Teil Ⅰ: Die Pathologie der Aldosteron-Biosynthese und ihre Wirkung
Apr 14, 2023
Abstrakt
Aldosteron spielt im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des Flüssigkeitsvolumens und der Homöostase des Elektrolytstoffwechsels. Die Wirkung von Aldosteron wird durch den Mineralocorticoidrezeptor und die 11 -Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 (11 -HSD2) vermittelt. Seine übermäßige Wirkung kann zusätzlich zu chronischen Nierenerkrankungen direkt zu Gewebeschäden in den Zielorganen wie Myokard- und Gefäßfibrose führen. Es wurde auch berichtet, dass eine übermäßige Aldosteronwirkung mit einem Ungleichgewicht des Elektrolytstoffwechsels bei entzündlichen Darmerkrankungen und der Entwicklung einer Lungenerkrankung zusammenhängt. Aldosteronismus wird zunächst in primären und sekundären Typ eingeteilt. Primärer Aldosteronismus kommt häufiger vor und führt bekanntermaßen zu sekundärem Bluthochdruck und nachfolgenden Herz-Kreislauf-Schäden. Der primäre Aldosteronismus wird ebenfalls in verschiedene Subtypen unterteilt, wobei Aldosteron-produzierende Adenome am häufigsten vorkommen und den Großteil des einseitigen primären Aldosteronismus ausmachen. Beim bilateralen Aldosteronismus dominieren diffuse Aldosteron-produzierende Hyperplasie und kleine Aldosteron-produzierende Knötchen oder Knötchen als Hauptsubtypen. Es wurde berichtet, dass alle diese aldosteronproduzierenden Läsionen somatische Mutationen aufweisen, darunter KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 und ATP2B3, die alle mit einer übermäßigen Aldosteronproduktion verbunden sind. Unter den oben genannten Mutationen kommen somatische Mutationen in KCNJ5 am häufigsten bei Aldosteron-produzierenden Adenomen vor und bestehen meist aus klaren Zellen mit reichlicher Expression von Aldosteron-Synthase. Im Gegensatz dazu werden Cacna1d-Mutationen in Aldosteron-produzierenden Knötchen oder Aldosteron-produzierenden Knötchen häufig nicht nur bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus, sondern auch in der glomerulären Region normaler Nebennieren gefunden, was schließlich zu einer autonomen Aldosteronproduktion führen kann, die zu einer normalen oder scheinbar primären Aldosteronproduktion führt Hyperaldosteronismus, dessen Einzelheiten jedoch unklar bleiben.
Schlüsselwörter
Aldosteron; 11 -Hydroxysteroid-Dehydrogenase; Mineralocorticoid-Rezeptor; Pathologie; primärer Aldosteronismus;Cistanche-Extrakt.
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Einführung
Aldosteron ist eine Schlüsselkomponente des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), das die Homöostase des Flüssigkeitsvolumens und des Elektrolytstoffwechsels aufrechterhält (Laragh et al. 1972, Laragh und Sealey 2011, Patel et al. 2017) und wird in der Nebenniere produziert glomeruläre Zone (ZG) des Kortex. Aldosteron kann an den Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) binden und die Wasser-, Natrium- und Kalium-Reabsorption regulieren (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). MR kann jedoch nicht nur durch Mineralokortikoide wie Aldosteron, sondern auch durch Glukokortikoide, einschließlich Cortisol und Corticosteron, aktiviert werden, da diese eine ähnliche Bindungsaffinität wie MR aufweisen (Krozowski und Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard und Funder 1987). Somit spielt die 11 -Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11 -HSD2) eine Schlüsselrolle bei der Verleihung der Mineralocorticoid-Spezifität durch den In-situ-Abbau von Cortisol oder die Umwandlung von Cortisol in Cortison, und dieses Enzym hat eine geringe Bindungsaffinität für MR und , wie von unserer Gruppe berichtet, ist zusammen mit MR in fast allen menschlichen Geweben lokalisiert (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997, 1999, 2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi et al. 1998). Darüber hinaus wurde berichtet, dass Aldosteron die Funktion vieler anderer Organe außer der Niere beeinträchtigt, darunter Herzgewebe, glatte Gefäßmuskulatur, Dickdarm, Tränendrüsen, Schweißdrüsen und Bronchialepithel, und schädliche oder kompensatorische Wirkungen auf die oben genannten Organe hat .
