Der Relaxin-3-Rezeptor RXFP3 ist ein Modulator altersbedingter Krankheiten

Abstrakt:Während derAlterungsprozessUnser Körper ist für den Umgang damit weniger gut gerüstetzellularbetonen, was zu einem führtAnstieg der nicht reparierten Schäden. Dies führt zu unterschiedlich starken BeeinträchtigungenFunktionalität und einerhöhtes Sterberisiko. Einer derDie effektivsten Anti-Aging-Strategienbeinhaltet Eingriffe, diekombinieren gleichzeitige neurometabolische Unterstützungmiterweiterte DNASchadensschutz/Reparatur. Daher erscheint es ratsam, sich weiterzuentwickelntherapeutische Strategiendieses ZielDieser kombinatorische Ansatz. Studien haben gezeigt, dass der ADP-Ribosylierungsfaktor (ARF) GTPaseDas aktivierende Protein GIT2 (GIT2) fungiert als Schlüsselprotein in derAlterungsprozess. GIT2 kann steuernbeideDNA-ReparaturUndGlukosestoffwechsel. Durchin vivoCo-Regulationsanalysen ergaben, dassGIT2 geht eine enge koexpressionsbasierte Beziehung mit dem Relaxin-3-Rezeptor (RXFP3) ein. MobilfunkDie RXFP3-Expression wird direkt beeinflusst vonDNA-SchadenUndoxidativen Stress. Überexpression bzwDie Stimulation dieses Rezeptors durch seinen endogenen Liganden Relaxin 3 (RLN3) kann den DNA-Schaden regulierenReaktions- und Reparaturprozesse. Interessanterweise ist RLN3 ein insulinähnliches Peptid und es wurde gezeigt, dass es dazu beiträgtKontrolle mehrerer KrankheitenProzesse verknüpft mitAlterungsmechanismen, e.g., Angst Depression, SpeicherFunktionsstörung, Appetit,Undanti-apoptotische Mechanismen. Hier diskutieren wir die molekularen Mechanismenliegen den verschiedenen Rollen der RXFP3/RLN3-Signalübertragung beim Altern und bei altersbedingten Störungen zugrunde.

Schlüsselwörter:Peptidrezeptor 3 der Relaxinfamilie;Altern; G-Protein-gekoppelte Rezeptoren; DNA; Schaden;GIT2

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1. Einleitung

Altern ist wohl einer der komplexesten molekularbiologischen Prozesse. Der BürgermeisterDie Qualität eukaryontischer Organismen unterliegt dem Alterungsprozess, da die Zell- und Zellstruktur fortschreitetGewebeschäden häufen sich im Laufe des Lebens des Organismus. Obwohl verwirrend komplex,Alterung kann als molekularbiologischer Prozess dekonstruiert werden, um eine Kernreihe von zu offenbarenFunktionen, die eine konsistente Signatur darstellen, die sich für potenzielle generische Anwendungen eignetapeutische Interventionen. Zu diesem Zweck haben umfangreiche Untersuchungen ergeben, dass durch dieDurch die gezielte Nutzung dieser Schlüsselsignaturmerkmale kann eine beherrschbare Fähigkeit zur Kontrolle des Alterungsprozesses erreicht werdenkonstruiert werden. Hier diskutieren wir, wie ein solches neuartiges Ziel kürzlich identifiziert wurde.

1.1. Alter und altersbedingte Störungen

Die Zunahme der älteren Bevölkerung auf der Welt hat zu einer erhöhten Prävalenz geführtvon altersbedingten chronischen Erkrankungen wie neurodegenerativen Erkrankungen (z. B.Alzheimer-Krankheit (AD), Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Arthritis, chronische Nierenerkrankungen undDiabetes mellitus Typ II (T2DM) [1]. Altern ist ein abbauender neurometabolischer ProzessSie betrifft jedes Organ und treibt das Fortschreiten einer Vielzahl von Krankheiten voran. Altern istEs handelt sich um einen komplexen, multifaktoriellen Prozess, und obwohl einige beitragende Faktoren einzigartig sein könnenFür jedes Individuum gibt es in allen Bevölkerungsgruppen viele gemeinsame ätiologische Faktoren [1,2]. Alterung ist durch die Anhäufung von molekularen Schäden gekennzeichnet, die zu einem fortschreitenden Verlust von a führenDie optimale Funktion des Organismus wird beeinträchtigt, was schließlich zu systemischen Funktionsstörungen und zum Tod führt [1,3].

