Überlegenheit von Cystatin C gegenüber Kreatinin für die Frühdiagnose einer akuten Nierenverletzung bei akuter lymphoblastischer Leukämie/lymphoblastischem Lymphom bei Kindern Ⅱ

Ergebnisse

Inzidenzrate und Schweregrad von AKI

Wir untersuchten 16 Personen, die sich insgesamt o unterzogen hattenf 75 Chemotherapiezyklen. Davon waren 12 männlich und das Durchschnittsalter betrug 9,4 Jahre mit einem Interquartilbereich (IQR) von 7,2 bis 13,1 Jahren. Die mittlere Körpergröße betrug 132,5 cm (IQR 117,8 bis 153,4 cm) und das mittlere Körpergewicht betrug 28,7 kg (IQR 19,1 bis 42,4 kg). Der Body-Mass-Index betrug 16,3 (IQR, 15,7 bis 18,4) kg/m2. Die mittleren Z-Scores für Größe und Gewicht, basierend auf japanischen Wachstumsstandards (Isojima et al. 2016), betrugen −0,3 (IQR, −1,0 bis {{ 34}}.5) bzw. −0.6 (IQR, −1,1 bis 0,3) (Tabelle 1).

Wie in Tabelle 3 gezeigt, entwickelten alle 16 Patienten während der Chemotherapie ein AKI (Inzidenz von 100 %) und erholten sich schließlich. Während der 75 Kurse wurde AKI in 58 Kursen durch CysC-basierte eGFR diagnostiziert (77 %: „Risiko“ 72 %, „Verletzung“ 4,0 %, „Versagen“ 1,3 %, „Verlust“ 0 %) und in 49 Kursen durch Cr-basierte eGFR (65 %: „Risiko“ 61 %, „Verletzung“ 2,7 %, „Versagen“ 1,3 %, „Verlust“ 0 %). AKI wurde in 42 Kursen sowohl durch CysC-basierte eGFR als auch durch Cr-basierte eGFR (56 %) diagnostiziert, jedoch nichtentwickelte eine Tumorlyse Syndromwährend der Chemotherapie.

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Da Glukokortikoide die CysC-Spiegel im Serum beeinflussen können (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), wurde die Inzidenz von AKI basierend auf CysC-basiertem eGFR mit dem Glukokortikoid-Therapiestatus verglichen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von AKI festgestellt: 77,4 % während einer Chemotherapie mit Glukokortikoiden und 77,3 % während einer Chemotherapie ohne Glukokortikoide. Die Inzidenz von AKI nach Art des Chemotherapiekurses ist in Tabelle 4 dargestellt. AKI trat häufig in Konsolidierungskursen auf, die Methotrexat enthielten. AKI wurde in 24 von 25 Konsolidierungskursen (96 %) basierend auf CysC-basiertem eGFR und 22 von 25 Konsolidierungskursen (88 %) basierend auf Cr-basiertem eGFR festgestellt (Tabelle 4).

In 23 Kursen wurde eine Diskrepanz hinsichtlich der Inzidenz von AKI festgestellt, die durch CysC-basierte eGFR und Cr-basierte eGFR diagnostiziert wurde: Bei 7 Kursen wurde AKI nur durch Cr-basierte eGFR diagnostiziert, während bei 16 Kursen nur AKI durch CysC-basierte eGFR diagnostiziert wurde. basierend auf eGFR (Tabelle 3). Es wurde jedoch kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von AKI beobachtet, unabhängig davon, ob CysC-basierter eGFR oder Cr-basierter eGFR für die Diagnose verwendet wurde (p=0.104).

Tage bis zum Einsetzen von AKI

Darüber hinaus verglichen wir für die 42 Kurse, in denen AKI sowohl durch CysC- als auch durch Cr-basierte eGFR diagnostiziert wurde, die Anzahl der Tage ab Beginn jedes Behandlungszyklus mitAKI-Diagnose. Die mittlere Zeit bis zur AKI-Diagnose war bei CysC-basierter eGFR signifikant kürzer (8 Tage [IQR, 4 bis 21 Tage]) als bei Cr-basierter eGFR (17 Tage [IQR, 10 bis 31 Tage], S < 0,001) (Abb. 1). Unter den 42 Kursen, in denen sich AKI entwickelte, gab es in den zwei Wochen seit Beginn der Chemotherapie serielle Veränderungen in der Reduktionsrate der CysC- und Cr-basierten eGFR (Abb. 2). Die CysC-basierte eGFR zeigte einen früheren Rückgang als die Cr-basierte eGFR.