Autonome Überproduktion von Aldosteron oder primärer Aldosteronismus (PA) ist häufig mit somatischen Mutationen in Genen verbunden, einschließlich der Kalium-Intern-Gleichrichter-Kanal-Unterfamilie J, Mitglied 5 (KCNJ5), der spannungsgesteuerten Kalziumkanal-Untereinheit 1D (CACNA1D) und der ATPase Na plus /K plus-Transportuntereinheit 1 (ATP1A1) und ATPase Plasmamembran Ca2 plus Transport 3 (ATP2B3) sind verwandt (Zennaro et al., 2017). Darüber hinaus werden diese somatischen Mutationen häufig in ein- oder beidseitigen Aldosteron-produzierenden Adenomen (APA), Aldosteron-produzierenden Mikrosphären (APM) und Aldosteron-produzierenden Knötchen (APN) nachgewiesen, die alle zu einem normalen Blutdruck oder einer klinisch signifikanten PA führen können , obwohl ihre Details unbekannt bleiben. Daher ist es wichtig, an dieser Stelle die folgenden Punkte hervorzuheben: 1. Aldosteron wirkt in einer Vielzahl von Geweben und spielt eine Schlüsselrolle bei deren Pathologie; und 2. PA ist eine häufige Erkrankung, die in einem frühen klinischen Stadium erkannt und behandelt werden muss, um eine sofortige und hartnäckige Organschädigung zu vermeiden. Daher bietet dieser Artikel einen Überblick über die Pathophysiologie der Aldosteronbiosynthese und ihre Rolle sowie die Pathologie von PA.
Die physiologische Rolle von Aldosteron im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)
RAAS spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des extrazellulären Volumens, des Natrium-Kalium-Gleichgewichts und des Tonus des Gefäßsystems im physiologischen Zustand des Menschen. Der erste Schritt bei RAAS ist die Synthese von Angiotensinogen in der Leber. Angiotensinogen wird anschließend durch Aktivierung von Renin in Angiotensin (Ang) I umgewandelt, das durch renale Druckrezeptoren und den Natriumchlorid (NaCl)-Transport im glomerulären parazellulären Apparat zur dichten Makula reguliert wird. Daher können Veränderungen des Blutdrucks und des Elektrolytgleichgewichts zu einer erhöhten Reninproduktion führen, was die Umwandlung von Angiotensinogen in Ang I als geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im System weiter katalysiert. Anschließend wird Ang I über das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) in Ang II umgewandelt, und ACE wird in großem Umfang aus Endothelzellen oder anderen Zellen freigesetzt. Es wurde berichtet, dass ACE-2 Ang II in eine andere Isoform des RAAS-Peptids Ang-(1- 7) umwandelt, das Ang II abschwächt und vermutlich ein Abbauprodukt von Ang II ist. Ang II bindet an den Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor (AT1R) im ZG der Nebennierenrinde, was anschließend zur Erleichterung der Aldosteronbiosynthese führt. Es wird angenommen, dass AT2R eine weitere Isoform ist, die AT1R antagonisiert und so den Blutdruck senkt. Somit ist der durch AT1R stimulierte Aldosteronanstieg der entscheidende Faktor bei RAAS und trägt zur systemischen Regulierung des Natrium- und Flüssigkeitsvolumens sowie der renalen Kaliumausscheidung bei. Aldosteron bindet auch an den Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) und erhöht die Aktivität der tubulointerstitiellen Na-Plus-Kanäle (ENaC), der tubulointerstitiellen K-Plus-Kanäle und der Plasmamembran-Na-Plus-/K-Plus-ATPase. Darüber hinaus folgt Wasser der zellularen Bewegung von Na plus und hält das Gleichgewicht des Körperflüssigkeitsvolumens aufrecht.
