Der aktuelle Stand der Neuroprotektion bei angeborenen Herzfehlern Teil 2

3. Mütterlicher Neuroprotektion – Präklinische Studien für die zukünftige Übersetzung

Tetrahydrobiopterin

Tetrahydrobiopterin (BH4) ist eine Schlüsselkomponente der neuronalen NO-Synthase-Funktion. Während einer zerebralen Hypoxie sind die BH4-Spiegel erschöpft, was zu einer Entkopplung der neuronalen NO-Synthase und einer anschließenden Verschiebung der Produktion von NO zu Peroxynitrit führt [59,60].

Tetrahydrobiopterin ist ein wichtiges Anticholinesterase-Medikament, das zur Behandlung von Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit bei älteren Menschen eingesetzt werden kann. Neben der Behandlung von Krankheiten kann Tetrahydrobiopterin auch das Gedächtnis verbessern.

Untersuchungen zeigen, dass Tetrahydrobiopterin das Gedächtnis verbessern kann, indem es den Acetylcholinspiegel im Gehirn erhöht. Acetylcholin ist ein Neurotransmitter, der eine wichtige Rolle bei der normalen Gehirnfunktion und der Gedächtniserhaltung spielt. Mit zunehmendem Alter nimmt der Acetylcholinspiegel im Körper allmählich ab, was zu einer Schwächung des Gedächtnisses führt. Tetrahydrobiopterin kann dabei helfen, den Acetylcholinspiegel im Gehirn wieder aufzufüllen und aufrechtzuerhalten, wodurch das Gedächtnis verbessert wird.

Darüber hinaus kann Tetrahydrobiopterin auch Symptome wie Angstzustände und Depressionen lindern, dazu beitragen, dass sich Menschen stabiler fühlen, und zur Verbesserung des Gedächtnisses beitragen.

Daher ist Tetrahydrobiopterin eine ausgezeichnete Wahl für diejenigen, die ihr Gedächtnis verbessern müssen. Allerdings sollte jedes Medikament unter ärztlicher Anleitung mit Vorsicht und nach Anweisung eingenommen werden. Gleichzeitig ist die Aufrechterhaltung eines gesunden Lebensstils auch ein wichtiger Weg zur Verbesserung des Gedächtnisses, beispielsweise durch eine ausgewogene Ernährung, mäßige Bewegung und einen guten Schlaf. Nur durch umfassende Maßnahmen können Sie ein gesundes und glückliches Leben führen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so das Gehirn zu schützen Gesundheit des Nervensystems. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und so die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, das Lernen und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Der daraus resultierende Schaden, der durch die Wechselwirkung von Peroxynitrit mit der DNA und die erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies entsteht, führt zu einem apoptotischen und nekrotischen Zelltod, der schließlich in einer neurologischen Schädigung gipfelt [61].

Daher könnte die Bekämpfung der Erschöpfung von BH4 beim Schutz vor WMI-Schäden im Zusammenhang mit Hypoxie von Vorteil sein. Eine aktuelle Studie von Romanowicz et al. testeten diese Hypothese in einem hypoxischen Rattenmodell, das die menschliche Entwicklung im dritten Trimester nachahmte [62].

In ihrem Experiment zeigten sie, dass die BH4-Behandlung eine mit chronischer Hypoxie einhergehende verzögerte Myelinisierung verhinderte und die Population reifer Oligodendrozyten verringerte, während gleichzeitig die Apoptose weitgehend verringert wurde, wenn auch nicht speziell bei Inoligodendrozyten. Entscheidend ist, dass mit BH4- behandelte Mäuse im Vergleich zu Kontrollmäusen eine geschützte motorisch-sensorische Koordination zeigten. Diese Daten sind vielversprechend und legen den möglichen zusätzlichen Einsatz eines von der FDA zugelassenen Wirkstoffs für die pränatale neuroprotektive Therapie nahe.

4. Perioperative Neuroprotektion – klinische Studien

4.1. Kortikosteroide

Kortikosteroide werden seit mehr als 60 Jahren in der Herzchirurgie eingesetzt. Zu den Wirkmechanismen gehören die Modulation der CPB-assoziierten systemischen Entzündungsreaktion [63] und die mögliche Gegenwirkung einer chirurgischen relativen Nebenniereninsuffizienz [64].