Langzeit-Follow-up Von 16 Patienten wurden 13 im März 2021 nachbeobachtet.

Drei Patienten konnten nicht mehr nachuntersucht werden, nachdem sie in ein anderes Krankenhaus umgezogen waren

Tabelle 3. Inzidenz von akutem Nierenversagen (AKI) während der Chemotherapie bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie/lymphoblastischem Lymphom (ALL/LBL) in weiter Entfernung. Die Nachbeobachtungsdauer nach der Reinduktionstherapie lag zwischen 18 und 57 Monaten (Median: 29 Monate; IQR: 18-45 Monate). Keiner der Patienten hatte eine signifikante Proteinurie oder eine CysC-basierte eGFR < 90 ml/min/1,73 m2.

Post-hoc-Leistungsanalyse Eine Post-hoc-Leistungsanalyse wurde mit G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Deutschland) durchgeführt, um das primäre Ergebnis der Zeit bis zu bewertenAKI-Diagnose(Faul et al. 2007). Die Effektgröße unserer Daten betrug 0,609. Wenn das Signifikanzniveau auf 0,05 festgelegt wurde, betrug die Trennschärfe 0,855, also mehr als 0,80. Daher bestätigte die Analyse, dass die Stichprobengröße für eine statistische Analyse ausreichend groß war (Cohen 1992).

Abb. 1. Vergleich der Tage vom Beginn der Chemotherapie bis zur Diagnose einer akuten Nierenschädigung (AKI). Die mittlere Anzahl der Tage bis zum AKI (weniger als oder gleich 25 % der Reduktion der CysC-basierten eGFR) betrug 8 Tage (Interquartilbereich: 4 bis 21 Tage), verglichen mit 17 Tagen (Interquartilbereich: 10 bis 31 Tage) in der Cr-basierten eGFR (p < 0,001). Die horizontalen Linien in den Kästchen stellen die Medianwerte dar, und der untere und obere Bereich der Kästchen stellen das 25. bzw. 75. Perzentil dar. Die vertikalen Linien erstrecken sich vom Kasten bis zum 5. und 95. Perzentil. AKI, akute Nierenschädigung; Cr, Kreatinin; CysC, Cystatin C; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate.

Diskussion

Unsere Studie ergab, dass bei jedem Patienten während der ALL/LBL-Behandlung mindestens einmal ein AKI auftrat und bei 77 % aller Patienten ein AKI diagnostiziert wurdeChemotherapie-Kurseunter Verwendung von CysC-basiertem eGFR. Eine Studie berichtete über eine Inzidenz von 16,2 % in einer Kohorte von 831 Patienten, die eine Chemotherapie wegen neu aufgetretener akuter myeloischer Leukämie bei Kindern erhielten (Fisher et al. 2010). Ein anderer Bericht zeigte eine 39-prozentige Inzidenz von AKI in einer Studie mit 23 Kindern mit soliden Tumoren (McMahon et al. 2018). Unseres Wissens hat keine Studie die Inzidenz von AKI bei pädiatrischen ALL/LBL-Patienten untersucht. In der vorliegenden Studie könnte die Inzidenz von AKI während einer Chemotherapie höher sein als von pädiatrischen Onkologen erwartet oder andere zuvor gemeldete Inzidenzraten bei pädiatrischen Krebspatienten. Diese Diskrepanz in der Inzidenz von AKI könnte durch mehrere Gründe erklärt werden. Erstens, häufige Beurteilung der Nierenfunktion im Rahmen derBeratung durch pädiatrische NephrologenDie Durchführung von Blutuntersuchungen mindestens dreimal pro Woche führte zu aufmerksameren Beobachtungen und wir konnten sogar sehr leichte AKI diagnostizieren. Zweitens wurden in früheren Studien unterschiedliche Kriterien verwendet. Für die Diagnose von AKI wurden in einigen Studien die Leitlinien Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) oder die pRIFLE-Kriterien (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), während andere die Codes der Internationalen statistischen Klassifikation von Krankheiten und verwandten Gesundheitsproblemen verwendet haben (Ko et al. 2018). Drittens könnten die in verschiedenen Protokollen verwendeten Medikamente die Ergebnisse beeinflusst haben. Viertens wurde in den meisten Studien die Cr-basierte eGFR zur Beurteilung der Nierenfunktion eingesetzt (McMahon et al. 2018), und die CysC-basierte eGFR wurde selten angewendet (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Verbesserungen in der Diagnose und Behandlung pädiatrischer Krebspatienten haben zu einem Anstieg der Zahl der Krebsüberlebenden geführt. Viele Krebsüberlebende im Kindesalter entwickeln jedoch Jahre später aufgrund ihrer Krebsbehandlung gesundheitliche Probleme. Kooijmans et al. (2019) überprüften frühere Studien zur Nierenfunktionsstörung bei Krebsüberlebenden im Kindesalter. Sie berichteten, dass die Prävalenz von CKD zwischen 2,4 % und 32 % liegt. In einer anderen Studie wurde berichtet, dass 0,5 % der über 10 000 Krebsüberlebenden im Kindesalter, die in den 1970er und 1980er Jahren behandelt wurden, 18 Jahre nach der ersten Krebsdiagnose ein Nierenversagen entwickelt hatten oder eine Dialyse benötigten. Sie hatten ein neunfach höheres Risiko als ihre Geschwister ohne Krebs (Oeffinger et al. 2006). Chemotherapie-induziertes AKI ist durch verschiedene pathologische Zustände wie Podozytopathie, akute tubuläre Verletzung und Kristallnephropathie gekennzeichnet (Perazella 2012). Obwohl AKI-Erholung, maladaptive Reparatur und wiederholte Verletzungen in den meisten Fällen zu tubulointerstitieller Fibrose und Glomerulosklerose mit der Folge einer chronischen Nierenerkrankung führen können (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Onkologen leichte AKIs möglicherweise übersehen haben. Krebspatienten unterziehen sich in der Regel mehreren Chemotherapiezyklen, was zu einer wiederholten Nierenschädigung führen kannerhöhtes CNI-Risiko. Daher müssen Onkologen zusammen mit Nephrologen selbst leichte AKI während einer Chemotherapie sorgfältig erkennen.