Mit dem Altern und vielen altersbedingten Störungen kommt es zu einer Störung des Energiegleichgewichts [3]. RegEs wurde gezeigt, dass eine Regulierung des Glukosestoffwechsels über das kanonische insulinotrope System erfolgtein entscheidender Regulator der Alterungsrate zu sein [4]. Die Veränderung energiesteuernder bzwGanellen und eine deutliche Verringerung der Glukoseaufnahme sind ein Zeichen für eine Stoffwechselstörung.In Zeiten von Stress oder vorübergehender Erschöpfung der Glukosevorräte wird der zelluläre Energiestoffwechsel beeinträchtigtwird reflexartig vom Glukosestoffwechsel zum Fett- oder Proteinstoffwechsel wechseln, um Energie zu gewährleistenProduktion. Diese Stoffwechselveränderung kann oxidativen Stress verursachen [5], als der Katabolismus dieserAlternative Energiequellen sind weniger energieeffizient und liefern weniger ATP. Der Harman freiDie Theorie des radikalen/oxidativen Stresses besagt, dass physiologisches Eisen und andere Metalle in derDer Körper verursacht als Nebenprodukt des Normalzustands eine Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in den ZellenRedoxreaktionen. ROS sind im Wesentlichen Nebenprodukte verschiedener beteiligter Stoffwechselwegeim aeroben Stoffwechsel. Die Anhäufung von oxidativem Stress ist einer der größtenrealistische Hypothesen über Alterung und neurodegenerative Erkrankungen [1]. Dieser oxidative Stress inwiederum kann DNA-Schäden in Form von Doppelstrangbrüchen (DSBs) verursachen. Während die DNAEs ist allgemein bekannt, dass der Schadensreparaturprozess (DDR) zur Reparatur dieser DSBs dientMit zunehmendem Alter wird die DDR beeinträchtigt und kann diese Funktion nicht mehr optimal erfüllen. Das führt zuzur Induktion von Mutationen und/oder Chromosomenaberrationen führen, die wiederum dazu führen könnenZelltod und in extremen Fällen Krebs und neurodegenerative Erkrankungen [2]. Mit zunehmendem AlterEs kommt zu einer verminderten Fähigkeit, mit zellulären Belastungen umzugehen, was dazu führt, dass der Körper überlastet wirdanfällig für eine Vielzahl von Pathologien [6]. Das zentrale Nervensystem (ZNS) umfasstdes postmitotischen Gewebes ist stark von DDR-Mängeln betroffen. DDR-Dysfunktion inreifes Nervengewebe ist sowohl mit vorzeitiger Alterung als auch mit neurodegenerativen Erkrankungen verbunden.wie AD [7]. 

Das Altern als natürlicher pathologischer Prozess entwickelt sich langsam und wird vom Menschen koordiniertInteraktion mehrerer Signalsysteme in mehreren somatischen Geweben. Diese Komplexitätmacht es schwierig, den Prozess therapeutisch gezielt einzusetzen. Chadwick et al. [2] gezeigtdass solch komplexe Systeme einen gewissen Organisationsgrad mit einigen Proteinen besitzenbesitzen eine größere regulatorische Netzwerkfunktion als andere. Dies sind die sogenannten„Grundsteine“ (alternativ auch „Hubs“ genannt). Die gezielte Steuerung dieser Proteine ​​erleichtert die Regulierungdiese komplexen Störungen, im Gegensatz zur Kontrolle des Prozesses an jedem molekularen Punkt. EinsEin solcher kürzlich identifizierter Schlüsselfaktor ist GIT2 (G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase-Interaktion).Transkript 2), ein ADP-Ribosylierungsfaktor-GTPase-aktivierendes Protein (Arf-GAP) und eine KlasseEin mit dem G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR) interagierendes Protein [2,8,9]. GIT2 wurde als identifiziertwichtiges Protein, das durch latente Semantik mit mehreren Aspekten des Alterungsprozesses verbunden istIndizierung (LSI). Da GIT2 ein potenziell wichtiger Grundstein für das Altern ist, könnte dies der Fall seinein entscheidendes therapeutisches Ziel. Kanonische therapeutische Ziele sind jedoch Rezeptoren, IonenKanäle, Kinasen und Phosphatasen, daher ist dies bei GIT2, einem Gerüstprotein, nicht der Fallstellen ein wirksames medikamentöses Angriffsziel dar [10]. Das wurde kürzlich darüber hinaus nachgewiesenGPCRs können zur Regulierung intermediärer Zellstoffwechselereignisse wie der Kalziummobilisierung beitragenregulieren auch effektiv die Expressionsprofile mehrerer Signalproteine ​​durch langsamereSignalmodalitäten außerhalb der traditionellen G-Protein-abhängigen Funktionen [11]. Dasschlägt vor, dass GPCRs verwendet werden können, um die Expression spezifischer Signalproteine ​​zu regulieren,zur Verbesserung der therapeutischen Aktivität [1,9]. GPCRs sind aufgrund dessen auch interessante Medikamentenkandidatenihre hohe Diversität, Zielgenauigkeit und Beteiligung an nahezu jedem physiologischen Prozess.Unsere laufenden Forschungen haben auch gezeigt, dass die Signalfunktionen dieser Rezeptoren funktionierensind weitaus nuancierter als bisher angenommen [2,10]. Diese Signalisierungskomplexitäterleichtert die Entwicklung neuartiger, signalselektiver GPCR-Therapeutika. Bisherige Forschung,Verwendung von GIT2-Knockout-Mäusen (KO), um Expressionsbeziehungen im Kontext zu untersuchender metabolischen Alterung, identifizierten einen durchgängig herunterregulierten GPCR, die Relaxin-FamiliePeptidrezeptor 3 (RXFP3) im ZNS, in der Bauchspeicheldrüse und in der Leber [10]. Dieser Verein ist daherlegt möglicherweise nahe, dass GIT2 als neuartiger alterungsspezifischer Signaladapter für die fungieren könnteRXFP3-Rezeptor.

