Schwangerschaftsbedingte TMA bei einer 13-jährigen Patientin, die erfolgreich mit Eculizumab behandelt wurde: Fallbericht
Jul 04, 2024
Kurs für Kinderkrankenhaus
Bei der Ankunft litt der Patient an Bluthochdruck und Atemversagen, was BiPAP erforderte. Aufgrund einer Flüssigkeitsüberladung wurde sie mit der Aquapherese begonnenkontinuierliche Ultrafiltration. In den nächsten 48 Stunden wurden sieben Liter Volumen entfernt (ergänzende Abbildung 1), was zu einer Verbesserung führteBlutdruck. Nachdem sie sich stabilisiert hatte, unterzog sie sich einerNierenbiopsieam 10. Tag nach der Geburt, was sich zeigtethrombotische Mikroangiopathie(TMA), siehe Abb. 1. Die Histologie zeigte Thromben und arterioläre Blutungen in Glomeruli, einige mit vollständiger Nekrose, und kleine Arterienfibrinoide Nekroseund Endothelschwellung, ohne dass eine Verletzung festgestellt wurdeNierentubulioder Interstitium. Zusätzliche Untersuchungen ergaben eine normale ADAMTS13-Aktivität (67 %) und eine normale Komplementbewertung, einschließlich sC5B9 (237 ng/ml; normal).<244ng/mL), C3 (115mg/dL; normal 71–150mg/ dL), C4 (30.2mg/dL; normal 15.7–47.0mg/dL), and CH50 (272units; normal 101–300units) values, normal factor H and I levels, and absence of Factor H autoanti bodies. Hemolysis labs showed elevated LDH at 1751U/L and low haptoglobin at <8mg/dL (See Fig. 2). Shiga toxin testing was not performed due toAbwesenheit von Durchfall.
NEUE KRÄUTER FÜRCHRONISCHE NIERENKRANKHEIT
Die Leberenzymwerte waren beruhigend, mit einem normalen ALT-Wert von 14 Einheiten/l. Bei der Patientin wurde unmittelbar nach den Biopsieergebnissen (Tag 11 nach der Geburt) nach Erhalt der Meningokokken-Impfung mit der Komplementblockade mit Eculizumab begonnen (siehe ergänzende Abbildung 2). Eine Penicillin-Prophylaxe wurde eingeleitet und für die Dauer der Eculizumab-Therapie fortgesetzt.
Aufgrund der Verbesserung des Volumenstatus, des Atemstatus und der hämatologischen Parameter wurde sie rasch von einer kontinuierlichen Nierenersatztherapie auf iHD umgestellt (siehe ergänzende Abbildung 1). Bald nach der Behandlung mit Eculizumab besserte sich ihre Hämolyse (siehe Abb. 2). Ihr geschätztes Trockengewicht wurde schließlich auf 62,5 kg ermittelt (siehe
Abb. 1 Ein H&E, 400-fache Vergrößerung. Es sind drei Glomeruli vorhanden, wobei ein Glomerulus (Pfeil) eine vollständige nekrotische Verletzung und andere Thromben und arterioläre Blutungen aufweisen. B H&E, 400-fache Vergrößerung. Die kleinen Arterien weisen eine fibrinoide Nekrose und eine Endothelschwellung auf. C Trichrom, 400-fache Vergrößerung – Trichrom hebt einige der Fibrinthromben in glomerulären Kapillarschleifen hervor. Die Elektronenmikroskopie zeigt eine Verengung des glomerulären Kapillarlumens mit der Abhebung des prallen, reaktiven Endothels von der Basalmembran und amorphem Material zwischen Endothel und BM
Ergänzende Abbildung 1). Sie erhielt alle 72 Stunden vier Dosen Eculizumab 900 mg. Die Wirksamkeit von Eculizumab wurde durch Laboruntersuchung von CH50 (Ziel) bewertet<14U), ecuomalizumab drug levels (goal >99 µg/ml), sC5b9 (ng/ml) sowie Marker wie Hämolyse (einschließlich Hämoglobin und LDH, Abb. 2). Bei der Entlassung wurde sie auf eine wöchentliche Erhaltungsdosis von 1200 mg Eculizumab umgestellt. Sie musste sich drei Tage pro Woche einer Dialyse unterziehen und begann, Urin zu produzieren.
