Behandlung einer Nierenerkrankung im Endstadium: Nierentransplantation bei Patienten mit primärer Hyperoxalurie

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Rasche Entwicklung einer Niereninsuffizienz nach gleichzeitiger Leber- und Nierentransplantation bei zwei Geschwisternmit primärer Hyperoxalurie Typ I

Ahmed M.Alkhunaizi & Nouriya Al-Sannaa

Abstrakt

Primäre Hyperoxalurie Typ I(pH I) ist eine seltene genetische Störung, die zuNierenerkrankung im Endstadium(ESKD) aufgrund einer übermäßigen Ablagerung von Calciumoxalat in der Niere. Gleichzeitige Leber-Nierentransplantation(LKTx) wurde als Therapie der Wahl für Patienten mit pH I befürwortet(Primäre Hyperoxalurie Typ I)die eine fortschreitende Nierenerkrankung haben. Es kann jedoch ein frühes Nierenversagen als Folge einer Oxalatablagerung nach gleichzeitiger LKTx auftreten. Hier berichten wir über zwei Geschwister mit pH I (Primäre Hyperoxalurie Typ I)due to a homozygous c.473C>T(p.Ser158Leu) pathogene Variante im Alanin-Glyoxylat- und Serin-Pyruvat-Aminotransferase-Gen, die sich einer gleichzeitigen LKTx für ESKD unterzogen(Nierenerkrankung im Endstadium)im frühen Erwachsenenalter. Beide hatten ein frühes Wiederauftreten der Oxalose, was zum Verlust des Nierentransplantats führte. Das erste Geschwister hatte eine erfolgreiche WiederholungNierentransplantation13 Monate nach dem Erstverfahren. Bei Patienten mit pH I (Primäre Hyperoxalurie Typ I) präsentiert sich mit schweren Phänotypen. Nierentransplantationsversagen nach gleichzeitiger LKTx nimmt anderen Patienten mit ESKD die Möglichkeit, aNierentransplantation.

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Einführung

Die primäre Hyperoxalurie (PH) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch ausgeprägte Enzymmängel verursacht wird und zu drei genetisch und biochemisch unterschiedlichen Typen führt, die durch die Akkumulation des schwer löslichen Oxalats in verschiedenen Geweben, insbesondere der Niere, gekennzeichnet sind [1].pH I (Primäre Hyperoxalurie Typ I) ist die am häufigsten berichtete und bekanntermaßen mit schwereren Phänotypen assoziiert als Typ II und I[1].

pH I, ist gekennzeichnet durch einen Mangel des hepatischen peroxisomalen Enzyms Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT), ein Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP)-abhängiges Enzym, das vom Ala-Nin-Glyoxylat- und Serin-Pyruvat-Aminotransferase-Gen (AGXT) kodiert wird. Der AGT-Mangel führt zur Akkumulation von Glyoxylat, das wiederum zu Oxalat oxidiert wird. Übermäßige Urinausscheidung von Calciumoxalat (CaOx) verursacht rezidivierende Nephrolithiasis und Nephrokalzinose [2,3]. Mindestens 240 pathogene Varianten im AGXT-Gen wurden mit unterschiedlichen strukturellen und funktionellen Defekten beschrieben, die unterschiedliche Schweregrade der Phänotypen verursachen [1,4,5].

Patienten mitpH Ihaben ein hohes EntwicklungsrisikoNierenerkrankung im Endstadium(ESKD) im Säuglings- oder frühen Erwachsenenalter. Da das Enzym in den hepatischen Peroxisomen vorhanden ist, wird angenommen, dass eine Lebertransplantation eine Heilung bietet, indem das fehlende Enzym ersetzt und der zugrunde liegende biochemische Defekt korrigiert wird. Gleichzeitige Leber uNierentransplantation(LKTx) wurde von vielen Zentren als Verfahren der Wahl für Patienten mit ESKD empfohlen (Nierenerkrankung im Endstadium)sekundär zu pH I(Primäre Hyperoxalurie Typ I) Das Gesamtergebnis der gleichzeitigen LKTx war jedoch unterschiedlich. Hier berichten wir über zwei Geschwister mit pH I(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>T(p.Ser158Leu) pathogene Variante im AGXT-Gen, die gleichzeitig LKTx für ESKD unterzogen wurde (Nierenerkrankung im Endstadium) im frühen Erwachsenenalter. Beide hatten ein frühes Wiederauftreten der Oxalose, was zum Verlust des Nierentransplantats führte.

