle neue Ansätze zur Behandlung von CAN wie der von Cardinal et al. [62] sind von großem Interesse. Die Zugabe von Wasserstoff zum Trinkwasser verringerte den Schweregrad der CAN und erhöhte die Transplantatüberlebensrate, was darauf hindeutet, dass der Mechanismus möglicherweise auf eine Verringerung der ROS zurückzuführen ist. Daher ist orales HW ein wirksames Antioxidans und entzündungshemmendes Mittel, das CAN verhindert, die Überlebensrate bei Ratten-Allotransplantat-Nierentransplantation verbessert und möglicherweise einen therapeutischen Wert bei Transplantationen hat.

7. Sepsisbedingtes AKI

AKI kommt in den frühen Stadien der Sepsis mit einer Inzidenz von 55–73 Prozent häufig vor [62] und ist unabhängig mit der Mortalität verbunden [63]. Ungefähr 70 Prozent der septischen AKI-Fälle enden tödlich. Daher ist der Nierenschutz für das Überleben dieser Patienten von entscheidender Bedeutung [64]. Übermäßige Entzündungsreaktion und OS gelten als Hauptmechanismen septischer AKI [65]. Kürzlich wurde entdeckt, dass die Reduzierung von Entzündungen bei der Sepsistherapie von entscheidender Bedeutung ist, was auf ein neues Therapiekonzept zur Vorbeugung septischer AKI hindeutet [66]. Yao et al. [67] untersuchten die nierenschützenden Wirkungen der Aerosolinhalation einer wasserstoffreichen Lösung in einem Mausmodell für septische AKI. Eine septische AKI wurde durch eine 18-stündige Blinddarmligatur und -punktion induziert. AKI trat im Frühstadium der Sepsis auf und war gekennzeichnet durch erhöhte Blutharnstoffstickstoff- und Serumkreatininspiegel, pathologische Veränderungen, Nierenfibrose und renale tubuläre Epithelzellapoptose, Makrophageninfiltration und M1-Makrophagen-assoziiertes proinflammatorisches Zytokin (IL{{14 }} und TNF- )-Erzeugung im Nierengewebe. Die Aerosolinhalation des HRS erhöhte die mRNA-Spiegel entzündungshemmender Zytokine (IL-4 und IL-13) im Nierengewebe und förderte die Makrophagenpolarisierung zum M2-Typ, wodurch zusätzliche entzündungshemmende Zytokine (IL{{ 21}} und TGF- ). Letztendlich schützte die Aerosol-Inhalation von HRS die Nieren und erhöhte das Überleben septischer Mäuse. Daher scheint die Inhalation von HRS-Aerosolen für den Nierenschutz und die Entzündungsreduktion bei septischem AKI von großem Nutzen zu sein.

8. Andere Funktionen

Xin et al. [68] untersuchten die schützende Wirkung von HW auf Nierenschäden bei spontan hypertensiven Ratten (SHR). Die 8- Wochen alten männlichen SHR- und altersentsprechenden Wistar-Kyoto-Ratten wurden randomisiert in HW-behandelte und Vehikel-behandelte Gruppen eingeteilt. Obwohl HW keinen signifikanten Einfluss auf den Blutdruck hatte, linderte es die Nierenschädigung deutlich, indem es die Bildung von ROS reduzierte, die NADPH-Oxidase-Aktivität unterdrückte und die Aktivitäten von Superoxid-GSH-Peroxidase, Dismutase, GSH-S-Epoxid-Transferase und Katalase hochregulierte. Die Behandlung mit HW bei SHR-deprimierter Expression proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-1b, TNF-a und Makrophagen-Chemoattractant-Protein 1, was durch Hemmung der Aktivierung von vermittelt werden kann Kernfaktor-κB. Darüber hinaus hatte die HW-Behandlung eine schützende Wirkung auf die Mitochondrienfunktion, einschließlich der Adenosintriphosphatbildung und der Membranintegrität bei SHR. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass HW eine vielversprechende Strategie zur Reduzierung von Nierenschäden ist, wenn es in Verbindung mit einer blutdrucksenkenden Therapie eingesetzt wird.

