Pathogenese, Epidemiologie und Kontrolle einer Streptokokken-Infektion der Gruppe A

Streptokokken Pyogene(Gruppe AStreptokokken; GAS) ist hervorragend an den menschlichen Wirt angepasst und führt zu asymptomatischen Infektionen, Pharyngitis, Pyodermie, Scharlach oder invasiven Krankheiten mit der Möglichkeit, Immunfolgen nach der Infektion auszulösen. GAS setzt eine Reihe von Virulenzdeterminanten ein, um die Kolonisierung, Verbreitung im Wirt und die Übertragung zu ermöglichen, wodurch sowohl angeborene als auch adaptive Immunreaktionen auf Infektionen gestört werden. Die schwankende globale GAS-Epidemiologie ist durch die Entstehung neuer GAS-Klone gekennzeichnet, die häufig mit dem Erwerb neuer Virulenz- oder antimikrobieller Determinanten verbunden sind, die besser an die Infektionsnische angepasst sind, oder mit der Abwendung der Wirtsimmunität. Die aktuelle IdeeDie Feststellung klinischer GAS-Isolate mit verringerter Penicillin-Empfindlichkeit und zunehmender Makrolid-Resistenz gefährdet sowohl die Erstbehandlung als auch die Penicillin-begleitende Antibiotikabehandlung. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat einen GAS-Forschungs- und Technologiefahrplan entwickelt und bevorzugte Impfstoffeigenschaften dargelegt, was neues Interesse an der Entwicklung sicherer und wirksamer GAS-Impfstoffe weckt.

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Einführung

Streptococcus pyogenes (Streptococcus der Gruppe A; GAS) ist ein grampositiver, an den Wirt angepasster bakterieller Krankheitserreger, der beim Menschen gutartige Infektionen wie Pharyngitis und Impetigo bis hin zu seltenen, aber schweren invasiven Krankheiten wie Septikämie, Streptokokken-Toxic-Shock-like-Syndrom (STSS) usw. verursacht nekrotisierende Fasziitis. Wiederholte GAS-Infektionen können Autoimmunfolgen einschließlich rheumatischem Fieber auslösen, die zu rheumatischer Herzkrankheit (RHD)1 führen können. Epidemiologisch kann GAS in mehr als 220 mm-Typen2 eingeteilt werden (basierend auf der Gensequenz des Aminoterminals des oberflächenexponierten M-Proteins), die unterschiedliche regionale und globale Verteilungsmuster aufweisen3. Jüngste epidemiologische Untersuchungen haben multiklonale Ausbrüche von Scharlach in Asien und im Vereinigten Königreich festgestellt4–7, wobei der Ausbruch im Vereinigten Königreich mit einem Anstieg invasiver Infektionen einhergeht4. Da es sich um einen an den menschlichen Wirt angepassten Krankheitserreger handelt, erfordert das Überleben von GAS einen ununterbrochenen Übertragungszyklus, die Anheftung an die primäre Infektionsstelle (Haut oder Rachen), die Kolonisierung und Proliferation, die Abwehr sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems und die anschließende Ausbreitung auf einen neuen Wirt. Es werden neue Virulenzstrategien entdeckt, mit denen GAS die Abwehrmechanismen des Wirts manipuliert. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Spaltung von Gasdermin A (GSDMA) durch die GAS-Protease Streptokokken-Pyrogenes Exotoxin B (SpeB) die Pyroptose der Wirtszelle auslöst8,9, wohingegen mukosal-assoziierte invariante T-Zellen (MAIT-Zellen) kürzlich als stark ausgeprägt identifiziert wurden aktiviert bei Patienten mit STSS und trägt hauptsächlich zum Zytokinsturm bei, der mit dieser Krankheit einhergeht10. Da es keinen kommerziellen GAS-Impfstoff gibt, konzentriert sich die medizinische Intervention gegen GAS auf den Einsatz von Antibiotika zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen. Allerdings nimmt die GAS-Antibiotikaresistenz zu und es wurden die ersten Mutationen gemeldet, die zu einer verringerten Penicillin-Empfindlichkeit führen11–15; Dennoch bleibt GAS anfällig für -Lactam-Antibiotika. Um die Entwicklung von GAS-Impfstoffen zu beschleunigen, hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine GAS-Forschungs- und Technologie-Roadmap entwickelt und bevorzugte Produkteigenschaften dargelegt16. Um die globale GAS-Populationsstruktur zu definieren und die Impfstoff-Antigen-Abdeckung vorherzusagen, wurde groß angelegte Genomik eingesetzt17. Neue GAS-Impfstoffformulierungen, die gegen M-Protein- und Nicht-M-Protein-Antigene gerichtet sind, sind in der Entwicklung18. Das nichtmenschliche Primatenmodell der GAS-Pharyngitis wurde kürzlich verwendet, um die Wirksamkeit des GAS-Impfstoffs zu bewerten19, und die Entwicklung eines kontrollierten menschlichen Infektionsmodells (CHIM) der GAS-Pharyngitis20 bietet eine zukünftige Möglichkeit zur Bewertung der Impfstoffwirksamkeit im menschlichen Wirt. Im letzten Jahrzehnt gab es große Fortschritte auf dem Gebiet der GAS-Forschung, aber selbst mit der laufenden Entwicklung neuer experimenteller Infektionsmodelle und Behandlungsstrategien, einer wiederbelebten Impfstoffentwicklung und aktiven Überwachungsbemühungen bleibt die globale Belastung durch GAS-Erkrankungen ein ungelöstes Problem gesundheitliche Herausforderung. Das Auftreten und die Verbreitung sowohl multiresistenter Stämme als auch neuer toxigener GAS-Klone unterstreichen die dringende Notwendigkeit, die Strategien der öffentlichen Gesundheit zur Vorbeugung oder Behandlung menschlicher GAS-Infektionen zu verbessern. Da die Behandlung aller epidemiologischen, klinischen und molekularen Aspekte von GAS-Infektionen den Rahmen dieses Aufsatzes sprengen würde, konzentrieren wir uns hier auf die neuesten Forschungsentwicklungen und Fortschritte.

Durch GAS verursachte Krankheiten

Als äußerst an den Menschen angepasster Krankheitserreger kann GAS ein breites Spektrum an Krankheitserscheinungen hervorrufen. Tabelle 1 beschreibt die häufigsten Erkrankungen im Zusammenhang mit GAS, aber auch andere damit verbundene Erkrankungen umfassen Mittelohrentzündung, Sinusitis, Meningitis, Endokarditis, Lungenentzündung, Peritonitis und Osteomyelitis1. Es wird geschätzt, dass GAS jährlich für eine halbe Million Todesfälle verantwortlich ist, wobei RHD und invasive Infektionen für die meisten Todesfälle verantwortlich sind21. Jüngste Schätzungen betonen die erhebliche gesundheitliche Belastung durch GAS-Infektionen und deuten darauf hin, dass RHD für mehr als 100 Millionen behinderungsbereinigte Lebensjahre verantwortlich ist, wobei 0,1 % auf GAS-Pharyngitis bei Kindern zurückzuführen sind22. Für andere GAS-Erkrankungen wurden diese Schätzungen nicht ermittelt, und epidemiologische Daten, insbesondere in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, sind nach wie vor rar. Studien aus Australien und Neuseeland zeigen, dass Cellulitis für die höchste gesundheitliche und wirtschaftliche Belastung aller GAS-Erkrankungen in diesen Umgebungen verantwortlich ist23, sogar oberhalb der RHD. Insgesamt sind globale Schätzungen zur gesundheitlichen und wirtschaftlichen Belastung aller GAS-bedingten Krankheiten nach wie vor unzureichend verstanden, was den dringenden Bedarf an besseren Daten zur Krankheitslast unterstreicht, um die Auswirkungen dieses Krankheitserregers weltweit zu verstehen. Im letzten Jahrzehnt hat eine wichtige Lobbybewegung der WHO das Bewusstsein für RHD und seinen Beitrag zur globalen Krankheitslast sowie für die Vertiefung sozialer Ungleichheiten in bereits gefährdeten Bevölkerungsgruppen geschärft24,25. Darüber hinaus haben Studien aus den Vereinigten Staaten und Israel gezeigt, dass RHD selbst in Ländern mit hohem Einkommen immer noch ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit darstellt26. Dennoch gibt es immer noch große Wissenslücken über diese Krankheit. Derzeit werden wissenschaftliche Anstrengungen unternommen, um belastbare Beweise zu generieren, die die Hypothese eines Zusammenhangs zwischen gleichzeitigen Hautinfektionen und der Entwicklung von Immunfolgen stützen27,28. Scharlach, eine Krankheit, die Ende des 20. Jahrhunderts praktisch verschwunden war, ist kürzlich wieder aufgetreten, wobei in China, Hongkong, Südkorea, Singapur und dem Vereinigten Königreich Ausbrüche gemeldet wurden4,5,29–31. Bisher sind Ausbruchsstämme überwiegend multiklonal und mit bestimmten epidemiologischen Markern verbunden, wie dem Träger mobiler genetischer Elemente, die Exotoxine enthalten und eine Multiresistenz gegen Tetracycline und Makrolide verleihen6, insbesondere in Asien. Klone von Scharlach-Epidemien wurden auch in mehreren anderen geografischen Regionen entdeckt32,33. Es bleibt von entscheidender Bedeutung, Zugang zu besseren lokalen und globalen Überwachungssystemen zur Verfolgung von GAS-Erkrankungen zu haben, da Studien gezeigt haben, dass gefährdete enge Kontaktpersonen von Patienten mit leichten Erkrankungen einem höheren Risiko für invasive Infektionen ausgesetzt sind34. Darüber hinaus wurde in mehreren Ländern ein erheblicher Anstieg der Inzidenz invasiver GAS-Erkrankungen dokumentiert, insbesondere in benachteiligten und gefährdeten Bevölkerungsgruppen4,35–37, was erneut die Bedeutung einer genauen Überwachung der GAS-Epidemiologie unterstreicht. Es ist zu beachten, dass möglicherweise auch verbesserte zentralisierte Gesundheitsmeldesysteme zu dem festgestellten Anstieg beigetragen haben.