Fall 1

Dieser Fall wurde bereits früher gemeldet 6]. Kurz gesagt, dies war ein junger Mann, der als Sohn eines gesunden saudi-arabischen Cousinenpaares geboren wurde. Er stellte sich im Alter von 18 Jahren mit Nierenkoliken vor, die mit einem Serum-Kreatinin (Cr) von 765 μmol/l (Referenzbereich 62-105) einhergingen, was einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 8,5 ml/min/1,73 m² entspricht . Nieren-Ultraschall bestätigte das Vorhandensein mehrerer und beidseitiger Nierensteine. Die Steinanalyse zeigte 100 Prozent CaOx-Monohydrat-Kristalle. Die chemische Analyse des Urins zeigte folgendes∶ Glykolat 54 µg/mg Cr (Referenzbereich<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) Missense-pathogene Variante im AGXT-Gen. Beide Eltern waren asymptomatisch und wurden für dieselbe Variante als heterozygot bestätigt. Das Screening der anderen Geschwister stieß bei den Eltern auf Widerstand. Der Patient entwickelte sich zu ESKD (Nierenerkrankung im Endstadium) und begann mit der Hämodialyse (HD). Fünfzehn Monate nach Beginn der Dialyse unterzog er sich gleichzeitig einer LKTx von einem verstorbenen Spender. Der Patient hatte eine sofortige Nierentransplantatfunktion, jedoch fiel seine Urinausscheidung am dritten postoperativen Tag und er musste wieder auf HD gehen. Er erhielt sechs vierstündige Hämodialysesitzungen pro Woche unter Verwendung von High-Flux-Membranen. Eine Biopsie eines allogenen Nierentransplantats zeigte eine starke Ablagerung von CaOx mit ausgedehnter interstitieller Fibrose und keinen Hinweis auf eine Abstoßung. Das Lebertransplantat funktionierte gut und es gab eine fortschreitende Abnahme der Plasmaoxalatkonzentration (Abb. 1). Nach der ersten Transplantation blieb er 13 Monate lang dialysepflichtig. Anschließend wurde er erfolgreich ZweiterNierentransplantationvon einem lebenden, nicht verwandten Spender. Zwölf Jahre nach dem zweiten hat er immer noch funktionierende Leber- und NierentransplantateNiereTransplantation.

Abb. 1Plasmaoxalatspiegel in Bezug auf das Leber-Nieren-Transplantationsverfahren (LKTx). Patient 1: runde Form. Patient 2: Diamantform.

Fall 2

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>T(p.Ser158Leu)-Variante im AGXT-Gen. Nach Einleitung der Hämodialyse und unter Berücksichtigung der Ereignisse seines älteren betroffenen Geschwisters wurde er an ein lokales Transplantationszentrum für eine sequentielle Leber überwiesen, gefolgt von späterNierentransplantation. Das Transplantationsteam beschloss jedoch, den Patienten für die simultane LKTx aufzulisten. Er wurde viermal pro Woche, vier Stunden pro Sitzung, unter Verwendung von High-Flux-Membranen mit einer Oberfläche von 2,2 m einer regelmäßigen Hämodialyse unterzogen. Vier Jahre später erhielt er gleichzeitig ein LKTx von einem verstorbenen Spender. Er erhielt eine Induktionstherapie mit Anti-Thymozyten-Globulin und wurde weiterhin mit Prednison, Tacrolimus und Mycophenolatmofetil behandelt. Er hatte eine sofortige Nierentransplantationsfunktion und setzte die tägliche Hämodialyse fort, um die Oxalatbelastung zu verringern. Nach zwei Wochen ließ die Urinausscheidung jedoch nach und er blieb weiterhin dialysepflichtig und erhielt vier Sitzungen pro Woche. Zwei Nieren-Allotransplantat-Biopsien bestätigten zusätzlich zu interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie das Vorhandensein starker CaOx-Ablagerungen in den Nierentubuli. Es gab keine Anhaltspunkte für eine Ablehnung. Plasmaoxalat ein Jahr nach der Transplantation betrug 34,6 μmol/l (Abb. 1). Mit der Zeit wurde er aufgrund einer schweren muskuloskelettalen Erkrankung und einer schweren Oxalatablagerung im Gewebe bettlägerig, wie in Abb. 2 dargestellt.

Abb. 2Einfaches Röntgen der KUB-Region (Abb. 2A) und kontrastloses CT-Abdomen (Abb. 2B) mit verkalkten Nieren und erhöhtKnochenDichte.