Mehrere randomisierte kontrollierte Studien haben gezeigt, dass perioperative Steroide post-CPB-Entzündungsmarker reduzieren [65–67]. Der intraoperative Einsatz von Kortikosteroiden bei korrigierenden angeborenen Herzoperationen ist jedoch ein stark umstrittenes Thema [68]. Trotz der zahlreichen durchgeführten Studien müssen die langfristigen neurologischen Wirkungen von Kortikosteroiden noch untersucht werden [69,70]. Kürzlich wurde eine Sekundäranalyse einer zweizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie von Zyblewski et al. bot schließlich einen Einblick in die neuroprotektiven Wirkungen von Methylprednisolon [71].

Sie fanden heraus, dass zwischen Patienten, die intraoperativ Methylprednisolon oder Placebo erhielten, kein signifikanter Unterschied in den Bayley-III-Entwicklungsscores und den Biomarkerwerten für postoperative Hirnverletzungen im 12- Monat bestand. Derzeit läuft eine Phase-3-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Methylprednisolon bei Säuglingen, die sich einer Herzoperation mit CPB unterziehen.

Wenn die Studie abgeschlossen ist, wird sie eine der größten Studien aller Zeiten sein und hoffentlich klare Antworten zum Einsatz von Kortikosteroiden bei angeborenen Herzoperationen liefern. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, abgerufen am 3. November 2021) .

4.2. Remote-ischämische Vorkonditionierung

Die ischämische Vorkonditionierung ist eine Schutzstrategie gegen Ischämie-Reperfusions-Hirnschäden und wird als die Einführung vorübergehender Ischämieperioden vor einer längeren Ischämieperiode wie einem hypothermischen Kreislaufstillstand definiert [72]. Das Konzept der remote ischämischen Präkonditionierung (RIPC) ist ähnlich, zeichnet sich jedoch durch seine Fähigkeit aus, Organe getrennt von dem Organ zu schützen, das einer vorübergehenden Ischämie ausgesetzt ist [72].

Mehrere Tierstudien haben die Wirkung von RIPC beim Schutz von Hirnverletzungen vor Schlaganfall und hypothermischem Kreislaufstillstand gezeigt [72–74]. Infolgedessen wurden zahlreiche klinische Studien gestartet, um diese Ergebnisse in die klinische Umgebung zu übertragen. Gaynor et al. Kürzlich veröffentlichte arandomisierte Kontrollstudie zur Bewertung von RIPC und Scheininterventionen bei Neugeborenen vor CPB-Beginn [75].

Sie stellten keinen signifikanten Unterschied in der WMI-Inzidenz oder in der Veränderung des WMI-Volumens zwischen den Gruppen fest. In einer anderen Studie wurde ein ähnlicher Mangel an Unterschieden bei den neurologischen Entwicklungsergebnissen bei der Messung der postoperativen neuronenspezifischen Enolase (NSE) und S100B-Spiegel festgestellt [76]. Sie beobachteten jedoch kardioprotektive Wirkungen mit einem Rückgang der postoperativen Troponin1- und Kreatinkinase-MB-Spiegel bei Patienten, die RIPC erhielten.

Obwohl diese Studien ein besseres Verständnis der unmittelbaren postoperativen Auswirkungen von RIPC liefern, wird eine in den Vereinigten Staaten laufende klinische Studie RIPC in einem längerfristigen Rahmen näher erläutern, indem sie die erste Studie ist, die Bayley Developmental Scores für 12-Monate meldet Patienten mit KHK (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392,abgerufen am 3. November 2021).

4.3. Mesenchymale Stromazellen

Mesenchymale Stromazellen (MSC) sind aufgrund ihrer immunmodulatorischen und regenerativen Eigenschaften ein potenzielles Therapeutikum für hypoxische Hirnschäden [77]. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass MSCs die Remyelinisierung der weißen Substanz durch die Aktivierung endogener Oligodendrozyten-Vorläufer beschleunigen, die Neurogenese aus neuronalen Vorläufern der subventrikulären Zone fördern und die Mikroglia-Aktivierung nach hypoxisch-ischämischen Hirnschädigungen regulieren [78,79].

Eine kürzlich durchgeführte Laborstudie zeigte, dass die MSC-Verabreichung durch CPB das Potenzial hat, die Auswirkungen von CPB auf neurale Stamm-/Vorläuferzellen abzuschwächen und die Migration von Neuroblasten in die subventrikuläre Zone zu fördern [79]. In dieser Studie wurden MSCs intraoperativ und nicht präoperativ verabreicht, da der Einsatz von CPB in der Herzchirurgie einen arteriellen Zugang bietet, der den Verlust von MSCs in der Lunge verhindert, der während der venösen Injektion beobachtet wird. Die Praktikabilität dieser Verabreichungsmethode wurde kürzlich in einem Ex-vivo-CPB-Modell bewertet.

