Schutzwirkung von Taxifolin auf Pazopanib-induzierte Lebertoxizität: Ein experimentelles Rattenmodell

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Abstrakt:Pazopanib ist ein Tyrosinkinase-Hemmer, der im Allgemeinen zur Behandlung von Nierenmetastasen eingesetzt wirdZellkrebsund fortgeschrittenes Weichteilsarkom. Es kann verschiedene Grade von Hepatotoxizität verursachen. Unsere Studie zielte darauf ab, die Wirkung von Taxifolin auf Pazopanib-induzierte zu untersuchenLebertoxizität. Insgesamt 18 Ratten wurden in drei Gruppen eingeteilt: Pazopanib (PP), Pazopanib plus Taxifolin (TPP) und Kontrollgruppe (C). Taxifolin wurde der TPP (n=6)-Gruppe mit einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Den C- (n=6)- und PP- (n=6)-Gruppen wurde destilliertes Wasser als Lösungsmittel oral verabreicht. Anschließend wurde den TPP- und PP-Gruppen Pazopanib 200 mg/kg über den Magen verabreicht. Dieses Verfahren wurde vier Wochen lang einmal täglich wiederholt. Dann wurden alle Ratten getötet und ihre Lebern entfernt. Malondialdehyd (MDA), Gesamtglutathion (TSH), Gesamtoxidationsstatus (TOS) und Gesamtantioxidansstatus (TAS) wurden bewertet. Die MDA- und TOS-Werte waren in der PP-Gruppe höher im Vergleich zu den Werten der anderen Parameter (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">

Schlüsselwörter:Versuchsmodelle, Lebertoxizität, oxidativer Stress, Pazopanib, Taxifolin

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Einführung

Pazopanib (Votrient), ein Tyrosinkinase-Inhibitor, wurde von der United States Food and Drug Administration (US FDA) und der European Medicines Agency für die Behandlung von Nierenzellkarzinomen zugelassen [1]. Es hat auch therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von nicht-adipozytischem fortgeschrittenem Weichteilsarkom [2, 3] und epithelialem Ovarialkarzinom [4] gezeigt. Pazopanib ist ein Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, der auf die Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) 1, 2 und 3 abzielt; c-Kit; und Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGF-R) [5]. Durchfall, Bluthochdruck, Herztoxizität, hämorrhagische und thromboembolische Ereignisse, gastrointestinale Perforation, neurologische Störungen, akute Pankreatitis, Pneumothorax und metabolische Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Pazopanib beobachtet [6]. In klinischen Studien mit Pazopanib manifestierte sich die Hepatotoxizität als Anstieg der Serum-Transaminase (Alanin-Aminotransferase, ALT; Aspartat-Aminotransferase, AST) und des Bilirubinspiegels. Hepatotoxizität kann schwerwiegend und tödlich sein. Die Serumleberenzyme sollten vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib überwacht werden, und die Überwachung sollte in den Wochen 3, 5, 7 und 9 wiederholt werden; in den Monaten 3 und 4; und wie klinisch indiziert. Danach sollte eine regelmäßige Überwachung durchgeführt werden. Aufgrund dieser wichtigen Nebenwirkung von Pazopanib enthält es einen umrahmten Warnhinweis, um Patienten und medizinisches Fachpersonal auf das potenzielle Risiko einer Leberschädigung aufmerksam zu machen [7]. In-vitro-Screening von 31 niedermolekularen Kinase-Inhibitoren, die von der US-Zulassungsbehörde FDA zugelassen wurden, ergab, dass die Pazopanib-assoziierte Lebertoxizität mit Mitochondrienschäden einhergeht [8]. In neueren Studien wurde gezeigt, dass Aldehydderivate und N-Oxid-Metaboliten von Pazopanib oxidativen Stress auslösen und freie Sauerstoffradikale erhöhen und dadurch Hepatotoxizität verursachen [9–11]. Mingardet al. zeigten, dass der Mechanismus der Pazopanib-induzierten Hepatotoxizität in erster Linie auf erhöhten oxidativen Stress in Mitochondrien zurückzuführen sein kann [12]. In diesem Zusammenhang deuten Informationen aus der Literatur darauf hin, dass oxidativer Stress einer der grundlegenden Mechanismen der Pazopanib-induzierten Hepatotoxizität ist und dieser durch eine antioxidative Therapie eliminiert werden kann. Flavonoide sind aufgrund ihrer weiten Verbreitung und starken antioxidativen Wirkung einer der am häufigsten untersuchten pflanzlichen Wirkstoffe [13]. Dihydroflavonole eine Gruppe vonFlavonoide, weisen verschiedene biologische Aktivitäten auf, einschließlich der Abfangaktivität für reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und der Metallbindungsaktivität. Taxifolin (3,5,7,3',4'-Pentahydroxyflavanon oder 2,3-Dihydroquercetin) ist eines der Dihydroflavonole mit einem geringen Anteil an Silymarin, Pycnogenol und Venoruton [14]. Taxifolin ist in der Rinde der französischen Seekiefer, der Rinde der Douglasie, dem sibirischen Lärchenholz sowie in der Natur in Zitrusfrüchten, Weintrauben, Olivenöl und Zwiebeln enthalten [15]. Es kann leicht extrahiert und verwendet werden. Mehrere Studien haben ihre Rolle bei der Hemmung der Bildung freier Radikale in Schlüsselstadien der Apoptose gezeigt, insbesondere bei zerebraler Ischämie-Reperfusionsverletzung [16, 17]. Es wurde auch festgestellt, dass Taxifolin krebshemmend und wirksam istneuroprotektive Wirkungen[18–20]. In einer aktuellen Studie haben Zhou et al. zeigten, dass Taxifolin eine hohe antioxidative Kapazität zeigte [21]. Nach unserem besten Wissen wurden die Schutzwirkungen von Taxifolin gegen Hepatotoxizität im Zusammenhang mit Pazopanib nicht untersucht. Daher wollten wir untersuchen, ob es potenzielle Schutzwirkungen von Taxifolin auf Pazopanib-induzierte Leberschäden bei Ratten gibt.