Diskussion

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>T (p.Ser158-Leu)-Variante im AGXT-Gen. Der Rest Ser 158 befindet sich am aktiven Zentrum des AGT und interagiert direkt mit dem PLP-Coenzym, was seine Assoziation mit einem so schweren Phänotyp erklären könnte 4]. Das Screening auf die Krankheit stieß trotz aller Bemühungen und Beratung durch das Behandlungsteam auf Widerstand der Eltern, was zur späten Diagnose bei Geschwister 2 führte. Erst dann hatten die Eltern einem Screening der restlichen Geschwister zugestimmt. Glücklicherweise war keines der anderen Geschwister homozygot für die identifizierte Variante.

Bei Patienten mit schweren Phänotypen sammelt sich Oxalat in den Nieren und verschiedenen Geweben an, wenn die GFR abnimmt, was zu ESKD führt (Nierenerkrankung im Endstadium) und systemische Oxalose. Beginn der ESKD (Nierenerkrankung im Endstadium) bei pH I(Patienten mit primärer Hyperoxalurie Typ I) variieren vom Säuglings- bis zum Jugend- und möglicherweise Erwachsenenalter7. Unterstützende Therapien zur Vorbeugung von Nierenversagen durch Pyridoxin-Supplementierung, Harnkristallisationshemmer und Flüssigkeitszufuhr wurden mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt7. Bisher bot die alleinige Organtransplantation der Niere, die LK-Transplantation entweder simultan oder sequenziell oder die präemptive Lebertransplantation das einzige Heilungspotenzial [8].

Die Erfahrung mit Organtransplantationen bei pH I(Primäre Hyperoxalurie Typ I) war variabel. Ein Bericht, der Daten des United States Renal Data System analysierte, hatte dies empfohlenNierentransplantationallein könnte die erste Option für Patienten mit pH I sein [9]. Allerdings ist ein Wiederauftreten der Oxalose nach alleiniger Nierentransplantation zu erwarten, da der zugrunde liegende biochemische Defekt nicht korrigiert wird. Frühe Daten aus dem Register der European Dialysis and Transplant Association (EDTA) berichteten über Nierentransplantationsversagen aufgrund eines erneuten Auftretens von Oxalose bei 31 Prozent der Patienten, die sich einer Nierentransplantation unterzogen hatten [10]. In einem neueren Bericht befürwortete die EDTA die gleichzeitige LK-Transplantation als Behandlung der Wahl für Patienten mit pH I[8,10]. In diesem Bericht war Hyperoxalurie nur bei 50 Prozent vorhanden und es gab keinen Bericht über die genetischen Mutationen der betroffenen Patienten.

In einer Serie von 54 Patienten mit pHI(Primäre Hyperoxalurie Typ I) in 10 französischen Zentren zwischen 1979 und 2010 erhielten 33 Patienten simultan LKTx und 21 Patienten erhielten eine alleinige Nierentransplantation. Zwölf Patienten gehörten zum Zeitpunkt der Transplantation der pädiatrischen Altersgruppe an und 42 waren Erwachsene. Die 10--Jahres-Überlebensraten der Patienten betrugen 78 Prozent bzw. 70 Prozent für die LKTx- bzw. die Nierengruppe. Das Überleben der Nierentransplantation nach 10 Jahren war nach LKTx besser als nach einer Nierentransplantation allein (87 Prozent gegenüber 13 Prozent). Wiederauftreten der Oxalose trat bei 11 Nierentransplantaten (52 Prozent) in der Gruppe mit alleiniger Niere auf, aber bei keinem in der LKTx-Gruppe, wenn LKTx als Erstlinienstrategie gewählt wurde.[11] Daten über Plasmaoxalatspiegel oder genetische Mutationen in beiden Gruppen waren nicht gegeben.

Die sequentielle Transplantation ist eine Strategie, bei der eine Lebertransplantation durchgeführt wird undNierentransplantationwird verzögert, bis der Oxalatpool als Ergebnis der Leber-Allograft-Funktion und einer effektiven Dialyse gesenkt wurde.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit sequentiellen Transplantationen, und die Auswahl von Patienten für eine simultane LKTx versus sequenzielle Transplantation ist möglicherweise nicht einfach. Die Verwendung von Plasmaoxalat kann als Richtlinie für die Durchführung einer simultanen LKTx- oder sequentiellen Transplantation verwendet werden. Der Plasmaoxalatspiegel, bei dem einer der beiden Ansätze verfolgt werden soll, ist jedoch nicht bekannt. In ähnlicher Weise ist die Messung der Aktivität der hepatischen AGT umständlich und invasiv; und wird in der klinischen Praxis nicht routinemäßig durchgeführt, um den Schweregrad der Erkrankung zu beurteilen.