Guan et al. [23] zeigen, dass H2 CIH-induzierte Nierenschäden lindern kann, indem es ER-Stress verringert und die Autophagie durch Hemmung der OS-abhängigen p38- und JNK-MAPK-Aktivierung aktiviert. Eine erhöhte Expression des renalen Transferrinrezeptors und der Expression des bivalenten Metalltransporters -1 sowie eine verringerte Coeruloplasmin-Expression können mögliche Ursachen für die Eisenanreicherung in den Epithelzellen der proximalen Tubuli von Ratten nach CIH-Behandlung sein. Die Inhalation von H2 könnte eine durch CIH verursachte Nierenschädigung verhindern, indem die Eisenüberladung in Nierenepithelzellen gehemmt wird, die am Mechanismus der OS-vermittelten Schädigung beteiligt ist [69].

Darüber hinaus haben Shi et al. [70] zeigten, dass HRS eine akute Nierenschädigung in einem Rattenmodell mit Natriumtaurocholat-induzierter schwerer akuter Pankreatitis abschwächen konnte. Durch die Hemmung der NF-κB-Aktivierung und das Abfangen von ROS verhinderte HRS die Entwicklung einer Entzündungskaskade und linderte oxidative Nierenschäden. Homma et al. [71] fanden heraus, dass die kontrastmittelinduzierte AKI bei Ratten durch eine intravenöse Injektion eines Kontrastmittels ausgelöst wurde, so Lovers. Während der Injektion dieser Reagenzien inhalierten die Ratten H2-Gas oder Kontrollgas. Die Inhalation von H2 linderte wirksam die Schwere des kontrastmittelinduzierten AKI bei Ratten, indem es die Apoptose der Nierenzellen und das Gesamtüberleben (OS) reduzierte.

Herba Cistanche

Abschluss

Derzeit gibt es nur wenige Berichte darüber, dass Wasserstoff schädliche Reaktionen in Zellen hervorruft. Wasserstoff wurde auf seine Mutagenität, Genotoxizität und subchronische Toxizität untersucht. Saitoh et al. [72] untersuchten die toxischen und Nebenwirkungen von mit Wasserstoff angereichertem elektrolysiertem Wasser mit neutralem pH-Wert an Ratten (20 ml/kg/Tag, anhaltend für 28 Tage). Hinsichtlich klinischer Symptome, Hämatologie und Histopathologie war mit dem Trinken von wasserstoffreichem Elektrolytwasser keine Toxizität verbunden. Nakao et al. [73] führten eine offene Pilotstudie zum Trinken von HW durch, die zeigte, dass das Trinken von HW die Aspartataminotransferase und die Alaninaminotransferase herunterregulierte und gleichzeitig die Gamma-GSH-Transferase und das Gesamtbilirubin erhöhte. Allerdings beschränkten sich die Veränderungen dieser Parameter auf ein Geschlecht und die Mittelwerte dieser Parameter lagen sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden innerhalb des normalen akzeptablen Referenzbereichs. Bisher haben keine Studien gezeigt, dass Wasserstoff einen eindeutig negativen Einfluss auf die Behandlung von Nierenerkrankungen hat.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Wasserstoff eine einzigartige Rolle bei der Antioxidation, der Entzündungshemmung, der Anti-Apoptose und dem Zelltod spielt. Mehrere Tierstudien haben inzwischen die therapeutische Wirkung von Wasserstoff bei Nierenerkrankungen wie Nierensteinen, Nierenfibrose und medikamenteninduzierter Nephrotoxizität bestätigt. Die spezifischen molekularen Mechanismen hinter der therapeutischen Wirkung von Wasserstoff sind weiterhin unbekannt. Zukünftige Forschung sollte sich auf die negativen Auswirkungen von Wasserstoff und seine spezifischen Wirkmechanismen bei Nierenerkrankungen konzentrieren. Um die Wirksamkeit und Kosteneffizienz von Wasserstoff als Therapie gegen Nierenerkrankungen nachzuweisen, sind groß angelegte klinische Studien erforderlich.

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Bo Wang^aZhuoshu Li^{b, c}Longfei Mao^dMingyi Zhao^bBingchang Yang^eXiaowu Tao^aYuxiang Li^a Guangming Yin^a

eine Abteilung für Urologie, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China;

bAbteilung für Pädiatrie, The Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China;

c Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, China;

d Bioinformatikzentrum, Hochschule für Biologie, Hunan-Universität, Changsha, China;

e Abteilung für Intensivmedizin, Central South University, Changsha, China