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GAS-Infektion, Virulenzfaktoren und Mechanismen

Der Prozess der menschlichen Infektion durch GAS ist komplex und multifaktoriell und umfasst sowohl Wirts- als auch bakterielle Faktoren, die zur Pathogenese der Infektion beitragen. GAS produziert eine große Anzahl zellwandassoziierter und sezernierter Virulenzfaktoren, die verschiedene Auswirkungen auf Gewebe, Zellen und Komponenten der Immunantwort haben (Abb. 1), die an anderer Stelle ausführlich besprochen wurden1. Hier konzentrieren wir uns auf wichtige Virulenzfaktoren, die für die Besiedlung von Epithelgewebe und das Fortschreiten invasiver Erkrankungen wichtig sind, und heben die jüngsten Fortschritte in diesem Bereich hervor.

Oberflächengebundene Virulenzfaktoren

M-Protein. GAS wird anhand der Sequenz des 5‘-Endes des Gens klassifiziert, das das M-Protein kodiert (mm). Es wurden mehr als 220-mm-Genotypen identifiziert2. Das M-Protein ist ein dimeres fibrilläres Coiled-Coil-Protein, das sich von der Bakterienzellwand aus erstreckt 38. Es besteht aus einem konservierten Carboxyterminal, das die kovalente Bindung des M-Proteins an die Zellwand vermittelt, und einem hypervariablen, an der Oberfläche exponierten N-Terminus, der das enthält M-Typ-definierende 50 Aminosäuren, die eine beträchtliche Antigenvielfalt aufweisen39. Der Beitrag von M-Proteinen zur GAS-Virulenz wird hauptsächlich auf ihre immunmodulatorischen Wirkungen zurückgeführt. Sie können direkt an zahlreiche Wirtskomponenten, einschließlich Plasmin(ogen) und Fibrinogen, binden und diese an die Streptokokkenoberfläche rekrutieren, wodurch sie Resistenz gegen angeborene und adaptive Immunantworten verleihen1. M-Proteine ​​lösen auch den programmierten Zelltod in Makrophagen aus, indem sie die NLRP3-Inflammasom-Maschinerie induzieren, was zur Verarbeitung und Sekretion der proinflammatorischen Zytokine Interleukin-1 (IL-1) und IL-18 führt. Lit. 40,41), allerdings in einer M-Typ-spezifischen Weise. Zahlreiche Studien haben Hinweise darauf geliefert, dass M-Proteine ​​auch durch adhäsive Wechselwirkung mit Epithelzellrezeptoren wie dem Membran-Cofaktor-Protein (MCP; auch bekannt als CD46)42 und Zelloberflächenglykanen43,44 zur Besiedlung des Wirts beitragen, obwohl es serotypspezifische Unterschiede gibt Über diese Wechselwirkungen wurde berichtet45.

Tabelle 1|Krankheiten, die durch eine GAS-Infektion verursacht werden

Hyaluronsäure-Kapsel.

Die Hyaluronsäurekapsel von GAS besteht aus sich wiederholenden Disaccharideinheiten von Glucuronsäure und N-Acetylglukokain und verleiht der charakteristischen feuchten, schleimigen Koloniemorphologie. Die GAS-Kapsel ist strukturell identisch mit menschlicher Hyaluronsäure, einem Hauptbestandteil extrazellulärer Matrizen, die in vielen Körpergeweben, einschließlich Binde- und Epithelgewebe, vorkommen. Die GAS-Kapsel dient daher dazu, den Erreger vor dem Immunsystem des Wirts zu tarnen. Durch die direkte Bindung an das menschliche Zelloberflächen-Glykoprotein CD44, einen primären Rezeptor für menschliche Hyaluronsäure46, vermittelt die GAS-Kapsel die Adhäsion an Epithelzellen des Rachens und der Haut47. Die CD44--abhängige Bindung führt darüber hinaus zur Aktivierung von Zellsignalwegen, die die Integrität der Epithelbarriere stören und es dadurch GAS ermöglichen, in tiefer liegende Gewebe einzudringen47. Es wurde auch gezeigt, dass die GAS-Einkapselung die Virulenz und Resistenz gegen die Komplement-vermittelte Abtötung von Phagozyten erhöht48. Allerdings wurde über einen Verlust der Kapselproduktion sowohl bei invasiven als auch bei nicht-invasiven Stämmen verschiedener Typen berichtet, denen entweder das gesamte hasABC-Kapselgenoperon (emm4, emm22 und emm89)49,50 fehlt oder inaktivierende Mutationen innerhalb der hasAB-Gene aufweisen ( emm28 und emm87)51,52. Der selektive Vorteil, den der Kapselverlust bei diesen genetischen Hintergründen mit sich bringt, ist nicht vollständig geklärt.

Abb. 1|GAS-Virulenzfaktoren und ihre Rolle bei Zelladhärenz, Invasion und Immunumgehung. A,

S-Protein.

GAS hat viele ausgeklügelte Strategien entwickelt, um eine Immunclearance zu vermeiden. Kürzlich wurde eine neue Form der molekularen Mimikry beschrieben, bei der gezeigt wurde, dass ein hochkonserviertes oberflächenassoziiertes Protein (S-Protein) selektiv Membranen roter Blutkörperchen bindet53. Die S-Protein-abhängige Membranbeschichtung der GAS-Zelloberfläche schützt vor der Abtötung von Phagozyten und stellt eine entscheidende Verbindung zwischen der charakteristischen hämolytischen Aktivität dieses Krankheitserregers und einer Immuntarnungsstrategie dar, die das Überleben und die Verbreitung im Blut erleichtern könnte.

Sekretierte Virulenzfaktoren

Chemokinabbau. Proteasen werden von pathogenen Bakterien genutzt, um wichtige Signalmoleküle des angeborenen Immunsystems gezielt zu spalten und zu neutralisieren54. GAS sekretiert zwei solcher Proteasen, die als S. pyogenes-Zellhüllenproteinase (SpyCEP) und C5a-Peptidase (ScpA) bekannt sind und das Chemokin IL-8 (auch bekannt als C-X-C-Motiv-Chemokinligand 8 (CXCL8)) spalten Komplementkomponente 5a (C5a) bzw.55,56. Die Spaltung dieser wirksamen Chemoattraktoren beeinträchtigt die Infiltration und Aktivierung von Neutrophilen, einen wichtigen Abwehrmechanismus der angeborenen Immunität.

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Desoxyribonukleasen.

Verschiedene pathogene Streptokokken produzieren extrazelluläre Desoxyribonukleasen (DNasen), um die Immunabwehr des Wirts zu bekämpfen57. Alle sequenzierten GAS-Stämme enthalten mindestens eine extrazelluläre DNase58. Insgesamt wurden in GAS57 sechs Prophagen-kodierte (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 und sdn) und zwei chromosomenkodierte (spnA und spdB) DNase-Gene identifiziert. Von diesen ist SpnA die einzige in der Zellwand verankerte DNase, die das erforderliche Sortase-Substrat-LPXTG-Motiv59 enthält. Die Hauptfunktionen von Streptokokken-DNasen scheinen der Abbau des DNA-Gerüsts von extrazellulären Neutrophilenfallen (NETs) zu sein, was die Freisetzung eingeschlossener Bakterien erleichtert60–62 und der automatische Abbau bakterieller DNA, wodurch die TLR9-abhängige Erkennung durch Immunzellen unterdrückt wird63 . Ergebnisse mehrerer Infektionsmodelle legen nahe, dass DNasen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der GAS-Erkrankung spielen60–62.

Streptokinase.