Materialen und Methoden

Tiere

Achtzehn männliche Albino-Wistar-Ratten mit einem Gewicht von jeweils zwischen 277 und 29 0 g, die vom Anwendungs- und Forschungszentrum für medizinische Experimente der Atatürk-Universität geliefert wurden, wurden in der Studie verwendet. Die Ratten wurden in drei Gruppen (jeweils sechs) eingeteilt und in Käfigen in einem belüfteten Raum mit 12- h Licht/12- h Dunkelheit, bei konstanter Temperatur (22 Grad) und frei gehalten Zugang zu Nahrung und Wasser. Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit den National Institutes of Health Guidelines for the Use and Care of Laboratory Animals (NIH Publications No. 8023, überarbeitet 1978) durchgeführt. Die Studie wurde von der lokalen Tierethikkommission der Atatürk-Universität, Erzurum, Türkei, genehmigt (Ethikkommission Nr.: 2020/46 vom 16. April 2020). Chemische Wirkstoffe Das im Experiment verwendete Pazopanib wurde von Novartis (Istanbul, Türkei) geliefert, Ketamin wurde von Pfizer (Istanbul, Türkei) geliefert und Taxifolin wurde von Evalar Russia (Moskau, Russland) geliefert. Versuchsgruppen Versuchstiere wurden in die folgenden 3 Gruppen eingeteilt: die Kontrollgruppe (C), Pazopanib allein (PP) und Taxifolin plus Pazopanib (TPP)-Gruppen. Experimentelles Verfahren Taxifolin wurde der TPP (n=6)-Gruppe oral mit einer Dosis von 50 mg/kg durch Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Lösungsmittel wurden den C- (n=6)- und PP- (n=6)-Gruppen insgesamt 0,5 ml destilliertes Wasser oral verabreicht. Eine Stunde nach der Gabe von Taxifolin oder destilliertem Wasser wurde den TPP- und PP-Gruppen Pazopanib 200 mg/kg über den Magen verabreicht. Wir haben die Dosis von Taxifolin und Pazopanib basierend auf früheren Studien bestimmt. Taxi-folin erwies sich bei einer Dosis von 50 mg/kg bei der Behandlung von Cisplatin-induzierten oxidativen Schäden als wirksam [22]. Darüber hinaus zeigten frühere Studien, dass Pazopanib bei einer Dosis von 150–300 mg/kg hepatotoxisch ist [9]. Das obige Verfahren wurde vier Wochen lang einmal täglich wiederholt. Am Ende dieses Zeitraums wurden alle Tiere unter Anästhesie mit hochdosiertem Ketamin (120 mg/kg) in Kombination mit Diazepam (5 mg/kg) getötet. Das Lebergewebe der Ratten wurde entnommen, um die Konzentrationen von Malondialdehyd (MDA), Gesamtglutathion (TSH), Gesamtoxidationsstatus (TOS) und Gesamtantioxidansstatus (TAS) zu messen. Die Lebergewebe wurden histopathologisch untersucht. Zusätzlich wurden ALT-, AST- und Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivitäten in Blutproben von Tieren gemessen.