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Aldosteron-Biosynthese im Nebennierenrinden-ZG
Im Nebennierenrinden-ZG folgt auf die Bindung von Ang II an AT1R die Produktion von Inositol-1,4-5-trisphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG) nach Aktivierung der inositspezifischen Phospholipase C (PLC). Aktiviertes IP3 führt zu einem vorübergehenden Anstieg der intrazellulären Calciumspiegel, was wiederum die Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaMK) aktiviert und letztendlich die Expression der Aldosteronbiosynthese im normalen Nebennieren-ZG durch Aktivierung der cAMP-Response-Element-Bindung (CREB) fördert. Beide Faktoren erhöhen die zytoplasmatische Ca- und DAG-Aktivierung der Proteinkinase C (PKC), die auf die Proteinkinase D (PKD) einwirkt, um CREB zu aktivieren und die Transkription des steroidogenen akuten regulatorischen Proteins (StAR) zu stimulieren, was wiederum die Expressionsniveaus von CYP11B2 erhöht (Abbildung). 1).
Wie andere Kortikosteroide ist Cholesterin eine Vorstufe von Aldosteron und wird anschließend bei Aktivierung durch Cytochrom-P450-Seitenkettenspaltung in Pregnenolon (CYP11A1) umgewandelt. Pregnenolon wird dann durch 3 -Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3 - HSD) in Progesteron umgewandelt. 21-Hydroxylase (CYP21A2) katalysiert die Umwandlung von Progesteron in Desoxycorticosteron und Aldosteronsynthase (CYP11B2) katalysiert schließlich seine Umwandlung in Aldosteron. Andererseits wird Cortisol in der Zona fasciculate (ZF) durch eine Kaskade verschiedener hormonproduzierender Enzyme produziert, die durch das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) stimuliert werden. Zu den Enzymen, die an der Umwandlung von Cholesterin in 11-Desoxycortisol beteiligt sind, gehören CYP11A1, 17- -Hydroxylase/17,20-Lyase (CYP17A1) und HSD3B. Cortisol wird letztendlich unter der Aktivierung von 11 -Hydroxylase (CYP11B1) biosynthetisiert (Abbildung 1).
Normale Nebennierenläsionen, die Aldosteron produzieren
Wir haben kürzlich gezeigt, dass Aldosteron in der überwiegenden Mehrheit der normalen menschlichen Nebennieren nicht unbedingt diffus produziert wird, sondern im ZG in Form von Aldosteron-produzierenden Mikroknötchen (APMs), früher bekannt als Aldosteron-produzierende Zellcluster (APCCs).APMs werden als CYP11B2-positive ZG-Zellen unter der Nebennierenhülle definiert, die normalerweise einen maximalen Durchmesser von weniger als 10 mm haben und nur dadurch identifiziert werden können, dass in diesen APMs weder eine CYP11B1- noch eine CYP17A1-Immunreaktivität vorhanden ist. Im Gegensatz zu dem oben beschriebenen CYP11B2 werden wichtige steroidogene Enzyme, einschließlich CYP17A1 und CYP11B1, in großem Umfang in der normalen Zona fasciculata (ZF) exprimiert. Darüber hinaus haben wir kürzlich berichtet, dass die Anzahl der APMs bei normalem ZG mit dem Alter zunimmt. Mit zunehmender Anzahl von APMs zeigte jedoch auch die Gesamtzahl der CYP11B2-positiven Regionen in APMs eine signifikante negative Korrelation mit dem Alter. Zusammengefasst legen diese Ergebnisse nahe, dass man davon ausgeht, dass RAAS-unabhängige APMs mit einer autonomeren und weniger physiologischen Aldosteronproduktion mit dem Altern assoziiert sind, wohingegen die fokale oder lokalisierte nodale Aldosteronproduktion im ZG auch altersbedingte Veränderungen in der Nebennierenrinde darstellen kann. Wir werden diese Probleme später in diesem Dokument diskutieren.