Streptokinase (SK) ist ein wirksames humanspezifisches Plasminogen-aktivierendes Protein. Im Gegensatz zu anderen Plasminogenaktivatoren besitzt SK keine intrinsische enzymatische Aktivität. Der SK-Plasminogen-Komplex besitzt eine plasminähnliche Aktivität und ist entscheidend für die Pathogenese invasiver GAS-Erkrankungen, da er die bakterielle Verbreitung durch Proteolyse von Wirtsabwehrproteinen unterstützt 64–67.

Immunglobulin-abbauende Enzyme.

Um der adaptiven Immunität zu entgehen, sezerniert GAS drei Immunglobulin abbauende Enzyme, bekannt als IdeS/Mac-1, Mac-2 und EndoS, die speziell auf opsonisierende IgG-Antikörper abzielen. IdeS ist eine Cysteinprotease, die die schwere Kette von IgG68 spaltet. Mac-2 ist eine Allelvariante von IdeS mit ähnlicher IgG-Endopeptidaseaktivität. Beide Proteine ​​​​fungieren als IgG-Endopeptidasen; Sie interagieren jedoch auch mit Fc-Rezeptoren phagozytischer Zellen und stören so die Fc-vermittelten Abwehrmechanismen des Wirts. Im Gegensatz dazu verfügt EndoS über Endoglykosidase-Aktivität und hydrolysiert spezifisch Kernglykane auf menschlichen IgG-Antikörpern, wodurch die Effektorfunktionen von Antikörpern während einer Infektion neutralisiert werden70.

SpeB. Die breite Substratspezifität von SpeB führt zur Spaltung einer Vielzahl von Wirts- und Bakterienproteinen, einschließlich interzellulärer Barriereproteine ​​an Epithelverbindungen71, extrazellulärer Matrixproteine ​​des Wirts72, Komplementfaktoren73 und dem von Cathelicidin abgeleiteten antimikrobiellen Peptid LL-37 (Ref. 74), Autophagiekomponenten75 und Chemokine76. SpeB zeigt auch entzündungsfördernde Eigenschaften, indem es die Vorläufer von IL-1 (Ref. 77) und epithelialem IL-36 (Ref. 78), zwei wirksamen proinflammatorischen Zytokinen, die für entscheidend sind, direkt spaltet und aktiviert Wirtsabwehrreaktionen auf Infektionen und Verletzungen. Ein weiterer kürzlich entdeckter proinflammatorischer Mechanismus beinhaltet die Spaltung und Aktivierung von porenbildendem GSDMA in Hautepithelzellen, was Pyroptose auslöst, eine lytische Form des entzündlichen Zelltods8,9. Die Caspase-unabhängige Spaltung von GSDMA durch SpeB ist hochselektiv und erfordert, dass SpeB in das Zytosol infizierter Zellen gelangt. Obwohl SpeB in den frühen Stadien des Infektionsprozesses erforderlich ist, entstehen interessanterweise häufig SpeB-negative Varianten durch Immunselektion bei schweren invasiven Infektionen bei M1T1-GAS79–81 und in geringerem Maße bei Nicht-M1-GAS82. Der Verlust der SpeB-Expression infolge einer Mutation im covR/S-Regulationssystem führt zur Akkumulation oberflächengebundener Plasminaktivität, die die systemische Verbreitung von GAS in vivo auslöst83.

Streptolysine und NAD-Glykohydrolase. Fast alle klinischen GAS-Isolate sezernieren zwei starke zytolytische Toxine, Streptolysin S (SLS) und Streptolysin O (SLO), die eine Porenbildung in eukaryotischen Zellmembranen verursachen. Beide Cytolysine wirken zytotoxisch gegenüber einer Vielzahl von Wirtszellen, einschließlich Epithel- und Immunzellen. SLS und SLO wurden verschiedene Funktionen zugeordnet, die von der Schädigung des Weichgewebes, der Gewebeinvasion und der Umgehung des angeborenen Immunsystems bis hin zur Aktivierung entzündungsfördernder Reaktionen reichen–88. Das periphere Nervensystem ist ein weiteres spezifisches Ziel für SLS, das sensorische Neuronen aktiviert, um Schmerzen zu erzeugen und die Rekrutierung von Immunzellen zu unterdrücken, wodurch das Überleben der Bakterien während einer Infektion gefördert wird89. Bei GAS ist die Aktivität des cholesterinabhängigen Cytolysins SLO funktionell mit dem koexprimierten Toxin NAD-Glykohydrolase (NADase; auch bekannt als SPN oder NGA) verknüpft90, das den Wirtszellen ihre zellulären Energiespeicher entzieht91. SLO und NADase interagieren physikalisch und stabilisieren sich nach der Sekretion92. Die NADase-abhängige Membranbindung fördert die Porenbildung durch SLO93, was umgekehrt die Translokation von NADase in Wirtszellen erleichtert94. In Kombination fördern SLO und sein Co-Toxin NADase das intrazelluläre Überleben und die Zytotoxizität von GAS in Makrophagen und Epithelzellen95,96, beeinträchtigen die Wirtsabwehr in diesen Zelltypen durch Golgi-Fragmentierung97 und tragen zur Pathogenese in vivo bei98. Das Auftreten und die Epidemie von Streptokokkenstämmen wurden mit einem hochaktiven Promotor-Rekombinationsereignis am NADase-SLO-Locus in Verbindung gebracht, das zu einer erhöhten Expression der NADase- und SLO-Toxine führt50,52,99,100. Diese rekombinationsbedingte Genomumgestaltung wird häufig bei akapsulären Isolaten beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Kapselproduktion bei Stämmen mit hoher Toxinexpression möglicherweise entbehrlich ist50,52,100, aber die mechanistische Grundlage für diesen Zusammenhang muss noch ermittelt werden.

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Superantigene. Superantigene, auch allgemein als Spes bezeichnet, sind wirksame Exotoxine, die die variable Region der T-Zell-Rezeptorketten (TCR V) mit MHC-Klasse-II-Molekülen von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) auf nicht-antigenspezifische Weise vernetzen bei der breiten Aktivierung von T-Zellen und unkontrollierten Zytokinreaktionen101. Streptokokken-Superantigene werden mit einer Reihe menschlicher Krankheiten in Verbindung gebracht, vor allem mit dem toxischen Schocksyndrom und Scharlach101. Bisher wurden 13 verschiedene Superantigene in GAS identifiziert (chromosomenkodiert: speG, speJ, speQ, speR und smeZ; prophagenkodiert: speA, speC, speH, speI, speK–M und ssa) 102. Davon Drei Superantigene (SpeA, SpeC und SSA) wurden mit einer erhöhten Fitness und Virulenz moderner GAS-Stämme in Verbindung gebracht, die Scharlach und invasive Krankheiten verursachen4,61,103. Auf dem Gebiet der Superantigenbiologie wurden erhebliche Fortschritte erzielt, indem transgene Mäuse, die MHC-Klasse-II-Moleküle des humanen Leukozytenantigens (HLA) exprimieren, als Superantigen-sensitives Infektionsmodell verwendet wurden, was dazu beitrug, eine wichtige Rolle für SpeA und SpeC bei akuten Nasopharynxinfektionen durch GAS61 zu etablieren ,103,104.

Wirtsreaktionen auf eine GAS-Infektion

Da es sich um einen auf den Menschen beschränkten Krankheitserreger handelt, weisen Tiermodelle von GAS-Erkrankungen eine begrenzte Übereinstimmung mit menschlichen Erkrankungen auf, was ein Hindernis für mechanistische immunologische Studien darstellt. Kürzlich wurde ein CHIM für GAS-Pharyngitis entwickelt, das eine beispiellose Möglichkeit bietet, die zellulären und humoralen Faktoren zu untersuchen, die die frühe menschliche Immunantwort auf eine oberflächliche GAS-Infektion steuern20,105. Die Analyse der von CHIM-Freiwilligen gesammelten Seren ergab, dass die frühe systemische Reaktion durch die Erhöhung von IFN, IL-6, CXCL10 und IL-1Ra über den Ausgangswert von 105 gekennzeichnet ist. Dies war mit einem entsprechenden Anstieg verbunden IL-1Ra, IL-6, IFN und IP-10 über dem Ausgangswert im Speichel von Patienten, die eine Pharyngitis entwickelten, die bei Patienten, die asymptomatisch blieben, weniger ausgeprägt war. Der Anstieg entzündungsfördernder Zytokine war mit einer erhöhten Anzahl von Monozyten und dendritischen Zellen sowie mit einer Abnahme herkömmlicher CD4+-T-Zellen (T-Follikel-Helferzellen, T-Helfer-17-Zellen (TH17-Zellen), TH1-Zellen) verbunden. und B-Zellen im Blut sowie eine erhöhte Expression von Aktivierungsmarkern durch δT-Zellen. Die schnelle Rekrutierung von follikulären T-Helferzellen und B-Zellen an der Infektionsstelle im CHIM steht im Einklang mit der Feststellung, dass es sich bei rezidivierender Mandelentzündung um eine Immunanfälligkeitserkrankung handelt, die mit einer fehlerhaften Funktion follikulärer T-Helferzellen und B-Zellen einhergeht. Entscheidend ist, dass MAIT-Zellen nach der Exposition gegenüber GAS aktiviert wurden und IL-18, das MAIT-Zellen aktiviert, im Speichel der Testpersonen erhöht war, was in Studien mit Mausmodellen einer Nasopharynxinfektion nicht berichtet wurde.