In der vorliegenden Studie wurde während der 75 Kurse AKI in 58 Kursen durch CysC-basierte eGFR (77 %) und in 49 Kursen durch Cr-basierte eGFR (65 %) diagnostiziert. Von diesen Fällen zeigte die Diagnose AKI bei Verwendung der beiden Bewertungsmaßstäbe in 42 Kursen eine gute Übereinstimmung. Im Gegensatz dazu gab es in 23 Kursen eine Diskrepanz in der Inzidenz von AKI, die durch CysC-basierte eGFR und Cr-basierte eGFR diagnostiziert wurden, obwohl kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von AKI festgestellt wurde, unabhängig davon, ob CysC-basierte eGFR oder Cr-basierte eGFR wurde zur Diagnose verwendet (p=0.104). Wir schlagen vor, dass die folgenden Mechanismen zu dieser Diskrepanz beitragen: Unter den sieben Verläufen, bei denen AKI nur durch Cr-basierte eGFR diagnostiziert wurde, erhielten sechs Patienten (86 %) unmittelbar vor der Entwicklung von AKI Asparaginase. Da Asparaginase die Serum-CysC-Spiegel senken kann, indem sie die Triiodthyronin-Blutspiegel unterdrückt, die die CysC-Sekretion aus der glatten Muskulatur über den transformierenden Wachstumsfaktor Beta 1 fördern, könnte AKI, der mit CysC-basiertem eGFR bewertet wurde, aufgrund der verringerten Serum-CysC-Spiegel bei Patienten, die Asparaginase erhalten, übersehen werden ( Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). Unterdessen wiesen die meisten der 16 Kurse, bei denen AKI diagnostiziert wurde, indem nur die CysC-basierte eGFR verwendet wurde, einen negativen Z-Score für das Körpergewicht auf, was darauf hindeutet, dass sie eine verringerte Muskelmasse hatten. Da der Serum-Cr-Spiegel weitgehend von der Muskelmasse beeinflusst wird, könnte dies zu falsch-negativen Ergebnissen bei der Diagnose von AKI auf der Grundlage von Cr-basiertem eGFR geführt haben. Im Wesentlichen haben Rayar et al. (2013) berichteten, dass Kinder mit ALL zum Zeitpunkt der Diagnose eine geringere Skelettmuskelmasse (mittlerer Z-Score von −0,18) hatten als gesunde Kinder.

Abb. 2. Rate der CysC-basierten eGFR- und Cr-basierten eGFR-Reduktion während Chemotherapiekursen mit akuter Nierenschädigung (AKI). Dargestellt ist die mittlere Reduktionsrate der CysC-basierten eGFR (durchgezogene Linie) und Cr-basierten eGFR (gestrichelte Linie) seit Beginn der Chemotherapie bei 42 Kursen mit AKI. Die horizontalen Linien in den Kästchen stellen die Medianwerte dar, und der untere und obere Bereich der Kästchen stellen das 25. bzw. 75. Perzentil dar. Die vertikalen Linien erstrecken sich vom Kasten bis zum 5. und 95. Perzentil. AKI, akute Nierenschädigung; Cr, Kreatinin; CysC, Cystatin C; eGFR, Schätzung der glomerulären Filtrationsrate.