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11 -Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11 -HSD2)
11 -HSD-vermittelte Aldosteronwirkungen in menschlichen Geweben
Wie oben erwähnt, wirkt Aldosteron durch Bindung an MR in der Niere, im Dickdarm, in den Speicheldrüsen und anderen Organen. Die Ergebnisse früher In-vitro-Studien legen jedoch nahe, dass MR auch die gleiche Affinität zu Glukokortikoiden (z. B. Cortisol und Corticosteron) aufweist. Daher ist es verlockend zu spekulieren, dass unter physiologischen Bedingungen, bei denen das Serum-Cortisol viel höher ist als Aldosteron, MR kontinuierlich durch Cortisol besetzt sein kann und es unwahrscheinlich ist, dass Aldosteron-spezifische Effekte beim Menschen auftreten. Später veröffentlichte Ergebnisse zeigen jedoch, dass MR in vivo selektiv durch pikomolare Aldosteronspiegel in der distalen Niereneinheit aktiviert wird, nicht jedoch durch höhere nanomolare Cortisolspiegel. Daher werfen die Unterschiede in der Bindungsaffinität von Aldosteron und Cortisol für MR in vivo- und in vitro-Studien interessante, aber rätselhafte Fragen zum Wirkungsmechanismus von Aldosteron auf. In der Vergangenheit wurden eine Reihe interessanter Hypothesen aufgestellt, um die große Diskrepanz zwischen den oben genannten In-vitro- und In-vivo-Befunden zu erklären. Es wurde beispielsweise vorgeschlagen, dass Aldosteron die Zellmembranen auf spezifischere Weise durchdringt als Cortisol, oder es könnte ein unbekannter Mechanismus existieren, der die intrazellulären Konzentrationen beider Hormone (Aldosteron und Cortisol) verändert. Diese eher mysteriöse Diskrepanz wurde schließlich durch detaillierte klinische Studien seltener Krankheiten gelöst. In der klinischen Literatur wurde über die fehlende Umwandlung von Cortisol in Cortison berichtet. Über diese seltene genetische Störung, die auch als scheinbares Mineralokortikoid-Überschusssyndrom bekannt ist, wurde bei Kindern berichtet, die trotz nicht nachweisbarer Mineralokortikoidspiegel einen ausgeprägten Bluthochdruck, Natriumretention, Kaliumverlust und eine Unterdrückung der Plasma-Renin-Aktivität aufwiesen. Die anschließende Analyse ergab, dass Cortisol selbst bei diesen Patienten als Mineralokortikoid wirkt. Anschließend wurde berichtet, dass die Hemmung des endogenen Cortisols durch Dexamethason verschiedene Symptome aufgrund einer Überdosierung mit Mineralokortikoiden umkehrte und diese Symptome auch nach Beendigung der Dexamethason-Behandlung zurückgingen. Der mysteriöse Mechanismus dieser seltenen, aber einzigartigen genetischen Störung wurde schließlich Ende der 1980er Jahre durch die Untersuchung der Aktivität der 11 -Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11 -HSD) und des Status dieses Enzyms, der MR-ungebundenen Affinität in verschiedenen Aldosteronen, aufgeklärt Zielgewebe definiert die Aldosteronspezifität in vivo. In der Niere katalysiert 11 -HSD Cortisol und Corticosteron zu Cortison bzw. 11 -Dehydrocortison, die beide keine Bindungskapazität für MR haben. Nur Aldosteron, das nicht durch 11 -HSD katalysiert wird, kann MR binden und letztendlich in vivo Hormonspezifität in Zielgeweben erzeugen.
Das Isozym von 11 -HSD: Typ 1 und Typ 2
Mit der Entdeckung einer möglichen Rolle des 11 -HSD-Enzyms bei der Mineralokortikoidwirkung wurden jedoch auch einige widersprüchliche oder inkonsistente Ergebnisse gemeldet. Beispielsweise wird 11 -HSD häufig in der Leber exprimiert, aber die Leber selbst weist in keinem der Zelltypen eine MR auf. Darüber hinaus lokalisiert sich 11 -HSD nicht unbedingt zusammen mit MR in der distalen Niereneinheit. Die obigen Ergebnisse legen nahe, dass 11 -HSD als Isozym vorliegen könnte. Folgestudien ergaben auch die Existenz eines neuen Isozyms oder einer neuen Isoform namens 11 hsd Typ 2 (11 - HSD2) zusätzlich zur ursprünglichen Form, 11 hsd Typ 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 kann Cortisol zu Cortison umwandeln und kann niemals mit der Bindung von Mr. an Aldosteron und höher konkurrieren. 11 - HSD1 kann die Umwandlung von Cortisol in aktives Cortisol inaktivieren. 11 - HSD1 ist in menschlichen Geweben wie Leber, Gefäßsystem, Fettgewebe, Eierstöcken, Hoden und Gehirn weit verbreitet. Anschließend verwendeten wir duale Immunhistochemie und/oder immunhistochemische Analyse unter Verwendung einer Reihe von Spiegelgewebeschnitten, um zu zeigen, dass 11 -HSD2 spezifisch mit MR in fast allen Aldosteron-Zielgeweben kolokalisiert, einschließlich Nieren-, Herzgewebe, glatter Gefäßmuskulatur, Dickdarm, Tränendrüse, Schweißdrüse, Bronchialepithel und andere Gewebe. Anschließend haben wir gezeigt, dass 11 -HSD2 nicht nur bei den physiologischen und pathophysiologischen Wirkungen von Aldosteron in diesen menschlichen Organen eine Schlüsselrolle spielt. In den nächsten Abschnitten werden wir die pathophysiologische Rolle dieser sehr interessanten lokalen Regulierung von Aldosteron weiter diskutieren.