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Chemische Mittel

Das im Experiment verwendete Pazopanib wurde von Novartis (Istanbul, Türkei) geliefert, Ketamin wurde von Pfizer (Istanbul, Türkei) geliefert und Taxifolin wurde von Evalar Russia (Moskau, Russland) geliefert.

Experimentelle Gruppen

Versuchstiere wurden in die folgenden 3 Gruppen eingeteilt: die Kontrollgruppe (C), Pazopanib allein (PP) und Taxifolin plus Pazopanib (TPP)-Gruppen.

Versuchsdurchführung

Taxifolin wurde der TPP-Gruppe (n{{0}}) oral in einer Dosis von 50 mg/kg per Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Lösungsmittel wurden den Gruppen C (n=6) und PP (n=6) insgesamt 0,5 ml destilliertes Wasser oral verabreicht. Eine Stunde nach der Gabe von Taxifolin oder destilliertem Wasser wurde den TPP- und PP-Gruppen Pazopanib 200 mg/kg über den Magen verabreicht. Wir haben die Dosis von Taxifolin und Pazopanib basierend auf früheren Studien bestimmt. Taxi-folin erwies sich bei einer Dosis von 50 mg/kg bei der Behandlung von Cisplatin-induzierten oxidativen Schäden als wirksam [22]. Darüber hinaus zeigten frühere Studien, dass Pazopanib bei einer Dosis von 150–300 mg/kg hepatotoxisch ist [9]. Das obige Verfahren wurde vier Wochen lang einmal täglich wiederholt. Am Ende dieses Zeitraums wurden alle Tiere unter Anästhesie mit hochdosiertem Ketamin (120 mg/kg) in Kombination mit Diazepam (5 mg/kg) getötet. Die Lebergewebe der Ratten wurden entnommen, um die Konzentrationen von Malondialdehyd (MDA), Gesamtglutathion (dies), Gesamtoxidationsstatus (TOS) und Gesamtantioxidansstatus (TAS) zu messen. Die Lebergewebe wurden histopathologisch untersucht. Zusätzlich wurden ALT-, AST- und Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivitäten in Blutproben von Tieren gemessen. Blutproben wurden aus der lateralen Schwanzvene von nicht anästhesierten Ratten entnommen. Nach der Behandlung des Schwanzes mit warmem Wasser waren die Blutgefäße gut erweitert und zur Manipulation geeignet.

Biochemische Analyse

Für die biochemische Analyse von Lebergeweben wurden Homogenate aus Geweben hergestellt und 0,2 g der Probe wurden aus jedem Gewebe entnommen. Die Gesamtgehalte an Glutathion und Malondialdehyd in Überständen, die aus diesen Homogenaten erhalten wurden, wurden unter Verwendung geeigneter Verfahren basierend auf der Literatur bestimmt. Die Gewebe wurden in eiskalten Phosphatpuffern (50 mM, pH 7,4) homogenisiert, die für die zu messende Variable geeignet waren. Die Gewebehomogenate wurden bei 5,000 U/min für 20 min bei 4 Grad zentrifugiert, und die Überstände wurden extrahiert, um dies und MDA zu analysieren. Alle spektrophotometrischen Messungen wurden über einen Mikroplattenleser (Bio Tek, Winooski, VT, USA) durchgeführt.