1.2. Peptidrezeptor 3 der Relaxin-Familie

RXFP3, früher bekannt als GPCR135, wurde durch die Identifizierung deorphanisiertseines endogenen Liganden Relaxin-3 (RLN3), auch bekannt als Insulin-ähnliches Peptid 7 (INSL7).Dieser Rhodopsin-ähnliche Rezeptor der Klasse A, zusammen mit seiner Relaxin-Peptidfamilie und ihrenRezeptoren sind ein Zweig der Insulin-Superfamilie, die aus Insulin und insulinähnlichen Substanzen bestehtWachstumsfaktor 1 und 2 (IGF1 und -2) [12]. Dieser Rezeptor wurde ursprünglich SALPR genannt(Somatostatin- und Angiotensin-ähnlicher Peptidrezeptor [13]), kommt vor allem in der zum AusdruckZNS [14–16]. Derzeit gibt es vier Mitglieder in der Relaxin-Familie der GPCRs, nämlich RXFP1-4. Im Gegensatz zu RXFP1 und RXFP2, RXFP3 und seinem eng verwandten Familienmitglied RXFP4Paar zu G i, was zu einer Hemmung der cAMP-Produktion durch ein Pertussis-Toxin-empfindliches Mittel führtMechanismus [12]. RXFP3 und RXFP4 ähneln sich auch in der Struktur, wobei beidesind klassische Typ-I-Peptidrezeptoren mit kurzen Amino-(N)-terminalen Domänen und beidessind evolutionär mit Somatostatin- und Angiotensinrezeptoren verwandt. zusätzlichendogene Liganden für diese beiden Rezeptoren sind RLN3 und Insulin-ähnliches Peptid 5 (INSL5).bzw. beide spielen eine Rolle bei der neuroendokrinen Signalübertragung [17]. 

Obwohl RXFP3 als Rhodopsin-ähnlicher Rezeptor der Klasse A eingestuft wurde, scheint dies der Fall zu seinist in seiner Gesamtheit kein kanonischer Rhodopsin-ähnlicher GPCR. Wie von van beschriebenGastel et al. [10], RXFP3 enthält kein typisches Aspartat-Arginin der Transmembrandomäne 3 (TM3).Tyrosin-„DRY“-Motiv, hat aber stattdessen ein Threonin-Arginin-Tyrosin-„TRY“-Motiv. DasEine natürliche Variation dieses klassischen GPCR-Aktivierungsmotivs kann eine veränderte Aktivierung zeigenZustandskinetik mit einem erhöhten Maß an ligandenunabhängiger konstitutiver Aktivität.Darüber hinaus wurde das hochkonservierte ExxxD-Motiv, das für die RLN3-Bindung von entscheidender Bedeutung ist, gefundenidentifiziert an der zweiten Transmembrandomäne auf der extrazellulären Seite [18]. 

Die Relaxinpeptide sind klein (ungefähr 60 Aminosäuren lang) und ähnlichInsulin, teilen eine gemeinsame Zwei-Domänen-Struktur mit einem - und ein -Kette in ihrer Reifeform [12]. Der -Kette scheint für die Rezeptor-Ligand-Bindungsaffinität wichtig zu seinDie -Kette von RLN3 ist hauptsächlich für die Bindung und Aktivierung von RXFP3 verantwortlich [19]. RLN3ist das zuletzt identifizierte Peptid der Relaxinfamilie mit dem Vorhandensein dieser EigenschaftRxxxRxxI/V Relaxin-bindendes Motiv gefunden in -Kette aller Relaxinpeptide; jedoch, dieDer Rest der Sequenz weist eine geringe Homologie mit anderen Peptiden der Relaxinfamilie auf. RLN3ist das einzige Mitglied der Relaxinfamilie mit einer artenübergreifend konservierten Sequenz [20,21], und es wird angenommen, dass dieses Neuropeptid das Stammpeptid der Familie ist [20,22]. DerDas RLN3/RXFP3-System weist starke Hinweise auf eine Ligand-Rezeptor-Koevolution aufFast alle Aminosäuren wurden einer reinigenden Selektion für beide Gene unterzogen und zeigen anahezu perfekte Parallele sowohl bei Säugetieren als auch bei Knochenfischen [23], sowohl in der Struktur als auch in der Funktion [20,23]. Teleosts besitzen zwei rln3-Paralogs (rln3a und b) und mehrere Gene vom Typ rxfp3-nicht alle ortholog zu Säugetier-RXFP3 [23]. Es wurde jedoch gezeigt, dass intrazellulärDie Schleifen 1 und 3 sind wichtig für die Auswahl, was darauf hinweist, dass sie einen großen Teil der Auswahl ausmachenBei diesen GPCRs geht es um die Signalübertragung nachgeschalteter Rezeptoren und nicht nur um die Auswahl des Ligandenverbindlich [23]. 

Weitere Untersuchungen der Funktionen dieses Rezeptors haben ergeben, dass RXFP3 dies könntespielen bei mehreren altersbedingten Störungen eine entscheidende Rolle, da für mehrere ein Zusammenhang festgestellt wurdeMerkmale des Alterns, wie oxidativer Stress und DNA-Schadensreaktion [24], ähnlich zuder alternde Schlussstein GIT2 [6,7]. Darüber hinaus haben Untersuchungen anderer Gruppen die Möglichkeit aufgeklärtRollen von RXFP3 bei Stressreaktionen [25], Angst [26], Depression [26,27], Füttern [15,28–30], Erregung [28] und Alkoholsucht [31]. Angesichts der Fülle möglicher physiologischer Aktivitätenvon RXFP3 werden wir als nächstes beurteilen, wie sich die RXFP3-Funktionalität mit mehreren davon überschneiden kannklassische charakteristische Prozesse im Zusammenhang mit dem Alterungsprozess (Abbildung1)

Abbildung 1.Der menschliche RXFP3-Rezeptor ist funktionell mit mehreren Merkmalen des Alterns verknüpft. DerMehrere Forscher haben gezeigt, dass der RXFP3-Rezeptor mit der molekularen Signalübertragung assoziiert istEbene bis hin zu Aktivitäten, die viele der klassischen Merkmale des Alterns darstellen. Dabei ist der RXFP3stellt möglicherweise in Verbindung mit seiner synergistischen Beziehung mit dem GIT2-Signaladapter dar,ein neuartiges therapeutisches Ziel auf Systemebene für die mehrdimensionale Unterdrückung des PathologischenAlterungsprozess.