MAIT-Zellen

MAIT-Zellen standen im Zusammenhang mit GAS-Erkrankungen nicht im Fokus, was die Notwendigkeit einer sorgfältigen Interpretation der mechanistischen Erkenntnisse aus Mausmodellen von GAS-Infektionen unterstreicht. Darüber hinaus wurde ursprünglich berichtet, dass MAIT-Zellen der Maus nicht durch GAS107 aktiviert werden, wohingegen menschliche MAIT-Zellen durch GAS über zwei unterschiedliche Mechanismen aktiviert werden10,108,109. Kürzlich wurde gezeigt, dass MAIT-Zellen bei Patienten mit STSS stark aktiviert sind und als Hauptverursacher des Zytokinsturm-Zusammenhangs mit dieser Krankheit identifiziert wurden10. Obwohl MAIT-Zellen nur 1–10 % der T-Zellpopulation im peripheren Blut ausmachten, machten sie während der Ex-vivo-Stimulation mononukleärer Zellen des peripheren Bluts von Patienten mit STSS mit GAS 41 % der IFN-produzierenden bzw. 15 % der TNF-produzierenden T-Zellen aus . Bei einigen Patienten machten MAIT-Zellen fast 60 % der IFN-produzierenden T-Zellen aus10, und die Depletion von MAIT-Zellen aus mononukleären Zellen des peripheren Blutes vor der Stimulation mit GAS verringerte die Produktion von IFN, IL-1, IL{{15 }} und TNF, die die Immunpathologie während des STSS-Zytokinsturms vorantreiben110. Ebenso sind MAIT-Zellen im Blut von Patienten mit aktivem akutem rheumatischem Fieber (ARF) und bei Patienten, die aufgrund von ARF kürzlich aus dem Krankenhaus entlassen wurden, im Vergleich zu gesunden Personen stark erhöht111. Darüber hinaus weisen MAIT-Zellen von Patienten mit ARF eine höhere konstitutive IFN- und TNF-Produktion auf als solche von gesunden Personen, was wahrscheinlich zur Immunpathologie beiträgt112,113. Diese Beobachtungen stehen im Einklang mit einem aufkommenden Paradigma, das darauf hindeutet, dass MAIT-Zellen eine zentrale pathologische Rolle bei anderen Autoimmunerkrankungen spielen, darunter Typ-1-Diabetes114, Spondylotitis ankylosans115 und entzündliche Darmerkrankungen116. Zusammengenommen lassen diese Ergebnisse darauf schließen, dass MAIT-Zellen an der Pathogenese von Pharyngitis, invasivem GAS und ARF beteiligt sind (Abb. 2), und obwohl dies hypothetisch bleibt, ist es verlockend zu spekulieren, dass Therapien, die die Aktivität von MAIT-Zellen selektiv beeinträchtigen, eine breite Anwendbarkeit als Behandlungsmöglichkeiten haben könnten bei GAS-Erkrankungen, insbesondere bei STSS, bei denen die Sterblichkeit weiterhin unannehmbar hoch ist117. Obwohl auf MAIT-Zellen gerichtete Immuntherapien noch nicht auf den Markt gekommen sind, befinden sich Interventionen gegen MAIT-Zellen zur Behandlung anderer entzündlicher Erkrankungen in der Entwicklung118. Allerdings ist unser Verständnis der MAIT-Zellbiologie noch unausgereift und der genaue Beitrag einzelner MAIT-Zell-Subtypen zu GAS-Erkrankungen muss noch genau geklärt werden.

Immunologische Einblicke in die Pathogenese von ARF und RHD

Tiermodelle von ARF und RHD können viele der Hauptmerkmale der Krankheitspathophysiologie nicht rekapitulieren, was ihren Nutzen für die Untersuchung der Immunpathogenese dieser Krankheiten einschränkt. Jüngste Studien haben jedoch mechanistische Einblicke in die immunologischen Prozesse geliefert, die die Pathogenese dieser Krankheiten vorantreiben, insbesondere die Existenz einer IL-1-GM-CSF-Achse, die den selektiven Transport von TH1-Zellen zu den Mitralklappen erklären könnte das Herz119. Diese Zellen stellen unter den CD4+-T-Zellen die Hauptquelle für GM-CSF beim Menschen dar120 und sind unabhängig voneinander an der Pathogenese der Myokarditis beteiligt121,122. Darüber hinaus erleichtern Liganden für CXCR3 die Rekrutierung von T-Zellen zu Klappengewebeläsionen, die mit der ARF-Progression zu RHD123 verbunden sind. Die anhaltende IL-1-Freisetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes von Patienten mit ARF oder RHD legt nahe, dass fehlregulierte Feedback-Hemmmechanismen zusätzlich zu anderen GAS-Erkrankungen wie der nekrotisierenden Fasziitis ein Risikofaktor für das Auftreten beider Erkrankungen sein können eine pathologische Rolle für die übermäßige IL-1-Produktion ist gut belegt124.

Abb. 2|Überblick über pathogene Mechanismen der MAIT-Zellaktivierung während einer GAS-Infektion