Analyse von Malondialdehyd (MDA).

Die quantitative Analyse von MDA basierte auf dem Ansatz von Ohkawa et al. bezogen auf die spektrophotometrische Messung der Extinktion des rosafarbenen Komplexes, der aus Thiobarbitursäure (TBA) und MDA gebildet wird. Die gewebehomogenisierte Probe (25 µl) wurde zu einer Lösung gegeben, die 25 µl 80 g/l Natriumdodecylsulfat und 1 ml Mischlösung (200 g/l Essigsäure plus 1,5 ml 8 g/l 2-) enthielt. Thiobarbiturat) [23]. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 95 Grad inkubiert. Beim Abkühlen wurde 1 ml n-Butanol-Pyridin (15:1) zugegeben. Die Mischung wurde für 1 min verwirbelt und für 10 min um 16:00 000 zentrifugiert. Die Extinktion des Überstands wurde bei 532 nm gemessen. Die Standardkurve wurde über einen Ansatz mit 1,1,3,3-Tetramethoxypropan aufgenommen.

Gesamtglutathion-Analyse

Gesamtglutathion wurde unter Verwendung des von Sedlak und Lindsay definierten Verfahrens analysiert. DTNB (5,5'-Dithiobis[2ni-trobenzoesäure])-Disulfit ist ein chromogenes Medium, und DTNB lässt sich leicht durch Verwendung von Sulfhydrylgruppen reduzieren [24]. Die Gelbfärbung bei der Reduktion wird spektrophotometrisch bei 412 nm gemessen. Zur Messung eine Cocktaillösung (5,85 ml 100 mM Na-Phosphatpuffer, 2,8 ml 1 mM DTNB, 3,75 ml 1 mM NADPH und 80 µl 625 U/l Glutathion Reduktase) hergestellt. Vor der Messung wurden 0,1 ml Meta-Phosphorsäure zu 0,1 ml Gewebehomogenat gegeben und zur Deproteinisierung 2 min bei 2,000 U/min zentrifugiert. Dann wurden 0,15 ml Cocktaillösung zu 50 &mgr;l Überstand gegeben. Die Standardkurve wurde unter Verwendung von Glutathiondisulfid (GSSG) erhalten.

Messung von TOS und TAS

TOS- und TAS-Gehalte von Gewebehomogenaten wurden unter Verwendung eines modernen, automatisierten Bestimmungsverfahrens und verfügbarer Kits (Rel Assay Diagnostics, Sehitka mil, Türkei), jeweils hergestellt von Erel et al. [25,26]. Die TAS-Messmethode basierte auf dem Ausbleichen durchAntioxidantien vondie charakteristische Farbe eines stabileren ABTS-Radikalkations (2,2'-und-bis(3-ethylbenzothiazolin- 6-sulfonsäure)) und Messungen bei 660 nm. Die Ergebnisse wurden in nmol Wasserstoffperoxid (H2O2) Äquivalent/l ausgedrückt. Bei der TOS-Methode oxidierten die in der Probe vorhandenen Oxidationsmittel den Eisen(II)-Ion-O-Dianisidin-Komplex zu Eisen(III)-Ion. Glycerinmoleküle, die reichlich im Reaktionsmedium vorhanden waren, haben die Oxidationsreaktion verbessert. Das Eisen(III)-Ion erzeugte in einem sauren Medium einen farbigen Komplex mit Xylenolorange. Die Intensität der Farbe, die spektrophotometrisch bei 530 nm gemessen werden konnte, wurde mit der Gesamtmenge der in der Probe vorhandenen Oxidationsmittelmoleküle in Beziehung gesetzt. Die Ergebnisse wurden in µmol Trolox-Äquivalent/l ausgedrückt. Als prozentuales Verhältnis von TOS zu TAS wurde der Oxidative Stress Index (OSI) verwendet. OSI wurde als TOS / TAS × 100 berechnet.