2. Schnittpunkt der RXFP3-Signalisierung mit den Merkmalen des Alterns

Während der Alterungsprozess ein komplexes Netzwerk biologischer Prozesse ist, die für jeden einzigartig sindIndividuell gibt es verschiedene gemeinsame molekulare Komponenten des Alterungsprozesses. DieseKomponenten oder sogenannte „Merkmale des Alterns“, die sich während des normalen, gesunden Alterns manifestieren,beschleunigen das pathologische Altern, wenn es verschlimmert wird, und verzögern das normale Altern, wenn es gelindert wird [32]. López-Otín et al. [32] beschrieb neun solcher Merkmale, die zum Alterungsprozess beitragen:(1) genomische Instabilität; (2) Telomerabrieb; (3) epigenetische Veränderungen; (4) Verlust von ProteostatenSchwester; (5) deregulierte Nährstofferkennung; (6) mitochondriale Dysfunktion; (7) Zellalterung;(8) Erschöpfung der Stammzellen; und (9) veränderte interzelluläre Kommunikation. Aufgrund der Überschneidungund gleichzeitiges Auftreten dieser Veränderungen im Alter ist schwer abzuschätzenrelativer Beitrag jedes Markenzeichens. Im folgenden Abschnitt wird die Beteiligung derRXFP3/RLN3-Signalisierungssystem in mehreren Prozessen, das mehrere Merkmale von untermauertAlterung wird beschrieben.

2.1. Stoffwechsel- und mitochondriale Dysfunktion

Metabolisches Syndrom (MetS), das hauptsächlich im späten, mittleren und höheren Lebensalter beobachtet wirdBei Erwachsenen ist eine Insulinresistenz typisch und führt zu schwerwiegenden Beeinträchtigungen, einschließlich FettgewebeLipogenese, fehlerhafte Glykogensynthese und Glukoseaufnahme im Skelettmuskel. StörungDie durch MetS verursachte Schädigung des Fettgewebes gilt weithin als wesentliches Kennzeichen vonder Alterungsprozess [33]. Während viele ältere Menschen scheinbar einen gesunden Körper behaltenTrotz ihres BMI (Massenindex) sind sie immer noch anfällig für abdominale Fettleibigkeit, was die Wahrscheinlichkeit dafür erhöhtEntwicklung von MetS [34,35]. Darüber hinaus können altersbedingte Veränderungen der Stoffwechselwege undDie Verteilung des Körperfetts scheint die aktiven Teilnehmer eines möglichen Teufelskreises zu seinbeschleunigender Faktor im Alterungsprozess sowie für die Entstehung vieler Krankheiten [36]. Für zelluläre Stoffwechselwege ist Glukose die am häufigsten genutzte zelluläre Energiequelleund wird typischerweise aus aufgenommenen Kohlenhydraten mit der Nahrung hergestellt, kann aber auch selbst entstehenim Körper selbst durch Gluconeogenese. Die Glykolyse ist der primäre EnergiemechanismusEntstehung in einer Vielzahl von Zellen und Geweben [37]. Dieser mitochondriale Prozess letztendlichzielt darauf ab, aus dem Glukosestoffwechsel Adenosintriphosphat (ATP) zu erzeugen und zu reduzierenNicotinamidadenindinukleotid (NAD). Zusammen mit diesem positiven Effekt vonAufgrund der mitochondrialen Energie sind diese Organellen auch die Hauptquelle für ROSwurde mit einer der am besten charakterisierten Alterungstheorien in Verbindung gebracht, nämlich dem oxidativen StressTheorie [38,39]. ROS können Schäden verursachen, indem sie die Struktur vieler Menschen irreparabel beeinträchtigenMoleküle des Körpers, die den natürlichen Alterungsprozess wirksam steuern, z. B. die Telomerregionender DNA [39]. 