GAS-Epidemiologie und Evolution

Der primäre epidemiologische Marker von GAS basiert auf dem immundominanten M-Protein, das im letzten Jahrhundert eine zentrale Rolle bei der Definition von GAS-Stämmen gespielt hat. Ursprünglich als serologische Methode125 entwickelt, wurde das M-Typisierungsschema in den 1999er-Jahren genbasiert, nachdem molekulare Methoden identifizierten, dass die hypervariable N-terminale Region des emm-Gens M-Protein-Serospezifität vermittelt126,127. Die globale Epidemiologie von GAS auf der Grundlage des EMM-Typs wurde 2009 zusammengefasst, als in einkommensstarken Umgebungen über eine Dominanz dominanter GAS-emm-Typen berichtet wurde, was im Gegensatz zu einkommensschwachen Umgebungen (z. B. in Afrika und im Pazifik) steht Diese GAS-Typen werden selten beobachtet und es gibt einen allgemeinen Mangel an dominanten GAS-EMM-Typen im Umlauf3. In jüngster Zeit wurden auf dem gesamten Genom basierende Ansätze verwendet, um Beziehungen zwischen GAS-Populationen basierend auf der Variation sowohl des Gesamtgengehalts als auch der damit verbundenen Sequenzvariation zu definieren17,128. Die Korrelation zwischen epidemiologischen Markern wie Emm-Typ- und Gesamtgenom-Sequenzclustern unterscheidet sich im globalen Kontext, dennoch haben sich genbasierte Methoden wie die mm-Typisierung für lokale, kurzfristige Untersuchungen als wirksam erwiesen. Aktuelle Übersichtsartikel bieten einen umfassenden Hintergrund zur Schnittstelle von Genomik und GAS-Epidemiologie129–131, und hier konzentrieren wir uns auf die neuesten Fortschritte in der GAS-Populationsbiologie. Kontinuierliche Wissensfortschritte in diesen Bereichen liefern neue Paradigmen in der Pathogenese, bessere Rahmenbedingungen für die Verfolgung von Krankheitserregern, die Übertragungsdynamik und die Weiterentwicklung von Impfstoffen, die wiederum zur Verbesserung der klinischen und öffentlichen Gesundheitskontrolle von GAS-Infektionen genutzt werden. Populationsgenomstudien haben gezeigt, dass die Gesamtgröße des GAS-Genoms relativ stabil bei 1,7–2,0 Mbit/s liegt und zwischen 1.500 und 2,{29}}-Gene kodiert. Ungefähr 1.300 „Kern“-Gene sind in allen GAS-Typen konserviert, mit einem akkumulierten „akzessorischen“ oder variablen Gengehalt, der etwa fünfmal größer ist als der des Kerngenoms17,129. Das zentrale Narrativ der globalen GAS-Populationsgenomik dreht sich darum, dass es sich um einen genetisch vielfältigen Krankheitserreger mit Hunderten von sich gemeinsam entwickelnden Genom-„Clustern“ oder „Abstammungslinien“ handelt, wobei sich die relative Häufigkeit und Fluktuation dieser Cluster sowohl geografisch als auch zeitlich erheblich unterscheidet. Obwohl diese Abstammungslinien genetisch unterschiedlich sind, werden ihre Entwicklungsverläufe stark von homologen und nicht homologen Rekombinationsereignissen beeinflusst, die eine wichtige Rolle für den evolutionären Erfolg globaler GAS-Abstammungslinien spielen. Die kontrastierende Populationsstruktur von GAS zwischen verschiedenen geografischen Umgebungen wird in Abb. 3 veranschaulicht, in der abwechselnde graue Kästchen etwa 300 evolutionär unterschiedliche GAS-Linien wie zuvor definiert17 darstellen und die geografische Region, in der diese Linie gemeldet wurde, farblich gekennzeichnet ist. Die Linien, die diese beiden Facetten (Geographie und genomische Abstammung) verbinden, weisen darauf hin, dass viele Abstammungslinien zwar weltweit verstreut sind, die pazifischen und afrikanischen geografischen Regionen jedoch GAS-Abstammungslinien enthalten, die an anderen Orten selten beobachtet werden. Die unterschiedliche Populationsstruktur von GAS in verschiedenen geografischen Umgebungen wird durch vorläufige Ergebnisse aus Gambia132, Kenia133 und dem abgelegenen Australien17,134 veranschaulicht, wo sich die zirkulierenden GAS-Abstammungslinien evolutionär weitgehend von denen unterscheiden, die aus Gebieten mit hohem Einkommen stammen. Eine Interpretation dieser Daten ist, dass die Häufigkeit von GAS-Abstammungslinien weltweit unterschiedlich ist, wobei eine höhere Anzahl von GAS-Genotypen aus geografischen Regionen erhalten bleibt, in denen die Krankheitslast am höchsten ist. Obwohl die treibenden Kräfte für die Aufrechterhaltung dieser zeitlich-räumlichen Unterschiede in der Populationsstruktur unklar bleiben, handelt es sich bei dieser Dynamik wahrscheinlich um ein komplexes Zusammenspiel unterschiedlicher Übertragungswege, sozioökonomischer Faktoren und Selektionsereignissen bei Krankheitserregern und Wirtsgenen. Die genomische Epidemiologie war von entscheidender Bedeutung bei der Identifizierung und Verfolgung von GAS-Stämmen in Überwachungsknotenpunkten für die öffentliche Gesundheit, insbesondere in Gerichtsbarkeiten mit hohem Einkommen, in denen die Genomsequenzierung für ausgewählte meldepflichtige Krankheitserreger zentralisiert und mit Ressourcen ausgestattet ist. In diesen Umgebungen wurde ein kürzlich aufgetauchter GAS emm1-Klon identifiziert (M1UK genannt), der sich von der M1-Vorläuferpopulation durch das Vorhandensein von 27 Einzelnukleotidpolymorphismen im gesamten Kerngenom (~1,7 Mbp) unterschied4. Die „schnelle“ Ausbreitung dieser besorgniserregenden Variante wurde in anderen Überwachungsknoten mit hohem Einkommen beobachtet135–137, was den pandemischen Charakter dieses Klons verdeutlicht. Zu den molekularen Ereignissen, die zum selektiven Ersatz von GAS-Klonen führen, gehören auch der Erwerb mobiler genetischer Elemente, die antimikrobielle Resistenzmarker und Streptokokken-Superantigene tragen, homologe Rekombinationsereignisse im Zusammenhang mit wichtigen Virulenzorten (insbesondere dem NADase-slo-Locus) und Variationen in regulatorischen Netzwerken50,52,129. Obwohl die zugrunde liegenden Faktoren, die den Entwicklungsverlauf der GAS-Population beeinflussen, immer noch geklärt werden, ist klar, dass die Evolution ein dynamischer und fortlaufender Prozess ist, der stark von zeitlichen und räumlichen Faktoren beeinflusst wird, was eine Herausforderung für die globale GAS-Überwachung und das Design darstellt therapeutischer Interventionen. Trotz dieser Hürde wurden kürzlich populationsgenomische Frameworks verwendet, um die globale GAS-Impfstoffentwicklung durch die Identifizierung vorgeschlagener GAS-Impfstoffantigene zu unterstützen, die eine hohe globale Sequenzabdeckung aufweisen17. Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, wie die durch die Sequenzierung des gesamten Genoms ermöglichte Auflösung neues Licht auf Übertragungswege werfen kann, die mit herkömmlichen epidemiologischen Instrumenten nicht ohne weiteres beobachtet werden könnten. Eine Studie, die Cluster von invasiven Krankheitsausbrüchen an mehreren Überwachungsknotenpunkten in den Vereinigten Staaten untersuchte, stellte Zusammenhänge zwischen Übertragungsclustern vor allem innerhalb sozial benachteiligter Bevölkerungsgruppen fest138. Eine wichtige Erweiterung dieser Studie war die Beobachtung, dass Genomcluster für Pharyngitis und invasive Krankheiten wahrscheinlich dasselbe Übertragungsnetzwerk nutzen. Obwohl der Beitrag der Umwelt- und Fomite-Übertragung weniger gut charakterisiert ist, deuten die jüngsten invasiven GAS-Ausbrüche in subakuten Gesundheitseinrichtungen140,141 und Scharlach-Ausbrüche in schulischen Überwachungsumgebungen142 darauf hin, dass die durch Fomite, Aerosole und Haushalte vermittelte Übertragung zur Ausbreitung von beiträgt Krankheit, was zu GAS-Klonen führt, die in manchen Situationen bestehen bleiben und dominant werden können141. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Ausbrüche von GAS-Erkrankungen in der Regel nicht auf eine einzelne Quelle zurückzuführen sind, was die Notwendigkeit von Interventionsstrategien unterstreicht, die darauf abzielen, die GAS-Belastung an den primären Infektionsherden (Hals und Haut) zu reduzieren, zusätzlich zu primären Präventionsinitiativen, die auf eine Verbesserung der Gesundheitserziehung abzielen , Verbesserung der Hygienepraktiken und Verbesserung der Wohnbedingungen, insbesondere in sozial benachteiligten Umgebungen143.

Anstieg der Antibiotikaresistenz

Die Antibiotikatherapie bleibt ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung sowohl nicht-invasiver als auch invasiver GAS-Infektionen144. Obwohl GAS allgemein empfindlich gegenüber -Lactam-Antibiotika bleibt, führen Mechanismen, die eine Resistenz gegen First-in-Line-Zusatzbehandlungen und Penicillin-Alternativbehandlungsschemata (d. h. Makrolid- und Lincosamid-Antibiotika) hervorrufen, häufig zu wiederkehrenden Infektionen, Behandlungsversagen und schlechten Behandlungsergebnissen für den Patienten145–147 (Abb. 4). Darüber hinaus bleibt das Auftreten einer subklinischen -Lactam-Resistenz bei GAS ein anhaltendes Problem11–13.

Makrolid- und Lincosamidresistenz

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95 % in ausgewählten geografischen Regionen), was den klinischen Nutzen von Clindamycin verringert154. Das integrative und konjugative Element ICEemm12 wurde als Haupttreiber der Makrolidresistenz in emm12-Isolaten aus Scharlach-Fieber-Ausbrüchen aus dieser Region identifiziert6. Eine kürzlich durchgeführte multizentrische nordeuropäische Studie ergab, dass sowohl die Erythromycin- als auch die Clindamycin-Resistenz bei Patienten mit GAS-nekrotisierenden Weichteilinfektionen zwischen 1 und 2 % liegt158. Sowohl globale als auch nationale Unterschiede in den Erythromycin- und Clindamycin-Resistenzraten können häufig auf Unterschiede im geografischen Prozentsatz mefA-exprimierender Isolate im Vergleich zu erm-exprimierenden Isolaten zurückgeführt werden, die ein höheres Maß an Clindamycin-Resistenz verleihen154. Die klonale und subklonale Ausbreitung ausgewählter resistenter Stämme sowie die zeitliche Variation der mefA-kodierten und erm-kodierten Phänotypen über und innerhalb der in bestimmten geografischen Regionen zirkulierenden Emm-Typen sind alles Faktoren, die die Häufigkeit der Makrolid- und Lincosamid-Resistenz bei GAS6 bestimmen ,152.159.160.

Abb. 3|Globale genetische Vielfalt von GAS.

Abb. 4|Mechanismen der GAS-Antibiotikaresistenz. A,

Tetracyclin-Resistenz

Bei GAS wird die Tetracyclinresistenz durch die ribosomalen Schutzgene tetM und tetO sowie die Effluxpumpensystem-Gene tetK oder tetL161 verliehen. Tet-Gene, die durch horizontalen Gentransfer erworben werden, werden typischerweise auf einer Vielzahl mobiler genetischer Elemente präsentiert, oft zusammen mit erm- und mef-Genen6. In einer retrospektiven Studie, die von 2000 bis 2019 in Taiwan durchgeführt wurde, wurde festgestellt, dass 12,3 %, 99,2 % und 13,1 % der makrolidresistenten GAS die Gene tetO, tetM bzw. tetK enthalten162. Neben der klonalen GAS-Expansion wurde auch vermutet, dass der Einsatz von Antibiotika der Tetracyclin-Klasse die Makrolidresistenz fördert und umgekehrt1. Daher verdient die Erfassung von Tetracyclin-Resistenzdeterminanten bei laufenden und zukünftigen epidemiologischen GAS-Überwachungsstudien besondere Aufmerksamkeit.