Serum-Cr wird typischerweise zur Diagnose von AKI und zur Überwachung verwendetNierenfunktion. Allerdings ändern sich die Werte möglicherweise erst, wenn etwa 50 % der Nierenfunktion verloren gegangen sind (Nguyen und Devarajan 2008). CysC ist ein niedermolekulares Protein, das ständig von kernhaltigen Zellen im ganzen Körper produziert und abgesondert wird. Es wird vom Glomerulus frei gefiltert und von den proximalen Nierentubuli vollständig resorbiert und metabolisiert; es besteht eine umgekehrte Korrelation mit der GFR, gemessen mit Radioisotopen (Coll et al. 2000). Aufgrund dieser biologischen Eigenschaften könnte CysC möglicherweise besser für die Beurteilung der Nierenfunktion bei Kindern geeignet sein (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Eine aktuelle Metaanalyse zeigte die Überlegenheit von CysC gegenüber Cr bei der Diagnose von AKI (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), was eine geeignete Alternative zu herkömmlichen diagnostischen Maßnahmen in der Nephrologie darstellt. Allerdings könnte die Verabreichung von Glukokortikoiden bei erwachsenen Patienten mit Asthma und soliden Tumoren die CysC-Spiegel im Serum unabhängig von der Nierenfunktion erhöhen, auch wenn der genaue Mechanismus unbekannt bleibt (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Dies kann bei der Beurteilung durch CysC-basierte eGFR zu einer fälschlicherweise erhöhten Inzidenz von AKI führen. Im Gegensatz dazu gibt es Kontroversen darüber, ob Glukokortikoide die Serum-CysC-Spiegel bei pädiatrischen Patienten beeinflussen (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Daher wurde in der vorliegenden Studie die Inzidenz von AKI getrennt nach dem Status der Glucocorti-Kältetherapie verglichen. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Therapien hinsichtlich des AKI: Ersteres lag bei 77,4 %, letzteres bei 77,3 % (Tabelle 3). Darüber hinaus zeigten serielle Veränderungen in der Rate der CysC-basierten eGFR-Reduktion während 42 AKI-Zyklen, darunter 28 Kurse mit Glukokortikoiden, eine Verbesserung der Nierenfunktion innerhalb von 12 Tagen trotz kontinuierlicher Glukokortikoidverabreichung über 2 Wochen. Insgesamt glauben wir, dass Glukokortikoide einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Serum-CysC-Spiegel und die CysC-basierte eGFR haben und dass die Ergebnisse unserer Studie darauf hindeuten, dass die CysC-basierte eGFR empfindlicher ist als die Cr-basierte eGFR für die Beurteilung der Nierenfunktion bei Patienten mit ALL/ LBL. Wir haben auch die AKI-Inzidenz nach Art des Chemotherapie-Kurses verglichen. AKI trat häufig während Konsolidierungskursen auf, möglicherweise aufgrund der Anwendung von hochdosiertem Methotrexat. Obwohl statistisch nicht signifikant, wurde AKI bei der Definition mit CysC-basiertem eGFR im Vergleich zu Cr-basiertem eGFR in allen vier Kurstypen häufiger festgestellt, was die Nützlichkeit von CysC-basiertem eGFR bei der Diagnose von AKI während einer Chemotherapie zeigt.

Obwohl sowohl CysC- als auch Cr-basierter eGFR Vor- und Nachteile haben, fanden wir eindeutige Vorteile des CysC-basierten eGFR gegenüber dem Cr-basierten eGFRFrühdiagnosevon AKI bei pädiatrischen Patienten mit ALL/LBL, die sich einer Chemotherapie unterziehen. Eine frühzeitige Erkennung von AKI würde geeignete Schutzmaßnahmen ermöglichen, um weiteren Nierenschäden vorzubeugen. Mögliche präventive Therapieoptionen, darunter eine Reduzierung der Medikamentendosis, Flüssigkeitszufuhr, die Gabe von Diuretika (Horie et al. 2018) und anderen nierenschützenden Medikamenten, können zur Prävention künftiger CKD beitragen. In dieser Studie beobachteten wir die Patienten durchschnittlich 29 Monate nach den Wiedereinführungskursen, um die Entwicklung einer CKD zu bestätigen; Bei keinem der Patienten war die eGFR verringert. Da bei Patienten, bei denen AKI auftritt, das Risiko einer zukünftigen CKD besteht, werden wir die weitere Nachsorge fortsetzen.