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Die Pathologie der Aldosteronwirkungen
Aldosteronwirkungen bei entzündlichen Darmerkrankungen
Aldosteron kann die Na-Plus-Reabsorption regulieren, indem es an MR in den Epithelzellen des Dickdarms bindet. Darüber hinaus wurde berichtet, dass entzündliche Darmerkrankungen (IBD), einschließlich Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, mit einer beeinträchtigten epithelialen Na-Plus-Absorption einhergehen. Colitis ulcerosa ist durch eine entzündliche Erkrankung der oberflächlichen Schleimhaut vom Rektum bis zum Dickdarm gekennzeichnet, obwohl über viele Ausnahmen dauerhaft berichtet wurde. Andererseits wird Morbus Crohn als eine transmurale Entzündung definiert, die jeden Teil des Magen-Darm-Trakts vom Mund bis zum Anus betreffen kann, nicht unbedingt kontinuierlich. Die oben genannten Ergebnisse legen nahe, dass Aldosteron möglicherweise an IBD beteiligt ist, insbesondere im Zusammenhang mit klinisch schwerem Durchfall, wenn man die Bedeutung von Aldosteron für die Regulierung der Funktion des Magen-Darm-Trakts berücksichtigt. Wir haben die Expression von 11 -HSD2 in der normalen Dickdarmschleimhaut, bei Colitis ulcerosa und bei Morbus Crohn bestätigt. In normaler Dickdarmschleimhaut wurde ein deutlicher Gradient der 11 -HSD2-Expression im Dickdarmepithel und in der Dickdarmkrypta festgestellt, d. h. eine ausgeprägtere Diffusion zur Schleimhautoberfläche. Allerdings war 11 -HSD2 in Oberflächenepithelzellen, die schwere ulzerative Läsionen bei Colitis ulcerosa umgeben, reduziert oder fehlte sogar. Darüber hinaus wurden sowohl die Protein- als auch die mRNA-Spiegel von 11 -HSD2 bei Colitis ulcerosa im Vergleich zu Epithelzellen des Dickdarms neben nicht entzündeter Schleimhaut nicht exprimiert oder waren verringert. Besonders wichtig ist, dass es auch keinen signifikanten Unterschied in der 11 -HSD2-Expression zwischen Patienten mit Colitis ulcerosa gab, die präoperativ Kortikosteroide erhielten, und solchen, die dies nicht taten. Dieser interessante Befund legt nahe, dass die Glukokortikoidbehandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa nur geringe Auswirkungen auf die Expression von 11 -HSD2 in Kolonepithelzellen hat. In In-vitro-Studien wurde auch berichtet, dass die Verringerung der 11 -HSD2-Expression bei Colitis ulcerosa durch proinflammatorische Zytokine, einschließlich Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin (IL)-1, vermittelt wird Mausmodelle. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Entzündungszellen bei Colitis ulcerosa die Expression von 11 -HSD2 sowohl über Transkriptions- als auch Translationswege vermitteln können, was bei Patienten zu einer abnormalen Absorption von Wasser und Na+ führt, was zu klinisch signifikantem Durchfall führt. Die oben genannten Erkenntnisse werfen ein neues Licht auf die Pathophysiologie von Patienten mit Colitis ulcerosa.