Fluorchinolonresistenz

Obwohl Fluorchinolone (FQs) nicht als gezielte Behandlung zur Behandlung von GAS-Infektionen angesehen werden, treten bei GAS mit unterschiedlicher Häufigkeit niedrige und hohe FQ-Resistenzphänotypen auf163. Umfangreiche, aktuelle Informationen über die weltweiten Raten der GAS-FQ-Resistenz sind nach wie vor rar. Zwei kürzlich durchgeführte unabhängige Studien haben ergeben, dass die FQ-Nichtanfälligkeitsraten in Japan zwischen 11,1 % (zwischen 2011 und 2013) und 14,3 % (zwischen 2012 und 2018) lagen, was hauptsächlich auf die Ausbreitung von emm6 und emm11 GAS164,165 zurückzuführen ist. Zwischen 2011 und 2016 wurde die Häufigkeit der GAS-FQ-Unempfindlichkeit in Shanghai, China, mit 1,3 % angegeben, wobei 80 % der FQ-nicht-empfindlichen Isolate sowohl ermB- als auch tetM-Resistenzdeterminanten aufwiesen. In Shanghai, China, wurde die FQ-Unempfindlichkeit auf die Ausbreitung von emm1, emm6, emm11 und emm12 GAS166 zurückgeführt. Interessanterweise sind Topoisomerase IV ParC-S79A-Mutationen, die eine geringe FQ-Resistenz verleihen, häufig mit dem emm6-GAS-Komplex assoziiert13. Weltweit wurden außergewöhnlich hohe FQ-Verbrauchsraten festgestellt. Als wahrscheinlicher Treiber der FQ-Resistenz bei GAS unterstreicht der FQ-Antibiotikakonsum in Verbindung mit der Entstehung multiresistenter FQ-Klone die Notwendigkeit globaler Verbesserungen der FQ-Verwaltungspraktiken.

Resistenz gegen Sulfamethoxazol

Die Kombination von Sulfamethoxazol und Trimethoprim (bildet Cotrimoxazol) wurde kürzlich zur Behandlung von GAS-Hautinfektionen in endemischen Gebieten eingesetzt168. Indem es auf den GAS-Folatzyklus abzielt, hemmt Cotrimoxazol sowohl die De-novo-Folatsynthese als auch den Folatzyklus. Die GAS-Resistenz gegen Sulfamethoxazol und Trimethoprim wurde auf die Mutation der Zielenzyme FolP bzw. Dyr oder den Erwerb trimethoprimresistenter Varianten von Dyr (DfrF und DrfG) zurückgeführt169,170. Darüber hinaus wurde in neueren Arbeiten festgestellt, dass das Energiekopplungsfaktor-Transporter-S-Komponenten-Gen (thfT) es GAS ermöglicht, extrazelluläre reduzierte Folatkomponenten direkt vom Wirt zu erwerben und dabei die Hemmung der Folatbiosynthese durch Sulfamethoxazol zu umgehen171. ThtF benötigt für seine Aktivität Metaboliten des Wirts; Daher ist die standardmäßige Prüfung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für den Nachweis einer ThtF-vermittelten Sulfamethoxazol-Resistenz unzureichend. Auch wenn GAS-Isolate weltweit derzeit selten vorkommen, ist es jetzt zwingend erforderlich, das Auftreten und die Verbreitung von thfT-positivem GAS zu überwachen, um eine angemessene Patientenbehandlung zu steuern.

-Lactam-Anfälligkeit

durch Mutationen in Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs), dem Zielort für -Lactam-Antibiotika. Obwohl eine Penicillin-Resistenz oberhalb der klinischen Schwellenwerte bei GAS noch nicht dokumentiert ist, führte ein GAS-Ausbruch in der Gemeinde in Seattle (Washington, USA) zur Identifizierung zweier verwandter klinischer emm43.4-GAS-Isolate mit einer achtfach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin und Amoxicillin. Im Einklang mit einem ersten Schritt zur Entwicklung einer -Lactam-Resistenz wurden Missense-Mutationen (T553K-Substitution) in PBP2x identifiziert (Lit. 14). In drei aufeinanderfolgenden unabhängigen Studien untersuchten die Autoren Genomsequenzen von 7.025, 9.667 bzw. 13.727 GAS-Isolaten. In der ersten Studie wurde festgestellt, dass 137 von 7.025 GAS-Stämmen nicht-synonyme Mutationen in 36 Codons von pbp2x enthielten (Lit. 11). In der zweiten Studie trugen 84 von 9.667 Stämmen PBP2x-Aminosäurevariationen, die mit einer Toleranz gegenüber subklinischen Penicillin-MHK-Werten assoziiert sind12. In der dritten Studie, die invasive GAS-Isolate in den Vereinigten Staaten von 2015 bis 2021 untersuchte, wiesen 388 PBP2x-Varianten erhöhte -Lactam-MICs auf, wobei emm4/PBP2x-M593T/ermT die vorherrschende Linie war; Die zuvor beschriebene Variante emm43.3/PBP2x-T553K war in zwei Isolaten vorhanden und zeigte die höchste subklinische Ampicillin-MHK15. Ersten Erkenntnissen zufolge konnte nur in der letztgenannten Studie das Vorhandensein der T553K-Substitution in PBP2x in emm43.4-GAS nachgewiesen werden, was auf das Auftreten eines kürzlich erfolgten antimikrobiellen Selektionsereignisses schließen lässt. Eine erhöhte subklinische Resistenz gegen -Lactam-Antibiotika bei emm43.3/PBP2x-T553K-Varianten wurde auf mehrere Nicht-PBP-Mutationen zurückgeführt, die in diesem äußerst seltenen Phänotyp vorhanden sind15. Obwohl früher angenommen wurde, dass Mutationen, die PBPs mit niedriger Affinität verursachen, einen Fitnessaufwand in GAS172 verursachen, hatte die T553K-Substitution in PBP2x, das GAS exprimiert, keinen Einfluss auf das Bakterienwachstum in vitro14. Darüber hinaus zeigen isogene mutierte GAS-Isolate mit PBP2x-Mutationen (P601L), die eine verringerte -Lactam-Empfindlichkeit verleihen, in vivo keine Veränderung der Virulenz, zeigen jedoch ein verstärktes Wachstum in vitro173. Diese besorgniserregenden Berichte untermauern die erforderliche Wachsamkeit bei der Überwachung von Lactam-Resistenz-Phänotypen bei GAS.

Entwicklung von GAS-Impfstoffen

Die Komplexität der Entwicklung eines sicheren und weltweit wirksamen GAS-Impfstoffs ist allgemein anerkannt18. Trotz mehr als einem Jahrhundert Forschung hat ein GAS-Impfstoff keine kommerzielle Anwendung gefunden. Bei der Gestaltung und Entwicklung von GAS-Impfstoffen müssen die Probleme der umfassenden genetischen Vielfalt, potenzieller Autoimmunepitope und die Herausforderungen bei der Verwendung von Tiermodellen zur Bewertung der Schutzwirkung gegen einen ausschließlich an den Menschen angepassten Krankheitserreger, der für eine Vielzahl von Krankheitserscheinungen verantwortlich ist, umgangen werden18. Diese wissenschaftlichen Hindernisse wurden durch historische regulatorische und kommerzielle Hindernisse für die Entwicklung von GAS-Impfstoffen noch verschärft. Das bedeutendste dieser Hindernisse war zweifellos ein 25-jähriges Verbot der US-Arzneimittelbehörde (FDA) für die Verabreichung von GAS und seinen Produkten an Menschen, das als Reaktion auf Befürchtungen hinsichtlich des Autoimmunpotenzials von GAS-Antigenen erlassen wurde174. Obwohl das Urteil im Jahr 2005 aufgehoben wurde, sind seitdem nur vier Impfstoffkandidaten in die Frühphase von Versuchen am Menschen gelangt (Tabelle 2).

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Kandidaten für M-Protein-Impfstoffe

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90 %)179, eine aktuelle Analyse zeigt, dass die Abdeckung in der nordaustralischen Bevölkerung, in der RHD endemisch ist, immer noch unzureichend wäre180. Die gezielte Ausrichtung auf die hochkonservierten Epitope innerhalb der C-Repeat-Region des M-Proteins hat daher den erheblichen Vorteil, dass unabhängig von aktuellen oder zukünftigen epidemiologischen Trends ein globaler Schutz gewährleistet wird. Eine klinische Phase-I-Studie mit dem MJ8VAX-Impfstoff, der das B-Zell-Epitop J8 der C-Repeat-Region enthält, zeigte bei geimpften Freiwilligen nach einer einzigen intramuskulären Injektion erhöhte J8--spezifische Antikörpertiter181. MJ8VAX wurde seitdem in MJ8CombiVax umformuliert, mit einem zusätzlichen modifizierten Epitop von SpyCEP, das in einem Mausmodell einer GAS-Hautinfektion Schutz gegen hypervirulente covR/S-Mutanten verleiht182. Die StreptInCor- und P*17-Impfstoffe, die beide ebenfalls auf der C-Repeat-Region basieren, stimulieren Schutzreaktionen in Maus-GAS-Challenge-Modellen183,184. Zur Vorbereitung der Phase-I-Studien wurden umfangreiche Sicherheitsprofile von MJ8CombiVax und StreptInCor in Ratten- bzw. Minischweinmodellen erstellt. Bei keinem der Kandidaten wurden Hinweise auf eine impfstoffbedingte Autoimmunität oder Toxizität beobachtet.