ALT-Analyse

Die quantitative Bestimmung von Serum-ALT wurde durch das spektrophotometrische Verfahren mit einem Roche Cobas 8000 Autoanalyzer durchgeführt. Die Reaktion zwischen L-Alanin und 2--Oxoglutarat wurde durch 3,4-ALT katalysiert. Das gebildete Pyruvat wird durch NADH in einer durch L-Lactat und LDH katalysierten Reaktion reduziert, wobei NAD plus gebildet wird. Pyridoxalphosphat wirkt als Coenzym bei der Aminotransferreaktion. Es gewährleistet eine vollständige Enzymaktivierung. L-Alanin plus 2--Oxoglutarat ergibt (ALT) Pyruvat plus L-Glutamat, und Pyruvat plus NADH plus H plus ergibt (LDH) L-Lactat plus NAD plus . Die Geschwindigkeit der NADH-Oxidation ist direkt proportional zur katalytischen ALT-Aktivität. AST-Analyse Die quantitative Bestimmung von Serum-AST wurde durch ein spektrophotometrisches Verfahren mit einem Roche Cobas 8000 Autoanalyzer durchgeführt.

AST katalysiert

die Übertragung einer Aminogruppe zwischen L-Aspartat und 2--Oxoglutarat zur Bildung von 3,4-AST-Oxalacetat und L-Glutamat in der Probe. Oxalacetat reagiert dann mit NADH in Gegenwart von Malatdehydrogenase (MDH) zu NAD plus . Pyridoxalphosphat wirkt als Coenzym bei der Aminotransferreaktion. L-Aspartat plus 2--Oxoglutarat ergibt (AST) Oxalacetat plus L-Glutamat, und Oxalacetat plus NADH plus H plus ergibt (MDH) L-Malat plus NAD plus . Die Geschwindigkeit der NADH-Oxidation ist direkt proportional zur katalytischen AST-Aktivität.

LDH-Analyse

Die quantitative Serum-LDH-Bestimmung wurde durch das spektrophotometrische Verfahren mit einem Roche Cobas 8000 Autoanalyzer durchgeführt. Dies ist die nach der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC) optimierte Standardmethode. LDH katalysiert die Reaktion zwischen Pyruvat und NADH zur Bildung von NAD plus mit L-Lactat. Py-Pyruvat plus NADH plus H plus ergibt (LDH) L-Lactat plus NAD plus . Die Anfangsgeschwindigkeit der NADH-Oxidation ist direkt proportional zur katalytischen LDH-Aktivität. Die Abnahme der Extinktion wurde durch Messen bei 340 nm bestimmt.

Histopathologische Untersuchung

Die Lebergewebe wurden nach der Nekropsie der Ratten in eine 10-prozentige gepufferte Formalinlösung gelegt. Die Proben wurden dann routinemäßig nachuntersucht und in Paraffinblöcke eingebettet. Fünf-Mikrometer-Schnitte wurden aus dem Block entnommen, auf Objektträger gelegt und einer pathologischen Untersuchung unter Lichtmikroskopie mit Hämatoxylin-Eosin-Färbung unterzogen. Die Auswertung von Blutungen, hydropischer Degeneration und Nekrose erfolgte halbquantitativ; 0, keine; 1, mild; 2, mäßig; und 3, schwer.

statistische Analyse

Statistische Analysen wurden mit IBM SPSS Statistics für Windows, Version 19, durchgeführt.0 Armonk, NY, USA. Deskriptive Statistiken wurden für jede Variable berechnet. Die Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardabweichung für kontinuierliche Variablen aufgezeichnet. Die Signifikanz der Unterschiede zwischen den Gruppen wurde unter Verwendung der Methode der Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) bestimmt, gefolgt von der Analyse durch den Türkei-Test. Ein P-Wert<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">

Ergebnis

Biochemische Ergebnisse

Die mittleren und mittleren Werte der Parameter sind in Tabelle 1 gezeigt. Die ALT-, AST- und LDH-Serumspiegel waren in der PP-Gruppe im Vergleich zu den C- und TPP-Gruppen signifikant höher (P<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp=""  group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the=""  c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001)  (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp=""  group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001).  the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c=""  and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp=""  group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in=""  the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">

Abb. 1. Die Auswirkungen von Taxifolin auf die AST-, ALT- und LDH-Spiegel in Blutproben von Ratten, denen Pazopanib verabreicht wurde. Balken zeigen den Mittelwert ± SD an.