Patientennachsorge
Nierenfunktionund die Urinausscheidung verbesserte sich als ambulanter Patient weiter. Die CH50- und Eculizumab-Spiegel blieben therapeutisch (Eculizumab 277 µg/ml, CH50 12U, ergänzende Abbildung 2). Die Häufigkeit der Eculizumab-Dosierung konnte zunächst auf alle 2 Wochen, gefolgt von allen 4 Wochen 6 Monate nach Auftreten der Krankheit, angepasst werden, wobei die Hämolyselabore stabil blieben (siehe Abb. 2). Sechs Wochen nach der Vorstellung produzierte sie 2 l Urin pro Tag und die Hämodialyse wurde abgebrochen. Ihr Serum-Cr stabilisierte sich bei 1,3–1,5 mg/dl (siehe ergänzende Abbildung 3) mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 53 ml/min/1,73 m2 und alle Nahrungsergänzungsmittel/Therapien gegen chronische Nierenerkrankungen wurden abgesetzt. Sie erhielt weiterhin nur eine blutdrucksenkende Therapie, einschließlich eines ACE-Hemmers gegen anhaltende Proteinurie (die eingeleitet wurde, nachdem die Patientin mit der Einnahme eines langwirksamen Verhütungsmittels begonnen hatte). Ihr Eculizumab wurde nach 12 Monaten abgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt waren ihre Hämolysemarker (LDH, Haptoglobin) normal, mit stabilen Blutplättchen und Hämoglobin (siehe Abb. 2). Das Komplement-Gentest-Panel von 10 mit aHUS assoziierten Genen (C3, CFB, CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR5, CFI, DGKE, MCP, THBD) zeigte keine Varianten von klinischer Bedeutung.
Diskussion und Schlussfolgerungen
The diagnosis of pregnancy-associated TMA can be difficult, as preeclampsia, HELLP syndrome and pregnancy-associated HUS have overlapping features. However, these diagnoses are a spectrum of TMA. Pregnancy-related acute kidney injury (PR-AKI) has seen a rising incidence in the United States in the past decade, from 2.3 to 4.5 per 10,000 deliveries, with hypertensive disorders of pregnancy, such as preeclampsia, being a common cause of PR-AKI [1–3]. The incidence of pregnancy-associated TMA is rare, estimated at 1 in 25,000 pregnancies. Pregnancy-associated TMA is defined by the occurrence of fibrin and/ or platelet thrombi in the microvasculature, leading to mechanical hemolysis and thrombocytopenia during pregnancy or postpartum, not resolved by delivery. The only treatment for pre-eclampsia and HELLP syndrome is delivery, with resolution of the associated pre-eclampsia and HELLP syndrome symptoms typically seen within 72 hours of delivery [4–6]. Pregnancy-associated HUS in pregnancy is associated with dysregulation of the alternative complement pathway and is often a diagnosis of exclusion [4, 5]. Pregnancy-associated HUS primarily occurs postpartum in three-fourths of cases, and the combination of LDH>600 U/L mit Cr > 1,9 mg/dl sind mit der Unterscheidung zwischen schwangerschaftsassoziiertem HUS und HELLP in der Zeit nach der Geburt verbunden [4–7]. Auf unsere Patientin trifft diese Beschreibung zu, mit postpartalem Beginn, erhöhten LDH- und Cr-Werten sowie dem pathologischen Erscheinungsbild von Fibrin und Blutplättchenthromben im Mikrogefäßsystem. Auch die anhaltende Hämolyse mit fortschreitendem Nierenversagen und Bluthochdruck (die länger als 72 Stunden nach der Geburt anhielt) sowie der Ausschluss einer TTP stützen die Diagnose.
TMA kommt bei Patienten mit bösartiger Hypertonie, die durch andere Krankheiten als schwangerschaftsassoziiertes HUS verursacht wird, selten vor, so dass bösartige Hypertonie eine unwahrscheinliche Ursache für die Erkrankung der Patientin darstellt [8].