Tabelle 2|Klinische Studien mit GAS-Impfstoffkandidaten (nach 2004)

Kandidaten für Nicht-M-Protein-Impfstoffe

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95 % aller bekannten Tee-Serotypen) sowie drei Nicht-Impfstoff-Subtypen193.

Ausblick für die Forschung und Entwicklung von GAS-Impfstoffen

In den letzten Jahren wurden die Bemühungen wichtiger Interessengruppen zur Koordinierung und Steuerung der GAS-Impfstoffforschung wiederbelebt. Die Forschung und Entwicklung von GAS-Impfstoffen wurde in der globalen Resolution der WHO zu ARF und RHD von 2018 zu einer Priorität erklärt194 und wird von der WHO als Schlüsselmaßnahme gegen steigende Trends bei invasiven GAS-Infektionen und übermäßigem Einsatz von Antibiotika bezeichnet16. Die WHO hat jetzt eine GAS-Impfstoffentwicklungstechnologie-Roadmap veröffentlicht, in der bevorzugte Produkteigenschaften und vorrangige Forschungsaktivitäten aufgeführt sind, um wissenschaftliche Lücken zu schließen, die klinische Bewertung zu unterstützen und die politische Entscheidungsfindung zu leiten16. Die Forschung und Entwicklung von GAS-Impfstoffen hat in der Vergangenheit unter einem Mangel an finanziellen Investitionen gelitten, aber eine aktuelle gesundheitsökonomische Analyse schätzt, dass ein Impfstoff, der die von der WHO bevorzugten Produkteigenschaften erfüllt, jedes Jahr bis zu 1 Milliarde US-Dollar an GAS-bedingten Kosten einsparen würde Vereinigte Staaten195. Es wird erwartet, dass Fortschritte bei der Formulierung und Verabreichung von Impfstoffen die GAS-Impfstrategien verbessern werden. Alle bisher in klinischen Studien getesteten GAS-Impfstoffkandidaten wurden mit Alaun formuliert und begünstigen daher TH2-Zelltyp-(Antikörper-)Reaktionen, obwohl aktuelle präklinische Studien mit dem experimentellen Adjuvans CAF® 01 und Emulsionen, die das Saponin QS21 enthalten, auf die Bedeutung der Induktion hinweisen Sowohl zelluläre (TH1-Zelle) als auch Antikörperreaktionen bei der GAS-Immunität184,190. Die Verabreichung von Microarray-Pflaster-Impfstoffen bietet im Vergleich zur intramuskulären Impfung die Vorteile einer potenziellen Dosiseinsparung mit verbesserter Immunogenität, längerer Haltbarkeit und einfacherer Anwendung. Der J8-DT-Impfstoffkandidat wurde kürzlich auf seine Wirksamkeit unter Verwendung einer Mikroarray-Pflasterverabreichung mit hoher Dichte untersucht und zeigte eine TH1-Zell-/TH2-Zell-Induktion und einen überlegenen Schutz gegenüber einer intramuskulären Impfung gegen GAS-Hautinfektionen bei Mäusen196. Auch wenn sie keine perfekten Darstellungen menschlicher GAS-Erkrankungen sind, wurden wertvolle Tiermodelle zur Untersuchung von GAS-Impfstoffkandidaten etabliert und standardisiert, darunter ein humanisiertes Mausmodell zur Beurteilung invasiver GAS-Infektionen197, ein Maus-Hautinfektionsmodell198 und ein nichtmenschliches Primatenmodell für GAS-Pharyngitis19 . Darüber hinaus wird erwartet, dass ein kürzlich von Forschern in Australien entwickeltes humanes GAS-Challenge-Modell Korrelate des Immunschutzes aufdecken und die klinische Bewertung aktueller und zukünftiger Impfstoffe beschleunigen wird20.

Schlussfolgerungen und Zukunftsperspektiven

Auf der ganzen Welt kommt es weiterhin zu GAS-Ausbrüchen, die zu erheblichen Krankheitsinzidenzen führen und eine sorgfältige Überwachung erfordern. Dabei werden kontinuierliche Anstrengungen unternommen, bei denen sowohl Forschungs- als auch öffentliche Gesundheitslabore einbezogen werden, die für die Definition der Evolutionsverläufe pathogener GAS-Populationen von entscheidender Bedeutung sind. Obwohl sich die Epidemiologie der GAS-Infektion im letzten Jahrhundert in einigen entwickelten Ländern im Einklang mit sich ändernden sozioökonomischen Faktoren erheblich verändert hat, sind koordinierte Bemühungen zum Aufbau von Kapazitäten und Überwachungsknoten in ressourcenarmen Umgebungen von wesentlicher Bedeutung, um sowohl GAS-Übertragungsketten zu definieren als auch einen Rahmen dafür bereitzustellen die Auswirkungen künftiger Präventivmaßnahmen beurteilen. Obwohl es umfangreiche Arbeiten zur Beschreibung der GAS-Virulenzmechanismen gibt, werden neue Wirt-Pathogen-Wechselwirkungen dokumentiert, wie beispielsweise die Spaltung des entzündungsfördernden GSDMA-Mechanismus durch die GAS-Cysteinprotease SpeB, die Pyroptose auslöst. Die direkte Untersuchung von mit GAS infizierten Menschen hat neue Perspektiven eröffnet, beispielsweise zur Rolle von MAIT-Zellen bei Patienten mit STSS. Weitere Arbeiten mit menschlichem Patientenmaterial sind eindeutig gerechtfertigt und werden wertvolle Erkenntnisse für die Entwicklung zukünftiger Therapeutika und Prophylaxe liefern. Die Identifizierung von PBP2x-Mutationen im ersten Schritt in GAS, die bei anderen Streptokokkenarten zu einer Penicillin-Unempfindlichkeit geführt haben, gibt Anlass zu großer Sorge. Die Entwicklung eines sicheren und wirksamen GAS-Impfstoffs zur Reduzierung der GAS-Krankheitslast wird von der WHO, den Impfstoffentwicklern und anderen wichtigen Interessengruppen mittlerweile eindeutig als Priorität anerkannt. Die Kommerzialisierung, Verbreitung und flächendeckende Einführung eines solchen Impfstoffs würde viel dazu beitragen, die Belastung durch GAS-Erkrankungen zu verringern, die in ihrer Summe eine der Hauptursachen für Todesfälle durch Infektionskrankheiten weltweit darstellt.

Verweise

1. Walker, MJ et al. Krankheitsmanifestationen und pathogene Mechanismen von Streptokokken der Gruppe A. Klin. Mikrobiol. Rev. 27, 264–301 (2014).

2. McMillan, DJ et al. Aktualisiertes Modell der Gruppe-A-Streptococcus-M-Proteine ​​basierend auf einer umfassenden weltweiten Studie. Klin. Mikrobiol. Infizieren. 19, E222–E229 (2013).

3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR Globale emm-Typverteilung von Streptokokken der Gruppe A: systematische Überprüfung und Auswirkungen auf die Impfstoffentwicklung. Lanzetteninfektion. Dis. 9, 611–616 (2009).

4. Lynskey, NN et al. Das Auftreten des dominanten toxigenen M1T1-Streptococcus-pyogenes-Klons während erhöhter Scharlach-Aktivität in England: eine bevölkerungsbasierte molekulare epidemiologische Studie. Lanzetteninfektion. Dis. 19, 1209–1218 (2019). In diesem Artikel wird über eine dominante neue emm1-GAS-Linie (M1UK) berichtet, die durch eine erhöhte SpeA-Produktion gekennzeichnet ist, die möglicherweise zum Anstieg von Scharlach und invasiven Infektionen in England beiträgt.

5. Tse, H. et al. Molekulare Charakterisierung des Scharlach-Ausbruchs in Hongkong 2011. J. Infizieren. Dis. 206, 341–351 (2012).

6. Davies, MR et al. Das Auftreten von Scharlach-Streptococcus pyogenes emm12-Klonen in Hongkong ist mit der Aufnahme von Toxinen und Multiresistenzen verbunden. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).

7. Turner, CE et al. Scharlach-Anstieg in England und molekulargenetische Analyse im Nordwesten Londons, 2014. Emerg. Infizieren. Dis. 22, 1075–1078 (2016).

