Teil Ⅱ: Zinkoxid-Nanopartikel verbessern die durch Dimethylnitrosamin induzierte Nierentoxizität bei Ratten

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Diskussion

Die vorliegende Studie zeigt, dass DMN gleichermaßen schädlich für die istNierewie es istLeberund Lunge. Der Mechanismus seiner Toxizität wurde in der Vergangenheit von einigen Forschern diskutiert. Das wurde nun festgestelltDimethylnitrosaminund andere Nitrosoverbindungen werden vorzugsweise in der Leber metabolisiert; Die Niere ist jedoch an ihrem biologischen Abbau beteiligt. DMN wird durch CYP2E1 metabolisiert, das eine Methylgruppe hydroxyliert. Das entstehende Hydroxymethylnitrosamin ist instabil und zerfällt zu Formaldehyd, das DNA und Protein methyliert oder mit Wasser zu Methanol reagiert [13]. Die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) wie Wasserstoffperoxid (H2O2) und Hydroxylradikalen (OH) trägt dazu beioxidativen Stresswas einer der Schlüsselfaktoren bei der Induktion von pathologischen Veränderungen, Kanzerogenität, neoplastischen Veränderungen und Tumorbildung nicht nur in der Leber, sondern auch in Niere und Lunge sein könnte ([57].

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Die Wiederherstellung der Nierenfunktion bleibt ein herausforderndes Thema bei toxischer Nierenschädigung. Da festgestellt wurde, dass ZnONPs bei Ratten vor DMN-induzierten Leberschäden schützen [43], wurde eine ähnliche Studie an Nieren als wesentlich erachtet, um das therapeutische Potenzial von ZnONPs zu beweisen. Der allererste Hinweis auf eine vorteilhafte Wirkung von ZnONPs gegen DMN-Toxizität wurde durch Beobachtungen an Kreatinin gezeigt. Es war in den Urinproben von mit DMN behandelten Ratten erhöht, aber bei mit DMN und ZnONP behandelten Ratten verringert. Die Behandlung mit ZnONP allein erhöhte auch die Kreatininkonzentration. Erhöhtes Urin-/Serum-Kreatinin ist ein verlässlicher Biomarker der Nierenfunktion [4]. Es ist mit einer abnormalen glomerulären Funktion verbunden [5]. Ali Nooriet al. [35] berichteten auch, dass die Behandlung von Balb/c-Mäusen mit ZnONPs (50-300 mg/kg) die Serumkreatininkonzentration erhöhte. Sie korrelierten es mit glomerulärer und tubulärer Degeneration. Auch während der jetzigen Studie. Wir fanden eine Korrelation zwischen der Kreatininkonzentration und den morphologischen Veränderungen der Nieren. Eine verbesserte glomeruläre und tubuläre Nierenmorphologie bei mit DMN und ZnONP behandelten Ratten korrespondierte mit einer Abnahme der Kreatininkonzentration im Urin. Allerdings zeigten ZnONPs bei der gegenwärtigen Konzentration und dem Dosierungsschema eine mäßige Wirkungrenale Toxizität.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von DMN ROS erzeugtLebervon Versuchstieren, die zu führenoxidativen Stress[18].). Allerdings haben nur sehr wenige Forscher gezeigt, dass ROS auch für seine Nierentoxizität verantwortlich ist [54]. Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen, dass DMN LPO induzieren könnteNiereauch. Die anschließende Behandlung mit ZnONPs hemmte die Bildung von ROS. Daweiet al. [7] postulierten, dass Zinkoxid-Nanopartikel die Fähigkeit besitzen, Malondialdehyd zu verringern und die Aktivität antioxidativer Enzyme zu erhöhen. Im Gegensatz dazu stieg Malondialdehyd auch in der Niere von mit ZnONP behandelten Ratten an. Andere Experimente, die zur Toxizität von ZnONPs durchgeführt wurden, haben ebenfalls gezeigt, dass es die MDA-Konzentration in Zebrafisch [63] und menschlicher Leber [46] erhöht.