Diese Studie weist einige Einschränkungen auf, die berücksichtigt werden sollten. Da sich alle Studienpatienten auf natürliche Weise erholten, wurde erstens keine Intervention zur Behandlung von AKI durchgeführt. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die Genesung durch Interventionen wie Dosisreduktion von Krebsmedikamenten, großvolumige Flüssigkeitsinfusion oder Alkalisierung beschleunigt werden kann. Darüber hinaus sind zukünftige prospektive Studien erforderlich, um festzustellen, ob eine frühzeitige Intervention das Risiko einer CNE-Entwicklung verringern kann. Zweitens können Medikamente aus vorangegangenen Behandlungszyklen eine Restwirkung auf nachfolgende Behandlungszyklen haben. Da die mittlere CysC-basierte eGFR zu Beginn jedes Behandlungszyklus jedoch 16 0 (IQR: 135 bis 181) betrug, glauben wir, dass diese Wahrscheinlichkeit recht gering ist. Drittens war die Stichprobengröße klein. Die Stichprobengröße war jedoch ausreichend, um den primären Endpunkt der Zeit bis zur AKI-Diagnose zu bewerten. Die Effektstärke in unserer Studie betrug 0,609, was für nichtparametrische Daten ausreichend ist. Die geringe Stichprobengröße schränkte weitere detaillierte Untersuchungen hinsichtlich der Auswirkungen einzelner Behandlungsprotokolle oder Medikamente ein. Detailliertere Studien mit mehr Patienten sind erforderlich

Zusammenfassend heben die Ergebnisse unserer Studie zwei wichtige Aspekte im Zusammenhang mit AKI bei Patienten hervor, die sich einer Chemotherapie wegen pädiatrischer ALL/LBL unterziehen. Erstens haben wir die Möglichkeit einer hohen AKI-Inzidenz bei Patienten aufgezeigt. Obwohl die Nephrotoxizität bei Chemotherapie mit bestimmten Arzneimitteln gut bekannt ist, gibt es keinen aktuellen Bericht, der die Nephrotoxizität aufgrund der ALL/LBL-Behandlung bei Kindern bewertet. Durch häufige Beobachtungen konnten wir selbst leichte AKI erkennen. Zweitens ermöglichte CysC-basierter eGFR eine frühere Diagnose von AKI als Cr-basierter eGFR. Unter Berücksichtigung der Vor- und Nachteile von CysC-basiertem eGFR und Cr-basiertem eGFR bei der Diagnose von AKI im Kindesalter während einer Chemotherapie schlagen wir daher eine häufige Beurteilung der Nierenfunktion anhand beider Maßnahmen vor.

Danksagungen Wir möchten Editage (https://www.editage.com) für die Bearbeitung in englischer Sprache danken.

Autorenbeiträge SA, ST und KK haben die Studie entworfen; TY, SA und YA sammelten Daten; TY, SA, YA und SY analysierten Daten; TY, SA, MR und YA haben das Manuskript geschrieben; und SY, TO, TK und ST leisteten technische Unterstützung und überprüften das Manuskript kritisch. KK überwachte den gesamten Studienprozess. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Verweise

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modifizierte RIFLE-Kriterien bei kritisch kranken Kindern mit akuter Nierenverletzung. Niere Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Differenzielle Wirkung von Kortikosteroiden auf Serum-Cystatin C bei thrombozytentopischer Purpura und Leukämie. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII Arbeitsgruppe (2016) Fortschritt nach AKI: Verständnis maladaptiver Reparaturprozesse zur Vorhersage und Identifizierung therapeutischer Behandlungen. Marmelade. Soc. Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promoter-vermittelter, Dexamethason-induzierter Anstieg der Cystatin-C-Produktion durch HeLa-Zellen. Scan. J. Clin. Labor. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Wirkung der Kortikosteroidtherapie auf niedermolekulare Gewichtsproteinmarker der Nierenfunktion. Klin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Wirkung der Kortikosteroidtherapie auf Serum-Cystatin-C- und Beta2--Mikroglobulin-Konzentrationen. Klin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) Neue Hinweise für durch Ifosfamid induzierte Nephrotoxizität: bevorzugte renale Aufnahme über die menschlicher organischer Kationentransporter 2. Mol. Pharm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Serum-Cystatin C, ein wirksamer Inhibitor von Cysteinproteinasen, ist bei Asthmatikern erhöht. Klin. Chim. Acta, 300, 83-95.