8. Deng, W. et al. Streptokokken-Pyrogenes Exotoxin B spaltet GSDMA und löst Pyroptose aus. Natur 602, 496–502 (2022). Dieser Artikel zeigt, dass SpeB durch die Spaltung von GSDMA eine Keratinozytenpyroptose auslöst und so einen Mechanismus zur Stimulierung der Entzündungsreaktion in der Epithelzellschicht bereitstellt.

9. LaRock, DL et al. Streptokokken der Gruppe A induzieren GSDMA-abhängige Pyroptose in Keratinozyten. Natur 605, 527–531 (2022). Dieser Artikel zeigt die Rolle von SpeB bei der Caspase-1-unabhängigen Aktivierung von GSDMA in Hautzellen.

10. Emgård, J. et al. MAIT-Zellen sind maßgeblich an der Zytokinreaktion beim toxischen Schocksyndrom durch Streptokokken der Gruppe A beteiligt. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 116, 25923–25931 (2019).

11. Musser, JM et al. Eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit von Streptococcus pyogenes gegenüber -Lactam-Antibiotika, die mit Mutationen im pbp2x-Gen einhergeht, ist geografisch weit verbreitet. J. Clin. Mikrobiol. 58, e01993-19 (2020).

12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Eingeschränkte Sequenzvariation in Penicillin-bindenden Proteinen von Streptococcus pyogenes. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et al. Populations- und gesamte Genomsequenz-basierte Charakterisierung von invasiven Streptokokken der Gruppe A, die 2015 in den Vereinigten Staaten wiederhergestellt wurden. mBio 8, e01422-17 (2017). Diese Arbeit präsentiert eine detaillierte groß angelegte bevölkerungsbasierte genomische Charakterisierung invasiver GAS-Isolate in den Vereinigten Staaten.

14. Vannice, KS et al. Die pbp2x-Mutation von Streptococcus pyogenes führt zu einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber -Lactam-Antibiotika. Klin. Infizieren. Dis. 71, 201–204 (2020).

15. Chochua, S. et al. Invasive Penicillin-bindende Protein-2x-Varianten von Streptokokken der Gruppe A, die mit einer verringerten Anfälligkeit für Lactam-Antibiotika in den Vereinigten Staaten assoziiert sind, 2015–2021. Antimikrob. Agenten Chemother. 66, e0080222 (2022).

16. Vekemans, GR & Kim Der Weg zu Impfstoffen gegen Streptokokken der Gruppe A: Forschungs- und Entwicklungstechnologie-Roadmap der WHO und bevorzugte Produkteigenschaften. Klin. Infizieren. Dis. 69, 877–883 (2019).

17. Davies, MR et al. Atlas der Impfstoffkandidaten gegen Streptokokken der Gruppe A, zusammengestellt mithilfe groß angelegter vergleichender Genomik. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Diese Studie verwendet globale GAS-Genomdatensätze, um eine Plattform dafür zu entwickeln

18. Genombasiertes Impfstoffdesign. Dale, JB & Walker, MJ Update zur Entwicklung eines Impfstoffs gegen Streptokokken der Gruppe A. Curr. Meinung. Infizieren. Dis. 33, 244–250 (2020).

19. Rivera-Hernandez, T. et al. Ein experimenteller Impfstoff gegen Streptokokken der Gruppe A, der Pharyngitis und Mandelentzündung in einem nichtmenschlichen Primatenmodell reduziert. mBio 10, e00693-19 (2019).

20. Osowicki, J. et al. Ein kontrolliertes menschliches Infektionsmodell von Streptococcus pyogenes pharyngitis (CHIVAS-M75): eine Beobachtungs- und Dosisfindungsstudie. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). In diesem wegweisenden Artikel wird das erste kontrollierte GAS-Infektionsmodell für Pharyngitis beim Menschen vorgestellt.

21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Gruppe A Streptokokken. in Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases (Hrsg. Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).

22. Miller, KM et al. Die globale Belastung durch Halsschmerzen und Streptokokken-Pharyngitis der Gruppe A: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).

23. Cannon, JW et al. Die wirtschaftlichen und gesundheitlichen Belastungen durch Krankheiten, die durch Streptokokken der Gruppe A in Neuseeland verursacht werden. Int. J. Infizieren. Dis. 103, 176–181 (2021).

24. Ordunez, P. et al. Belastung, Trends und Ungleichheiten durch rheumatische Herzerkrankungen in Amerika, 1990–2017: eine bevölkerungsbasierte Studie. Lancet Glob. Gesundheit 7, e1388–e1397 (2019).

25. Lv, M. et al. Globale Belastung durch rheumatische Herzerkrankungen und ihr Zusammenhang mit dem sozioökonomischen Entwicklungsstatus, 1990–2019. EUR. J. Vorher. Cardiol. 29, 1425–1434 (2022).

26. de Loizaga, SR et al. Rheumatische Herzkrankheit in den Vereinigten Staaten: vergessen, aber nicht verschwunden: Ergebnisse einer 10-jährigen multizentrischen Untersuchung. Marmelade. Herz-Assoc. 10, e020992 (2021).

27. Oliver, J. et al. Vorhergehende Haut- und Racheninfektionen mit Streptokokken der Gruppe A werden individuell mit akutem rheumatischem Fieber in Verbindung gebracht: Erkenntnisse aus Neuseeland. BMJ Glob. Gesundheit 6, e007038 (2021).

28. Barth, DD et al. Fehlendes Studienprotokoll: Prospektive Überwachung zur Bestimmung der Epidemiologie von Streptokokken-Pharyngitis und Impetigo der Gruppe A im abgelegenen Westaustralien. BMJ Open 12, e057296 (2022).

29. Park, DW et al. Inzidenz und Merkmale von Scharlach, Südkorea, 2008–2015. Emerg. Infizieren. Dis. 23, 658–661 (2017).

30. Yung, CF & Thoon, KC Ein {{1}jähriger Ausbruch von Scharlach in Singapur. Lanzetteninfektion. Dis. 18, 942 (2018).

31. Lamagni, T. et al. Wiederaufleben von Scharlach in England, 2014–16: eine bevölkerungsbasierte Überwachungsstudie. Lanzetteninfektion. Dis. 18, 180–187 (2018).

32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR Identifizierung epidemischer Scharlach-Streptokokkenstämme der Gruppe A in der pädiatrischen Bevölkerung von Houston, TX, USA. Zugang. Mikrobiol. 3, 000274 (2021).

33. Walker, MJ et al. Nachweis von epidemischem Scharlach-Streptokokken der Gruppe A in Australien. Klin. Infizieren. Dis. 69, 1232–1234 (2019).

34. Watts, V. et al. Erhöhtes Risiko für eine invasive Streptokokken-Erkrankung der Gruppe A bei Haushaltskontakten von Scharlach-Fällen, England, 2011–2016. Emerg. Infizieren. Dis. 25, 529–537 (2019).

35. Ron, M. et al. Invasiver multiresistenter emm93.0 Streptococcus pyogenes-Stamm, der eine neuartige genomische Insel beherbergt, Israel, 2017–2019. Emerg. Infizieren. Dis. 28, 118–126 (2022).

36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Zunehmende Inzidenz invasiver Streptokokken-Erkrankungen der Gruppe A in der Bevölkerung der First Nations, Alberta, Kanada, 2003–2017. Emerg. Infizieren. Dis. 27, 443–451 (2021).

37. Valenciano, SJ et al. Invasive Streptokokkeninfektionen der Gruppe A bei Drogenkonsumenten und Obdachlosen in den Vereinigten Staaten, 2010–2017. Klin. Infizieren. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).

38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptokokken-M-Protein: -helicale Coiled-Coil-Struktur und Anordnung auf der Zelloberfläche. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 78, 4689–4693 (1981).

39. Li, Z. et al. Eine Reihe von M-Protein-Gen-Subtypen in 1064 kürzlich aus der aktiven bakteriellen Kernüberwachung gewonnenen Isolaten von invasiven Streptokokken der Gruppe A. J. Infizieren. Dis. 188, 1587–1592 (2003).

40. Valderrama, JA et al. Streptokokken-M-Protein der Gruppe A aktiviert das NLRP3-Inflammasom. Nat. Mikrobiol. 2, 1425–1434 (2017). Dieser umfassende Bericht zeigt, dass das M1-Protein die Caspase 1-abhängige Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms auslöst, was zum Zelltod von pyroptotischen Makrophagen führt.

41. Richter, J. et al. Streptolysine sind die primären Inflammasomaktivatoren in Makrophagen während einer Infektion mit Streptococcus pyogenes. Immunol. Zellbiol. 99, 1040–1052 (2021).

42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Membran-Cofaktor-Protein (CD46) ist ein Keratinozytenrezeptor für das M-Protein des Streptokokken der Gruppe A. Proz. Natl Acad. Wissenschaft. USA 92, 2489–2493 (1995).