Die Studie ergab, dass die MSC-Verabreichung die Funktion des Oxygenators nicht beeinträchtigt und keine immunogene Reaktion im Wirt hervorruft [80]. Zusammengenommen haben diese Ergebnisse zur Einleitung einer prospektiven, offenen, monozentrischen Phase-1-Studie geführt, die die Sicherheit und Durchführbarkeit der Verabreichung von MSCs bei Patienten mit KHK sowie alle neurologischen Entwicklungs-, Neuroimaging- und postoperativen Entzündungsunterschiede bestimmen wird (https:// Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04236479, abgerufen am 3. November 2021).

4.4. Erythropoetin

Erythropoietin (EPO) wurde als potenzielle neuroprotektive pharmakologische Intervention bei Neugeborenen untersucht [81]. Obwohl eine frühere Metaanalyse von vier randomisierten Studien von Hendrik et al. In einer aktuellen randomisierten Studie von Juul et al. konnte gezeigt werden, dass EPO das Risiko einer Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung reduziert, gemessen anhand des Mental Developmental Index Score im Alter von 18 bis 24 Monaten [82]. zeigten, dass die Verabreichung hochdosierter EPO an extrem frühgeborene Säuglinge nicht zu einem geringeren Risiko einer schweren neurologischen Entwicklungsstörung oder des Todes im Alter von 2 Jahren führte [83].

Darüber hinaus konnte in einer klinischen Studie, die sich speziell auf die intraoperativen und perioperativen Auswirkungen der EPO-Verabreichung konzentrierte, keine signifikante Verbesserung der neurologischen Entwicklungsergebnisse nach einem Lebensjahr bei Neugeborenen nachgewiesen werden, die sich einer Operation wegen einer D-Transposition der großen Gefäße, eines hypoplastischen Linksherzsyndroms oder einer Aortenbogenrekonstruktion unterzogen hatten. wenn auch mit einer kleinen Stichprobengröße [84].

Dennoch zeigte diese Studie, dass die untersuchten EPO-Dosen bei Neugeborenen sicher waren und in Zukunft Studien mit entsprechender Aussagekraft erforderlich sein werden, um die tatsächlichen Auswirkungen von EPO auf die neurologische Entwicklung bei KHK-Patienten nach neonatalen Korrekturoperationen aufzuklären.

4.5. Dexmedetomidin
Eine längere und wiederholte Anwendung von Anästhetika birgt ein erhebliches Risiko einer Entwicklungsneurotoxizität bei Patienten mit KHK [85,86]. Dexmedetomidin, ein 2-adrenerger Rezeptor-Agonist, wurde in mehreren Studien untersucht, um seine neuroprotektiven Eigenschaften in einer KHK-Population zu testen [87–89].

Die Ergebnisse haben einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Dexmedetomidin und verringerten Konzentrationen der Biomarker für neurologische Verletzungen, NES und S-100B, gezeigt und zur Einleitung laufender klinischer Studien bei KHK-Patientenpopulationen geführt (https://clinicaltrials.gov/ct2). /show/NCT02492269, abgerufen am 3. November 2021).

Zusätzlich zu Dexmedetomidin befinden sich weitere Untersuchungen zum Einsatz von Sevofluran und spezifischen Anästhesiestrategien in der klinischen Studienphase und können wertvolle Erkenntnisse darüber liefern, wie die Erhaltung der neurologischen Funktion bei KHK-Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, besser gefördert werden kann (https://clinicaltrials.gov/ct2). /show/NCT03882788, abgerufen am 3. November 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, abgerufen am 3. November 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597, abgerufen am 3. November 2021, https ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, abgerufen am 3. November 2021).

Trotz der Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin sind kardiale Toxizitäten wie Bradykardie und Hypotonie bekannt. Dosisanpassungen sollten insbesondere bei Neugeborenen mit verminderter Clearance in Betracht gezogen werden [90]

4.6. Strenge Blutzuckerkontrolle

Die neurologische Entwicklung wurde im Kontext der perioperativen Blutzuckerkontrolle bewertet. Studien, die neonatale Hypoglykämie mit negativen Folgen für die neurologische Entwicklung sowie Hyperglykämie mit Mikroglia-Aktivierung und neuronaler Schädigung des Hippocampus und des frontalen Kortex in Verbindung bringen, haben die Bedeutung der Aufrechterhaltung eines euglykämischen Zustands bei Neugeborenen nachgewiesen [91,92].