Diskussion

Pazopanib ist ein oral einzunehmender Wirkstoff, der die Tyrosinkinase-Inhibitoren hemmt, die mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor, dem Thrombozyten-Wachstumsfaktor und den Kit-Rezeptoren assoziiert sind. Es ist eine wirksame Behandlung für fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC) und Weichteilsarkom [27–29]. Hepatotoxizität ist ein Problem für seine klinische Anwendung. Pazopanib-induzierte ALT- und AST-Erhöhungen werden häufig bei Patienten beobachtet und reichen von 46 bis 60 Prozent für alle Toxizitätsgrade, von 8 bis 15 Prozent für Grad-3-Toxizität und von<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4=""  toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase=""  [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].=""  these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">Antioxidantienund haben hohe chelatbildende Eigenschaften.

[33]. Sie sind weit verbreitet in den Blättern und Blüten von Pflanzen und auch reichlich in aus Pflanzen hergestellten Lebensmitteln und Getränken zu finden [34]. Taxifolin (3,5,7,3,4-Pentahydroxyflavanon oder Dihydroquercetin) ist ein Flavonol, das eine Unterklasse der Flavonoide ist und hauptsächlich in Zitrusfrüchten, Zwiebeln, Olivenöl usw. vorkommt. 35]. Topalet al. zeigten, dass Taxifolin eine signifikante antioxidative, Radikalfänger- und chelatbildende Aktivität hatte. Sie schlugen vor, dass es in der Lebensmittel- und Pharmaindustrie verwendet werden kann, um die Bildung toxischer Oxidationsprodukte zu verringern [36]. Kara und Kollegen zeigten, dass Taxifolin eine schützende Wirkung hat, die die durch Cisplatin induzierte oxidative Nierenschädigung reduziert [37]. In dieser Studie untersuchten wir die Schutzwirkung von Taxifolin auf die Pazopanib-induzierte Lebertoxizität bei Ratten. Unsere biochemischen Ergebnisse zeigen, dass Pazopanib die Werte von MDA und TOS, die oxidative Parameter sind, erhöhte und die Werte von TSH und TAS, die antioxidative Parameter sind, im Lebergewebe von Ratten senkte. In ähnlicher Weise waren die AST-, ALT- und LDH-Spiegel im Serum in der PP-Gruppe signifikant höher als in der TPP-Gruppe. Pazopanib verursachte Blutungen, hydropische Degeneration und Nekrose im Lebergewebe von Ratten. Histopathologische Untersuchungen zeigten in der TPP-Gruppe eine reduzierte Pazopanib-in-reduzierte Leberschädigung. Wir beobachteten, dass Taxifolin in einer Dosis von 50 mg/kg histopathologische und biochemische Schutzwirkungen gegen Pazopanib-induzierte oxidative Lebertoxizität hat. Unsere Ergebnisse zeigten, dass Pazopanib das Oxidans-Antioxidans-Gleichgewicht zugunsten von Oxidantien im Lebergewebe von Ratten veränderte und anschließend Lebergewebeschäden und erhöhte AST-, ALT- und LDH-Spiegel im Serum verursachte. Die biochemischen Ergebnisse dieser Studie stimmten vollständig mit den histopathologischen Ergebnissen überein. Taxifolin hemmte die oxidative Wirkung von Pazopanib.

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Fazit

Zusammenfassend haben wir zum ersten Mal in der Literatur gezeigt, dass Taxifolin eine Pazopanib-induzierte Lebertoxizität in Rattenmodellen verhindern kann. Die vielversprechenden Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass weitere Studien erforderlich sind, um diesen Wirkstoff in anderen Tiermodellen und am Menschen zu testen.

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Mater0

Methoden und Methoden

Einführung

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