Stickoxide, in derNierevon DMN-behandelten Ratten, zeigten ebenfalls erhöhte Werte. Es nahm in der Niere von mit DMN und ZnONP behandelten Ratten ab. Frühere Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid-Donatoren wie NaNO teilweise eine durch Dimethylnitrosamin induzierte chronische Hepatitis verhinderten [28]. ZnONPs könnten die DMN-induzierte Nierentoxizität durch Modulation der NO-Synthase beeinflusst haben. Stickoxid-Synthase-Inhibitoren wie No-Nitro-L-Arginin (L-NNA) könnten die Schutzwirkung gegenüber der DMN-Toxizität abschwächen, die von Stickoxid-Donoren zum Ausdruck gebracht wird [14]. H, O, ist ein Hauptstoffwechselprodukt von DMN [38]. Erhöhte Werte wurden für H, O, in der Niere von mit DMN behandelten Ratten registriert. Allerdings wurde bei mit DMN und ZnONP behandelten Ratten ein Rückgang verzeichnet. Diese Beobachtung legt nahe, dass ZnONPs den Metabolismus von DMN beeinflussen. Dieser Einfluss könnte auf der Ebene von CYP2E1 liegen. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um diese Vermutung zu bestätigen.

Ein signifikanter Anstieg der renalen Konzentration von MDA, H, O und NO reziprokierte sich mit einer signifikanten Senkung von GSH in der Niere von mit DMN behandelten Ratten. Die anschließende Verabreichung von ZnONPs an DMN-behandelte Ratten stellte den GSH-Status in der Niere wieder her. Die Behandlung mit ZnONP bei normalen Ratten erhöhte auch die GSH-Spiegel. GSH, ein nichtenzymatisches Antioxidans, ist dafür bekannt, den schädlichen Wirkungen von ROS entgegenzuwirken [42]. ZnONPs zeigen antioxidative Wirkungen, die ihrem entzündungshemmenden Potenzial zugeschrieben werden können, das durch die Herunterregulierung der induzierbaren Stickoxidsynthase (iNOS), der Cyclooxygenase -2 und verschiedener Zytokine vermittelt wird [34]. Andere Forscher führen die vorteilhaften Wirkungen von ZnONPs auf Metallothionein zurück [23,33]. In einer früheren Studie zeigten Rana und Kumar [40], dass Metallothionein vor DMN-Toxizität schützt. Laut Durham und Palmiter [9] scheint es eine starke Möglichkeit zu geben, dass Zink bei der Freisetzung als kompensatorischer Bote von oxidativem Stress wirkt und einen Faktor in der Enhancer-Region des MT-Gens stimuliert. Eine verstärkte Transkription dieser Gene könnte die erhöhten Zn-MT-Spiegel in durch Oxidantien gestressten Zellen erklären. Gene für MT und GSH bestimmen den Schutz durch MT-Induktoren [16].

Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass DMN MT in der Niere im Vergleich zu seiner Konzentration in normalen Rattennieren hemmt. Die MT-Konzentration stieg in der Niere von mit DMN und ZnONP behandelten Ratten an. Die Gabe von ZnONPs allein erhöhte die MT-Konzentration im Nierengewebe signifikant. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass auch ZnONPs starke Induktoren von MT sind. Frühere Berichte zeigen, dass Zink der potenzielle Induktor von MT ist[30]. MT tauscht Zink trotz relativ hoher thermodynamischer Stabilität relativ schnell in intra- und intermolekularen Reaktionen mit anderen Zink/Schwefel-Clustern aus [31].

Es ist bekannt, dass DMN die Aktivität der Glutathion-S-Transferase (GST) in der Leber beeinflusst [1,49]. Seine Wirkungen auf renale Glutathion-S-Transferasen sind jedoch nicht bekannt. Die vorliegenden Untersuchungen zeigten, dass DMN die Expression erhöht und die Aktivität von GST in der Niere stimuliert. Aniya und Anders [1] berichteten, dass die DMN-Verabreichung die hepatische GST senkte, sie aber im Serum erhöhte. Diese Erhöhung wird von einer Erhöhung der Serum-GPT(SGPT)-Aktivität und der Serum-Bilirubinkonzentrationen begleitet. Eine frühere Studie aus unserem Labor hat ebenfalls die Erhöhung der Serumtransaminasen bei mit DMN behandelten Ratten bestätigt [43]. Die Behandlung von Ratten mit ZnONPs gegenüber normalen Ratten erhöhte die GST-Aktivität in der Niere, verringerte sie jedoch in der Niere von mit DMN und ZnONP behandelten Ratten. Es wurde jedoch kein Anstieg der renalen GSH-Konzentration festgestellt. GST und GSH spielen eine wichtige Rolle bei der Entgiftung von Mutagenen und Karzinogenen [48]. Darüber hinaus kann GST die kovalente Bindung von Epoxiden von Karzinogenen wie DMN reduzieren[17].