Es hat sich gezeigt, dass selbst geringfügige Stoffwechselstörungen schwerwiegende Auswirkungen haben könnenAuswirkungen auf ZNS-Gewebe [3,40,41]. Dies ist wahrscheinlich auf verschiedene Faktoren zurückzuführen, z. B. auf eine hohe EnergieAnforderungen des ZNS, kombiniert mit einer hohen Empfindlichkeit postmitotischer neuronaler Gewebezu metabolischem Stress [6,42]. Eines der Schlüsselorgane, das für die Aufrechterhaltung einer wirksamen Funktion verantwortlich istDie Wechselwirkung zwischen neurologischer Aktivität und Energiehaushalt ist der Hypothalamus. DasEin kleiner, aber lebenswichtiger Teil des Gehirns ist am Alterungsprozess beteiligt, da er beides koordiniertperiphere und zentrale Funktionen, die mit der neuroendokrinen Funktionalität verbunden sind, durchdie Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) [43]. Das RXFP3/RLN3-System ist hochexprimiert in verschiedenen Regionen, die an der HPA-Achse beteiligt sind, wie dem paraventrikulären Kern,was auf eine Beteiligung an der Stoffwechselkontrolle hinweist [15,44–46]. Verabreichung von Corticotropin-freisetzendemEs wurde gezeigt, dass der CRF-Faktor (CRF) zur Aktivierung von RLN3- führtNeuronen im Nucleus incertus, was seine funktionelle Rolle in der HPA-Achse weiter unterstützt [47]. DeAdder et al. [48] zeigten, dass die Anzeige von Gehirnschnitten, denen Glukose entzogen wurde, zunahmZelltod und Zellschäden, während die Behandlung mit RLN3 diese Werte auf den Ausgangswert zurückbrachte.Darüber hinaus wurde der Effekt durch die Blockierung des Rezeptors mit dem RXFP3-Antagonisten B1-22R beseitigtder RLN3-Behandlung. Darüber hinaus wurde die Zugabe von L-NIL, einem NOSII-Inhibitor, teilweise eliminiertder RLN3-Behandlungseffekt. Dies weist auf die Beteiligung der NO-Synthase am Schutzmechanismus hinFunktion des RLN3/RXFP3-Systems bei Glukosemangel [48].

In den letzten Jahren wurde deutlich, dass eine mitochondriale Dysfunktion eine davon sein könntedie zentralen Faktoren, die dafür sorgen, dass Stoffwechselveränderungen den Alterungsprozess beeinflussen [49,50]. Für dieBeim RXFP3-Signalisierungssystem ist es interessant festzustellen, dass der Alterungs-Keystone-Faktor identifiziert wurdeEs wurde auch gezeigt, dass GIT2 ein wirksamer Regulator der mitochondrialen Funktionalität ist [10,51,52]. Angesichts dieser Daten ist es nicht verwunderlich, dass natürliche Schutzmechanismen, z. B. in Zeiten vonoxidativer Stress wie bei ischämischem Schlaganfall, einschließlich Mitochondrien und AtmungDie Unterstützung kann durch Relaxin-Peptide (Relaxin-2 (RLN2) und RLN3) beeinflusst werden [53]. GIT2 hatEs wurde auch gezeigt, dass es empfindlich auf ischämische Ereignisse in mehreren Geweben reagiert [54]. Also SingleDie Nukleotidpolymorphismusanalyse großer Patientenkohorten identifizierte GIT2 als einen Marker dafürführt zu einer Anfälligkeit für früh einsetzenden Myokardinfarkt, Bluthochdruck oder chronischen MyokardinfarktNierenerkrankung.

2.2. Oxidativen Stress

Unter oxidativem Stress versteht man ein Ungleichgewicht zwischen der Bildung von ROS und Antioxidantien, zugunsten von ROS, was zu einer Störung der Redoxsignalisierung und -kontrolle führt und schließlichmolekularer oxidativer Angriff [55]. ROS umfassen instabile Sauerstoffradikale (z. B. Superoxid).Radikale und nichtradikale Moleküle wie Wasserstoffperoxid), die in moderaten Konzentrationen vorliegenhaben wichtige intrazelluläre Signalfunktionen, z. B. für die Steuerung von NervenÜbertragungs- und Immunregulationsprozesse. Darüber hinaus ist der oxidative Stress geringdurch ROS scheinen sogar für Organismen von Vorteil zu sein. Unter anderem haben Doonan et al. gezeigtdass es tatsächlich die Lebensdauer in Hefen verlängern kann undC. elegans[56,57], demonstriertdie Rolle von ROS bei der Auslösung der Zellproliferation und des Überlebens als Reaktion auf normalen StressBedingungen und physiologische Signale [57]. Die oxidative Belastung von Zellen erfolgt auf natürliche WeiseROS werden während des normalen aeroben Stoffwechsels kontinuierlich über den Elektronentransport produziertKette in Mitochondrien, die nicht nur eine Quelle für ATP, sondern auch für ROS ist [58]. Jedoch,ROS werden nicht unreguliert produziert, wobei die ROS-Produktionsraten typisch sindist extrem niedrig (~0.1 nM H2O2 gebildet min−1 mg−1 mitochondriales Protein, ~0,01 Prozentder Stoffwechselrate) [56]. Dennoch können die ROS-Werte in beschädigten oder gealterten Mitochondrien ansteigenwas zu einer Anreicherung von ROS über das physiologische Niveau hinaus führt [56]. Wenn ihreDie Produktion überfordert die Kapazität der Antioxidationssysteme und kann zu irreversiblen Schäden führenmolekulare Schäden an Makromolekülen (z. B. Lipiden, Proteinen und Nukleinsäuren) und akkumulierenZellstörung, die mehrere Zellfunktionen beeinträchtigt, die im Laufe der Zeit damit verbunden sindmit Zellalterung und Alterung [6,58]. 