Dies hat zu der Idee geführt, dass eine strenge Blutzuckerkontrolle bei der Betreuung von Neugeborenen mit KHK eine Rolle spielen könnte. Im Jahr 2016 haben Sadhwani et al. berichteten über die Ergebnisse einer prospektiven, randomisierten Zwei-Zentren-Studie zur Beurteilung der neurologischen Entwicklung von Säuglingen bei KHK-Patienten, die nach dem Zufallsprinzip einer strengen Blutzuckerkontrolle oder der Standardversorgung nach der Operation zugeteilt wurden. Letztendlich wurden keine Unterschiede in den neurologischen Entwicklungswerten im Alter von einem Jahr zwischen den Gruppen festgestellt [93].

Darüber hinaus wurde eine Studie und deren Post-hoc-Analyse von Agus et al. zeigten, dass zwar Infektionen bei Säuglingen über 60 Tage in der Gruppe mit strenger Blutzuckerkontrolle reduziert wurden, eine strenge Blutzuckerkontrolle jedoch nicht zu einem Unterschied in der Mortalität, der Verweildauer oder den Gesamtinfektionsraten führte [94].

4.7. Allopurinol

Xanthinoxidase ist eine wirksame Quelle für freie Sauerstoffradikale, insbesondere Superoxid. Allopurinol ist ein Xanthinoxidasehemmer, der die Produktion von Sauerstoffradikalen reduziert [95]. In einem Nagetiermodell einer akuten Hypoxie-ischämischen Hirnschädigung wurde gezeigt, dass Allopurinol die Hirnschädigung durch seine antioxidativen Eigenschaften verringert, die auf seiner Fähigkeit beruhen, ungebundenes Eisen zu chelatisieren und freie Hydroxylradikale abzufangen [96].

Mehrere klinische Studien zeigten eine mögliche neuroprotektive Wirkung bei Neugeborenen mit HIE. Gunes et al. stellten später in einer kleinen randomisierten klinischen Studie mit Neugeborenen mit HIE fest, dass die Behandlung mit Allopurinol im Alter von einem Jahr mit besseren Entwicklungsergebnissen im Vergleich zu Placebo verbunden war [97]. Vier- bis fünfjährige Nachuntersuchungen einer separaten Studie mit erstickten Patienten zeigten im Großen und Ganzen keinen Unterschied in der Mortalität oder nachteiligen Entwicklungsergebnissen [98].

Die Untergruppenanalyse ergab jedoch einen Rückgang der schwerwiegenden unerwünschten Folgen, definiert als Mortalität oder schwere Behinderung, bei Neugeborenen mit mittelschwerem HIE, die Allopurinol erhielten. Während die Auswirkungen von Allopurinol im Zusammenhang mit KHK unbekannt sind, haben diese Studien potenzielle Vorteile in Tiermodellen und Neugeborenen mit Enzephalopathie gezeigt.

Eine derzeit in den Niederlanden durchgeführte prospektive randomisierte Phase-3-Studie untersucht die perioperative und postnatale Verabreichung von Allopurinol bei KHK-Patienten (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, abgerufen am 3. November 2021).

5. Perioperative Neuroprotektion – präklinische Studien für die zukünftige Übersetzung

5.1. Inhaliertes H2

H2-Gas ist ein potenzieller Wirkstoff, der CPB-assoziierte neurologische Schäden bekämpfen kann. Es ist bekannt, dass es bei neurodegenerativen und neuroinflammatorischen Erkrankungen zur Bildung von Superoxidanionen und der anschließenden Produktion toxischer Hydroxylradikale kommt [99]. Ohne einen endogenen Entgiftungsmechanismus zur Neutralisierung dieser Hydroxylradikale ,Menschen sind anfällig für Zellschäden und eine erhöhte Apoptose, die auftritt, wenn reaktive Sauerstoffspezies (ROS) mit Zellkomponenten interagieren [100]. H2-Gas kann dieses Defizit möglicherweise durch seine Rolle als Reduktionsmittel ausgleichen [101].

Tatsächlich wurden in einer Studie, in der mit H2- behandelte Nagetiere mit Nagetieren verglichen wurden, die nur mit therapeutischer Hypothermie behandelt wurden, nach 5 Minuten eines durch Erstickung verursachten Herzstillstands verbesserte neurologische Ergebnisse, eine bessere Myokardfunktion und ein verbessertes Überleben mit der Behandlung mit H2-Gas in Verbindung gebracht [102]. Diese Ergebnisse gepaart mit dem Zusammenhang von CPB mit zerebraler Hypoxie haben zu weiteren Studien in CPB-Modellen geführt. KürzlichCole et al. untersuchten die kontinuierliche prä- und postoperative Verabreichung von 2,4 % H2-Gas im angeborenen Schweinemodell einer CPB-induzierten zerebralen hypoxisch-ischämischen Schädigung [103].