Wenn eine sequentielle Transplantation geplant ist, der optimale Zeitpunkt für die DurchführungNierentransplantationist nicht klar, da die Gesamtkörperbelastung von Oxalat schwer zu quantifizieren ist. Eine Strategie der täglichen Dialyse über mehrere Monate unter Verwendung von High-Flux-Membranen zur Verringerung der Oxalatbelastung, während der Enzymersatz durch das Lebertransplantat angeboten wird, sollte theoretisch die weitere Oxalatbildung und -ablagerung verringern. Serienmessungen von Plasmaoxalat können bei der Planung hilfreich seinNierentransplantation. Die Oxalatausscheidung im Urin hingegen hängt von der GFR und dem Harnvolumen ab und liefert kein klares Bild über den Zustand der Oxalatbelastung.

Es gibt einen immunologischen Nutzen im Zusammenhang mit der gleichzeitigen LKTx, wenn beide Organe von demselben Spender entnommen werden, während die sequentielle Transplantation bessere biochemische Vorteile hat, aber mit einem zusätzlichen chirurgischen Risiko und einem höheren Risiko der Exposition gegenüber zusätzlichen Spenderantigenen verbunden ist.

Neuartige Ansätze mit Hepatozytenzelltransplantation, Enzymersatz durch rekombinante Gentherapie, Gentherapie oder Kolonisierung mit Oxalat-abbauenden Darmmikroorganismen könnten in Zukunft als therapeutische Optionen für Patienten mit Hyperoxa-Lurie eingesetzt werden [7, 12-16].

Kürzlich wurden RNA-Interferenz (RNAi)-Medikamente, die auf hepatische Glykolatoxidase und hepatische Laktatdehydrogenase (LDH) abzielen, als vielversprechende Wirkstoffe bei der Behandlung von pH I aufgetaucht(Primäre Hyperoxalurie Typ I) [17,18]. Lumasiran (ALN-GO1), ein RNAi-Wirkstoff, der sich in einer klinischen Phase-3-Studie befindet, hat gezeigt, dass er die Oxalatausscheidung im Urin bei Patienten mit pH I signifikant reduziert(Primäre Hyperoxalurie Typ I) [19]. Die Mehrheit der Patienten hatte am Ende der sechsmonatigen Behandlung normale oder nahezu normale Werte. Mit diesen aufkommenden Therapien wird in Zukunft möglicherweise keine Lebertransplantation erforderlich sein, und daher werden die mit Operationen und Immunsuppression verbundenen Komplikationen vermieden.

Zusammenfassend weist dieser Bericht darauf hin, dass gleichzeitig Leber undNierentransplantationbei pH I(Primäre Hyperoxalurie Typ I) Patienten mit schweren Phänotypen tragen das Risiko eines frühen Nierenversagens als Folge einer rezidivierenden Oxalose. Diese Patienten können für eine sequentielle Transplantation in Betracht gezogen werden. Nierentransplantationsversagen nach gleichzeitiger Leber- undNierentransplantationberaubt andere Patienten mit ESKD (Nierenerkrankung im Endstadium) der Möglichkeit, aNierentransplantation. Unterlassenes Familienscreening zur Diagnose von pH I(Primäre Hyperoxalurie Typ I) kann dazu führen, dass die Gelegenheit verpasst wird, rechtzeitig einzugreifen, um das Einsetzen von Nierenversagen zu verhindern oder zu verzögern und die katastrophalen Auswirkungen einer systemischen Oxalatablagerung zu reduzieren. Neu entstehende Therapien sind vielversprechende Strategien, um die Entwicklung von Nierenversagen zu verhindern und können die Notwendigkeit einer Organtransplantation beseitigen. Darüber hinaus kann das Verständnis der Defekte der AGT-Varianten auf Proteinebene in Zukunft bei der Auswahl des geeigneten therapeutischen Ansatzes für Patienten mit den untersuchten Mutationen hilfreich sein.

Finanzierung:Die Autoren erklären, dass für diesen Bericht keine Finanzierung erhalten wurde.

Ethische Zulassung:Die Genehmigung für den Bericht wurde vom Institutional Review Board von Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH) eingeholt.

Urheberschaft:1 Alkhunaizi: sorgte für die Patientenversorgung, schrieb das Manuskript. 2 Al-Sannaa: trug zur Patientenversorgung bei, überprüfte und redigierte das Manuskript

Interessenerklärung:Die Autoren erklären, dass ihnen keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen bekannt sind, die die in diesem Dokument beschriebene Arbeit beeinflusst haben könnten.

Wissen:Die Autoren erkennen die Verwendung von JHAH-Einrichtungen für die in diesem Artikel verwendeten Forschungsdaten an. Die in diesem Artikel geäußerten Meinungen sind die der Autoren und nicht unbedingt die von JHAH.

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