Van Gastel et al. [24] identifizierte Superoxiddismutase 1 (SOD1), Sirtuin 1 (SIRT1),Ras GTPase-aktivierend und Peroxiredoxin 6 (PRDX6) gehören zu den funktionellen Proteineninteragiert mit RXFP3, was auf eine Rolle bei der Reaktionsfähigkeit auf oxidativen Stress hinweist. Verlust von PRDX6Die Expression wurde zuvor in alternden Zellen beobachtet und führte nachweislich zu einem Anstieg der ROSProduktion [59]. Darüber hinaus führte eine leichte Überexpression von RXFP3 zu einem AnstiegExpression von PRDX6, was auf eine synergistische Rolle bei der Reaktion auf Alterung und Oxidation hinweistbetonen [24]. Ähnlich wie PRDX6 wird auch SOD1 durch RXFP3-Überexpression hochreguliert [24]. Die Deletion von SOD1 in Hefe- und Mausmodellen führt zu erhöhtem oxidativem Stress und erhöhter DNASchaden. Erhöhte oxidative Stressfaktoren wie Wasserstoffperoxid regulieren den KernLokalisierung von SOD1. Dieser Prozess ist mit der Ataxia-Telangiectasia-Mutation verbunden(ATM)/mec1-Serin/Threonin-Proteinkinase (Mec1) reguliert die Genexpressionverhindern durch oxidativen Stress verursachte DNA-Schäden [60]. Ähnlich wie SOD1, SIRT1/FoxODie Achse ist wichtig für die Regulierung der Reaktion auf metabolischen und oxidativen Stressdurch die Überexpression von Antioxidantien [61]. Jüngste Beweise haben dies ebenfalls gezeigtdass Relaxin-3, das über RXFP3 wirkt, die Fähigkeit besitzt, oxidative Schäden abzuschwächeninduziert durch Glukosemangel in kultivierten Hirnschnitten, durch Manipulation derStickoxid-Erzeugungssystem [48]. Die Spezifität dieser Wirkung von Relaxin-3 am RXFP3wurde durch selektive Hemmung durch die Wirkung des RXFP3-Antagonisten nachgewiesen,B1-22R [48]. Zusammengenommen scheint es, dass RXFP3-assoziierte Signalkomplexe (häufigals Rezeptorsomen bezeichnet [10,24]) könnte als Sensor für oxidativen Stress fungieren und regulierendie zelluläre Reaktion darauf.

2.3. DNA-Schaden

Die Aminosäuresequenz von RXFP3 weist mehrere Phosphorylierungsstellen für Kinasen aufbeteiligt an DDR (d. h. ATM/PRKDC bei Serin 269 und 360):https://scansite4.mit.edu/, abgerufen am 12. April 2022). Dies könnte seinen Zusammenhang mit GIT2 beim Altern erklärenNeurodegeneration. Wie bereits erwähnt, sind DNA-Schäden eines der Kennzeichen des AlternsVerfahren [32]. Es wurde nachgewiesen, dass viele fortgeschrittene Altersstörungen damit zusammenhängenMutationen in DDR-Proteinen, z. B. tritt eine Mutation in ATM auf, die Ataxie-Telangiektasie verursacht(BEI) [62]. ATM spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität und der PhosphorylateProteine, die am kanonischen DDR-Prozess beteiligt sind. Die Phosphorylierung bevorzugtfindet an Serin- (S) oder Threonin- (T) Resten statt, denen Glutamin (Q) vorangeht, das sogenannteSQ/TQ-Motive [63]. Dies ist für die normale Reparatur von DNA-Schäden erforderlich [63]. Interessant,Einige Forscher haben gezeigt, dass die ATM-Proteinkinase ein Sensor für ROS beim Menschen istZellen, was zu dem Schluss führt, dass ATM direkt durch Oxidation aktiviert werden kann [64]. RXFP3 enthält zweiSQ-Motive, was stark auf die mögliche Beteiligung von RXFP3 als Sensor für hindeutetoxidativer Stress, der zum Altern führt. RXFP3 enthält auch eine Phosphorylierungsstelle für PRKDC.PRKDC bindet an SxQ-Motive, bei denen es sich im Fall von RXFP3 x um ein Leucin (L) handelt, das im vorkommtRezeptorsequenz in der extrazellulären Schleife 2. In klassischen Klasse-A-GPCRs sind dies ATM und PRKDCStellen würden sich in der intrazellulären Domäne befinden, während sie sich in RXFP3 in befindendie extrazellulären Schleifen. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass die Seiten in diesem Fall weiterhin zugänglich sindzu intrazellulärem ATM/PRKDC. Kürzlich wurde die Hypothese aufgestellt, dass GPCRs dies sein könntenvon innen nach außen in intrazelluläre Membranen wie den Zellkern, das endoplasmatische Retikulum,oder Mitochondrien [65–67]. Dies würde bedeuten, dass die extrazellulären Schleifen zugänglich sindintrazelluläres ATM/PRKDC. Darüber hinaus wurde dies auch durch die Oberflächenzugänglichkeit nachgewiesenTopologische Vorhersagen gehen davon aus, dass diese drei Standorte wahrscheinlich für lösliche Hydrophile zugänglich sindFaktoren. Es wurde auch gezeigt, dass die Mehrzahl der GPCRs intrazellulär gehalten wirdVesikel als Rezeptorreserve für das Plasmamembran-Recycling [68] und das TRY-Motiv wahrscheinlicherhöht die Menge an intrazellulär zurückgehaltenen Rezeptoren [69].