Viele Forscher sind sich einig, dass sich die Schutzwirkung von ZnONPs gegen chemisch induzierte Schäden in der Leber/Niere durch ihr antioxidatives Potenzial und die Verhinderung von ROS-vermittelter Mutagenität und Karzinogenität manifestiert [51]. DMN-Behandlung bei Ratten beeinflusst eine Reihe antioxidativer Enzyme, nämlich Superoxiddismutase, Katalase und Glutathionperoxidase. Die Nachbehandlung von ZnONPs bei DMN-behandelten Ratten erhöhte die Glutathionperoxidase-Aktivität im Vergleich zu Kontrollratten, was auf ihre verbesserte Fähigkeit hinweist, H, O abzufangen , und Lipidhydroperoxide [63]. Die morphologische Verbesserung in der Niere von mit DMN behandelten Ratten, manifestiert durch ZnONPs, unterstützte die obigen Beobachtungen. Magee und Barnes [29] bestätigten, dass DMN bei Ratten Nierentumoren induzieren kann. Hard und Butler [21] untersuchten die Morphogenese von epithelialen Neoplasmen, die in Rattennieren durch DMN induziert wurden. Rio-pelle und Jasmine (1969) klassifizierten die durch DMN induzierten Nierentumoren weiter. Sie nannten sie dysplastische Epithelinseln. Die anschließende Verabreichung von ZnONPs beseitigte diese Tumore jedoch und unterdrückte andere morphologische Läsionen. Die Verbesserung der antioxidativen Enzyme könnte zur morphologischen Reparatur in der Niere beigetragen haben.

Die meisten der oben diskutierten Beobachtungen sprechen für das schützende/antioxidative/antikarzinogene Potenzial von ZnONPs. Der vorliegende Bericht beschreibt die Toxizität von ZnONPs. Eines der kritischen Merkmale von ZnONPs ist ihre selektive Toxizität gegenüber Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen [39]. ZnONPs zeigen aufgrund ihrer spezifischen Zusammensetzung und Oberflächeneigenschaften Zytotoxizität. ZnONPs sind chemisch aktiver, führen zur spontanen Bildung von ROS an ihrer Oberfläche und verursachenoxidativen Stress[60]. Die Bildung von ROS trägt aufgrund ihrer Instabilität im sauren Kompartiment von Lysosomen zur Zelltoxizität und zur Freisetzung von Zn plus Ionen aus den ZnONPs bei. Yuet al. [61] und Fukui et al. [15] kam auch zu dem Schluss, dass die ZnONP-Toxizität von Zn² plus Ionen herrührt, die in vitro und in vivo aus ZnONPs freigesetzt werden. Wisemannet al. (2006, 2007 zeigten, dass überschüssiges freies Zn2 plus (gelöst aus ZnONPs) zu einer Verarmung der Sulfhydrylgruppen in Metallothionein und einer Verringerung der mitochondrialen Funktion führte, was zu apoptotischem oder nekrotischem Zelltod führte. Daraus kann geschlossen werden, dass sich die ZnONP-Toxizität durch mehrere Mechanismen manifestieren kann B. oxidativer Stress, Hemmung antioxidativer Enzyme, mitochondriale Dysfunktion und Apoptose.Interessanterweise sind die Art des mit ZnONPs behandelten Zellsystems, die Stärke des oxidativen Stresses und die bestehende interzelluläre/intrazelluläre Umgebung wichtige Faktoren, die ZnONPs bestimmen Toxizität.

Fazit

Zusammenfassend legt die vorliegende Studie nahe, dass ZnONPs die potenzielle therapeutische Wirksamkeit besitzen, ROS abzufangen, GSH und GSH-abhängige Enzyme zu induzieren, die Metallothioneinsynthese zu stimulieren und oxidative DNA-Schäden zu reduzieren. Diese voneinander abhängigen Mechanismen schaffen eine schützende Umgebung gegen DMN-induzierte Nierenzelltoxizität. Dennoch wurde festgestellt, dass ZnONPs mäßig toxisch sindNieren. Das Dosierungsschema muss als wichtiger Faktor für seine Schutzwirkung betrachtet werden.

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