Zu den Risikofaktoren für P-HUS gehören eine Fehlregulation des Komplementsystems, Präeklampsie, postpartale Blutungen, eine Plazentalösung, Nulliparität und die persönliche oder familiäre Vorgeschichte von atypischem HUS [1]. Ein großer Teil der Patientinnen mit schwangerschaftsassoziiertem HUS kann eine schwere AKI haben, die eine Dialyse erfordert; Zu den langfristigen Komplikationen können eine chronische Nierenerkrankung oder ein Nierenversagen zählen, die entweder mit einer chronischen Dialysetherapie und/oder einer eventuellen Nierentransplantation behandelt werden müssen [1, 2, 5, 6]. In der Vergangenheit umfasste die Behandlung von schwangerschaftsassoziiertem HUS einen Plasmaaustausch mit einer Ansprechrate von etwa 50 % [5]. Im Zeitalter der Komplementblockade mit Medikamenten wie Eculizumab haben sich die Ergebnisse erheblich verbessert [9]. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien durchgeführt; Es wird jedoch geschätzt, dass fast 90 % der Patienten eine hämatologische und renale Remission erreichen. Die langfristigen Ergebnisse und die Dauer der Behandlung bleiben unklar, und eine erneute Schwangerschaft würde eine multidisziplinäre Beurteilung erfordern, da sie sowohl für Mutter als auch für das Kind ein hohes Risiko darstellen würde [5]. In einer aktuellen Studie von Rondeau et al. [10] wurden 44 Schwangerschaften bei 41 Patientinnen mit einer früheren aHUS-Diagnose untersucht, von denen 24 Schwangerschaften Eculizumab ausgesetzt waren. Es gab vier Patientinnen, die jeweils über ein TMA-Ereignis während der Schwangerschaft berichteten, wobei nur eine Patientin vor dem TMA-Ereignis Eculizumab erhielt. Die nachfolgenden Patientinnen erhielten anschließend Eculizumab, zwei von ihnen brachten anschließend gesunde Babys zur Welt.
Abkürzungen TMA: Thrombotische Mikroangiopathie;CKD: Chronische Nierenerkrankung; AKI: Akute Nierenschädigung; PR-AKI: Schwangerschaftsbedingte akute Nierenschädigung; CR: Kreatinin; HELLP: Hämolyse, erhöhte Leberenzyme, niedrige Blutplättchen; iHD: Intermittierende Hämodialyse; GFR: Glomeruläre Filtrationsrate; HUS: Hämolytisch-urämisches Syndrom; MICU: Medizinische Intensivstation.
Ergänzende Angaben
Die Online-Version enthält ergänzendes Material, das unter https://doi verfügbar ist. org/10.1186/s12882-022-02766-y. Zusatzdatei 1: Ergänzende Abbildung 1. Gewicht über Zulassung. Grüne Pfeile stellen den Beginn der Huntington-Krankheit dar, jeder Punkt stellt das Gewicht nach der Behandlung dar. Die rote Linie stellt die Zeit für die Aquapherese dar. Die violette Linie stellt die Zeit auf CRRT dar. Nach dem Übergang von CRRT zurück zur HD ist die letzte Huntington-Behandlung des Patienten durch den orangefarbenen Pfeil gekennzeichnet. Zusätzliche Datei 2: Ergänzende Abbildung 2. Blaue Punkte stellen die Eculizumab-Spiegel des Patienten während des gesamten Krankheitsverlaufs dar. Die gestrichelte blaue Linie ist der angestrebte Eculizumab-Spiegel (99 µg/ml). Grüne Punkte stellen den CH50-Spiegel des Patienten während des gesamten Krankheitsverlaufs dar, wobei eine gestrichelte grüne Linie das Ziel der CH50-Unterdrückung (12 U) darstellt. Rote/blaue Punkte stellen die sC5b9-Werte des Patienten während des Verlaufs dar, wobei die gestrichelte rote Linie den Zielwert (244 ng/ml) darstellt. Der schwarze Pfeil stellt die erste und letzte Eculizumab-Dosis dar. Zusätzliche Datei 3: Ergänzende Abbildung 3. Serumkreatinin im klinischen Verlauf. Der grüne Pfeil stellt den Beginn und die abschließende Behandlung der Huntington-Krankheit dar. Danksagungen Die Autoren möchten Katherine VandenHeuval, MD, für ihre Unterstützung bei den Nierenbiopsiebildern danken. Beiträge der Autoren EC, DC, VT und EE trugen zur Konzeption und Gestaltung der Studie bei. Die Materialvorbereitung, Datenerfassung und Analyse wurden von EC durchgeführt. Der erste Entwurf des Manuskripts wurde von EC verfasst und DC, VT und EE kommentierten frühere Versionen des Manuskripts. EC, DC, VT und EE haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt. Eine Finanzierung ist nicht möglich. Verfügbarkeit von Daten und Materialien Nicht anwendbar.