Neben den Phosphorylierungsstellen für ATM und PRKDC wurde auch diese Aktivierung gefundenvon RXFP3 erhöhte durch seinen endogenen Liganden RLN3 die PRKDC-PhosphorylierungDies führt gleichzeitig zu einer Verringerung des Histons H2AX (H2AX) und der Anfälligkeit für Brustkrebs Typ 1Protein (BRCA1) Phosphorylierung [24]. Die H2AX-Phosphorylierung ist eine der erstenmolekulare Indikatoren für DNA-Schäden, die dann durch die Aktivität von repariert werden könnenBRCA1. Co-Immunpräzipitation unter Verwendung der selektiven Affinitätsreinigung eines N-TerminalsHämagglutinin-markiertes RXFP3 zeigte auch die Wechselwirkung von RXFP3 und aktiviertem PRKDC an.Hervorhebung der Bedeutung von RXFP3 bei der Reparatur von DNA-Schäden durch PRKDC [24].

2.4. Epigenetische Veränderungen

Epigenetische Veränderungen an Nukleinsäuren sind Bestandteil der normalen zellulären SignalübertragungLandschaft. Veränderungen der Muster epigenetischer Profile im Laufe des Alterungsprozesses sind potenziell möglicheiner der Schlüsselfaktoren für die Steuerung individueller gesunder Alterungsverläufe [70–72]. Als Alterungist mit veränderten epigenetischen Mechanismen der Genregulation wie DNA-Methylierung verbunden.Histonmodifikation und Chromatin-Remodellierung sowie nichtkodierende RNAs, das potenzielle TherapeutikumDie Kontrolle dieser Mechanismen ist eine potenziell wirksame Strategie zur UnterbindungEntstehung pathologischer Alterungsphänotypen. Es wurde gezeigt, dass der Methylierungsstatus vonRXFP3 kann mit altersbedingten Veränderungen bei mehreren Krebsarten, einschließlich Endometriumkrebs, in Verbindung gebracht werdenund bösartige Erkrankungen des Gebärmutterhalses [73–75]. Auch Veränderungen des Methylierungsstatus wurden nachgewiesenfür mehrere andere Rezeptoren im Zusammenhang mit diesen spezifischen Krebsarten, z. B. den Orexin-2-Rezeptor [76], CXC-Chemokinrezeptor Typ 4 [77] und der P2X-Purinozeptor 7 [78]. Es ist interessantBeachten Sie jedoch, dass im Hinblick auf die Rolle von RXFP3 im Alterungsprozess Huang et al. [79] identifizierten koordinierte Veränderungen in der epigenetischen Regulation von RXFP3 zusammen mit CIDEA (Zelltod).Aktivator CIDEA), der auch an der metabolischen molekularen Signalübertragung für die Alterung beteiligt istAktivitäten [80].

2.5. Nährstofferkennung

Der komplexe und komplizierte Alterungsprozess ist implizit mit dem Glukometabolismus verbundenSystem. Tatsächlich wurden viele der ersten altersregulierenden Gene in Arten wie entdecktC. eleganswaren fast alle mit dem insulinotropen System verbunden [81,82]. Vor diesem Hintergrund ist es auch interessantEs ist zu beachten, dass die metabolische Grundlage fast aller Krankheiten jetzt offensichtlich ist und zeigtdie Bedeutung therapeutischer Interventionen in diesen Systemen [83–92]. Von einer InterventionAus dieser Sicht haben einfache Änderungen des Lebensstils später gezeigt, dass es zu einer Kalorieneinschränkung kommt(CR) kann bei der Kontrolle des glukometabolischen Systems wirksam sein, um die Inzidenz abzuschwächenund Ausmaß der altersbedingten Erkrankung [93–99]. Somit ist klar, dass die Fähigkeit von Zellen undDie Fähigkeit des Gewebes, Brennstoffquellen für den Energiestoffwechsel zu erkennen, ist für die Aufrechterhaltung der Homöostase von entscheidender Bedeutungüber die gesamte Lebensspanne [100]. Die Hauptkomponenten der Signalwege, die empfindlich auf Veränderungen reagierenZu den Nährstoffverfügbarkeiten gehören Insulin, TOR (Ziel von Rapamycin), AMPK (50 -AMP-aktiviertProteinkinase) und das Süßgeschmacksrezeptorsystem [86,101,102]. Beeinträchtigungen dieser SignalübertragungStoffwechselwege können verschiedene Stoffwechselstörungen auslösen. Dadurch wird die Funktion von AMPK gestörtkann die Stressresistenzkapazität von Zellen verringern und die Entwicklung von Stress begünstigenInsulinresistenz [103,104]. Die Aktivierung oder Unterdrückung von Stoffwechselsensoren könnte zunehmenLebensdauer in verschiedenen Organismen und verbessern altersbezogene Indikatoren beim Menschen [105–107].

Während ein erheblicher Teil der Nährstoffwahrnehmung direkt durch Faktoren gesteuert wirdIn Verbindung mit dem insulinotropen System gibt es mehrere andere Systeme (einschließlich GPCRs).die auch die Funktionalität dieses die Langlebigkeit regulierenden Paradigmas regulieren. In diesem Licht ist es soInteressant ist, dass RLN3 ein insulinähnliches Peptid ist, von dem auch gezeigt wurde, dass es ein Insulin-ähnliches Peptid istController der Nährstoffwahrnehmung und des katabolen Stoffwechsels [108–110]. Eine weitere DemonstrationNuance der Positionierung des RXFP3-Systems, es wurde auch gezeigt, dass Regulierungder Nahrungsaufnahme ist auch mit psychosozialen Veränderungen verbunden, was darauf hindeutet, dass RXFP3 dies kannfungieren als Bindeglied zwischen generischen Stressreaktionen und zellulären SchutzmechanismenBekämpfung der schädlichen Auswirkungen von Nährstoffmangel [29]. Um dies weiter zu untersuchen, ist esEs wäre interessant, einen solchen Vorschlag durch die Implementierung von RXFP3 zu untersuchenAntagonisteneinführung oder gewebeselektive Abschwächung oder Stummschaltung der RXFP3-Expression mitkurze Haarnadel-RNA- oder CRISPR/Cas9-Ansätze.