Sie fanden heraus, dass die Verabreichung von H2-Gas zu höheren Raten neurologisch intakter Überlebensraten, verbesserten Werten für neurologische Defizite und geringeren WMI-Volumina sowohl bei der MRT als auch bei der histologischen Analyse führte. Die positiven Ergebnisse dieser Studie haben die Autoren dazu veranlasst, mögliche Anwendungen von H2 bei koronarer Herzchirurgie vorzuschlagen sowie bei extrakorporaler Membranoxygenierung, Myokardinfarkt und Schlaganfall.

5.2. Eingeatmetes Stickoxid

Zusätzlich zur CPB verstärkt der tiefe hypothermische Kreislaufstillstand (DHCA) die Entwicklung neurologischer Schäden bei KHK-Patienten. Eine der Ursachen ist die Störung der durch Stickstoffmonoxid (NO) regulierten Prozesse, einschließlich Ischämie/Reperfusion, Autoregulation des zerebralen Blutflusses und Mikroglia-Aktivierung [104]. Die Verwendung von inhaliertem NO (iNO) während der pädiatrischen CPB ist populär geworden und es wurden mehrere Studien veröffentlicht [105,106].

Diese Studien belegen eine Verbesserung der postoperativen Ergebnisse, die durch die entzündungshemmende Wirkung von NO bestimmt wird, beziehen sich jedoch nicht speziell auf den neuronalen Schutz. Die Verwendung von iNO erfordert weitere Studien. iNO übt seine neuroprotektive Wirkung durch die Aufrechterhaltung der zerebralen Autoregulation aus, einem wichtigen Faktor für die Aufrechterhaltung der Sauerstoffversorgung des Gehirns. Dieser Mechanismus wurde in einem Schweine-SHT-Modell besser definiert, das zeigte, dass der Schutz der zerebralen Autoregulation und die anschließende Verringerung der Hippocampusverletzung auf die Hemmung von Endothelin1 (ET-1) und der extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK)/Mitogen- Aktivierte Proteinkinase (MAPK) und gleichzeitige IL-6-Hochregulierung [107].

Die Übertragung dieser Ergebnisse auf Modelle der Herzchirurgie ist sinnvoll, da TBI und Herzchirurgie gemeinsame Folgen einer beeinträchtigten zerebralen Autoregulation und neuronalen Schäden haben. Kajimoto et al. untersuchten kürzlich die entzündungshemmende Wirkung von inhaliertem Stickstoffmonoxid in Schweinemodellen, insbesondere im Rahmen von Herzoperationen mit DHCA [104]. Die Studie zeigte, dass mit iNO behandelte Schweine weniger neuronale Degeneration, ein kleineres Mikrogliazellkörpervolumen, eine längere Dendritenfortsatzlänge und eine größere Anzahl an Verzweigungssegmenten und Endverzweigungspunkten aufwiesen.

Insgesamt deuten diese Ergebnisse auf eine verminderte Mikroglia-Aktivierung hin und stimmen mit früheren Studien zu den neuroprotektiven Mechanismen von iNO überein. Diese Ergebnisse der Grundlagenforschung werden wahrscheinlich zu zukünftigen klinischen Studien führen, um die Wirksamkeit von iNO bei der Eindämmung der schädlichen Auswirkungen von CPB und Herzoperationen auf die neuronale Entwicklung zu bestimmen.

5.3. Periodische Ganzkörperbeschleunigung

Die vorgeschlagenen neuroprotektiven Wirkungen der periodischen Ganzkörperbeschleunigung (pGz) basieren auch auf ihrem Potenzial, NO-regulierte Signalwege zu modulieren. Definiert als ein rhythmisches Muster aus Beschleunigung und Verzögerung entlang der Kopf-Fuß-Achse, ähnlich der Bewegung, die beim Hin- und Herschieben eines Kinderwagens erzeugt wird, wurde angenommen, dass pGz die endothelialen Stickoxid-Synthase-(eNOS)-Pfade über die Erzeugung pulsierender Scherspannung aktiviert [108].

Eine Hochregulierung dieser Signalwege fördert wiederum kardiale und neuroprotektive Wirkungen durch ihre entzündungshemmenden und antiapoptotischen Eigenschaften [109]. Mithilfe eines Schweinemodells wurde die pGz-Vorkonditionierung als Strategie zur Neuroprotektion bei Herzoperationen untersucht und es wurde eine erwartete Aktivierung von eNOS sowie eine erhöhte Aktivierung der antiapoptotischen p-Akt/Akt- und Bcl/Bax-Signalisierung festgestellt [110].

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