2.6. Zellalterung

Altersbedingte Krankheiten werden durch die fortschreitende Verschlechterung der Integrität von Menschen verursachtKommunikationssysteme innerhalb und zwischen Organen. Dieser Vorgang ist mit einer Abnahme verbundenEffizienz der Rezeptorsignalsysteme und eine zunehmende Unfähigkeit, mit Stress umzugehen,was zu Apoptose und zellulärer Seneszenz führt [111–113]. Zellalterung ist ein natürlicher Prozesswährend der Embryonalentwicklung, aber in jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass es auch daran beteiligt istdie Entwicklung altersbedingter Störungen und gilt heute als eine der bedeutendstenMerkmale des Alterns. Fortschritte im molekularen Verständnis der GPCR-Signalkomplexitäthaben ihre therapeutischen Kapazitäten enorm erweitert [114–118]. Somit entstehen neue Datenschlagen nun die Beteiligung von GPCRs und ihren physikalisch assoziierenden Adapterproteinen vordie Entwicklung der Zellalterung [119–121]. Mit der nachgewiesenen Wirksamkeit der TherapieAufgrund des GPCR-Targetings ist es sinnvoll, GPCRs nun als potenzielle Plattformen für die Steuerung in Betracht zu ziehenZellalterung und altersbedingte Störungen. RXFP3 wurde funktionell mit assoziiertden Seneszenzprozess in mehreren Studien. Kürzlich haben Anckaerts et al. [122] hat das gezeigtEingriffe, die eine vorzeitige Alterung und Seneszenz des Gehirns auslösten (ohne übermäßigen Zellverlust)im Zusammenhang mit AD führte zu einer signifikanten Verringerung sowohl der RXFP3- als auch der GIT2-Expressionim retrosplenialen Kortex. Seneszente Zellprogramme, insbesondere im Alterungskontext, sind dieswird oft durch die Überlastung der Zellen durch oxidativen Stress verursacht. Mehrere Studien haben verlinktDieser schädliche Prozess führt zu einer signifikanten Veränderung der RXFP3-Expressionsniveaus [24,123] sowieals ROS-regulierender Faktor PRDX6 [24,124]. Später wurde gezeigt, dass PRDX6 ein istentscheidender Integrator alterungsbedingter zellulärer Seneszenzprogramme [59]. 

2.7. Proteostase/Fibrose

Die Aufrechterhaltung der zellulären Proteinhomöostase oder Proteostase erfordert eine gute KoordinationKontrolle der Proteinsynthese, -faltung, der Konformationsintegrität und letztendlich des Abbaus. Proteostase-Aktivitäten koordinieren diese vielfältigen Prozesse über die gesamte Lebensspanne hinwegOrganismen [125]. Das proteolytische Regulierungsnetzwerk sorgt dafür, dass Zellen über die Proteine ​​verfügendie sie benötigen, und minimiert gleichzeitig Fehlfaltungen oder Aggregationsereignisse, die charakteristisch sindaltersbedingter Proteinopathien wie Alzheimer, Parkinson und HuntingtonKrankheit [126–130]. Es ist jetzt klar, dass die Fähigkeit der Zellen, die Proteostase aufrechtzuerhalten, abnimmtein Rückgang mit zunehmendem Alter, wodurch der Organismus anfällig für diese Pathologien wird. EinsEine der häufigsten pathologischen Folgen einer veränderten Proteostase ist die Dysfunktion vonBasalkomplexe (ein extrazelluläres Matrixnetzwerk aus Glykoproteinen und Proteoglykanen)die im Laufe des Lebens zu Fibrose in mehreren Geweben führen kann [41]. Angesichts unserer zuvorerbrachte Beweise für die potenzielle Anti-Aging-Aktivität von RXFP3 [24], es istEs ist nicht verwunderlich, dass Komponenten des RXFP3/RLN3-Systems dies nachweislich getan habenantifibrotische Aktivität. Beispielsweise haben Hossain et al. [131] zeigte, dass RLN3, wenn auch wirkendüber den RXFP1-Rezeptor könnte die Kollagenexpression bei einer murinen Kardiomyopathie verringernModell. Es wurde auch gezeigt, dass die RLN3-Behandlung von Herzfibroblasten die ROS hemmteund Inflammasom-vermittelte Kollagensynthese unter Bedingungen mit hohem Glukosespiegel [132]. InDarüber hinaus ist im Zusammenhang mit kultivierten Herzfibroblasten die Exposition dieser Zellen gegenüberHyperglykämische Zustände (die zur Fibrose prädisponieren) führen zu einem Anstieg der mRNA-Spiegelvon RXFP3 [133]. Basierend auf diesen Daten ist es klar, dass die RLN3/RXFP3-Signalisierung eine Rolle spielen könnteneuartiger Therapieweg für diabetische Kardiomyopathie [133]. 

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