Die Rolle von Th17-Zellen/IL-17A bei AD, PD, ALS und die auf IL-17A abzielende strategische Therapie Teil 1

Abstrakt

Neurodegenerative Erkrankungen sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch den fortschreitenden Verlust bestimmter Neuronenpopulationen gekennzeichnet sind, was schließlich zu Funktionsstörungen führt. Zu diesen Krankheiten gehören die Alzheimer-Krankheit (AD), die Parkinson-Krankheit (PD) und die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS).

Neurodegenerative Erkrankungen liegen im Trend. Mit zunehmendem Alter achten immer mehr Menschen auf die Auswirkungen der Krankheit auf das Gedächtnis. Bei neurodegenerativen Erkrankungen handelt es sich um eine Krankheitsart, die durch das Absterben von Neuronen gekennzeichnet ist, wodurch ein Teil des Gehirns seine Funktion verliert. Die Verschlechterung dieser Krankheit wird sich direkt auf die kognitiven Fähigkeiten des Menschen auswirken, soziale Beziehungen zerstören und zu einem starken Rückgang der Lebensqualität führen.

Wir haben jedoch immer noch eine Chance, dieser Krankheit vorzubeugen oder sie zu lindern. Eine der effektivsten Methoden besteht darin, das Herz und die Atemwege regelmäßig zu trainieren, um den Sauerstofffluss zu verbessern und die Durchblutung zu steigern. Darüber hinaus sind eine gesunde Ernährung und ausreichend Schlaf unerlässlich. Gesund zu bleiben ist eine der besten Möglichkeiten, neurodegenerativen Erkrankungen vorzubeugen.

Darüber hinaus können wir unser Gehirn trainieren, indem wir ständig lernen und nachdenken, um es aktiv zu halten und einer Degeneration vorzubeugen. Wir können auch an sozialen Aktivitäten teilnehmen, reisen, neue Sprachen oder Fähigkeiten erlernen und andere Aktivitäten durchführen, um das Gehirn zu stimulieren und das Gedächtnis zu verbessern. Manchmal kann das Gedächtnis auch durch Gedächtnistraining gestärkt werden, z. B. durch die Steigerung unserer Gedächtnisleistung durch wiederholtes Präsentieren und Beobachten von Informationen in unserem täglichen Leben, ständiges Abrufen usw.

Obwohl sich neurodegenerative Erkrankungen schnell entwickeln, können wir sie weitgehend kontrollieren. Stattdessen sollten wir uns darauf konzentrieren, wie wir unsere kognitiven Fähigkeiten und unser Gedächtnis verbessern können, um sicherzustellen, dass unser Leben besser und erfüllter wird. Deshalb müssen wir auf unsere körperliche und geistige Gesundheit achten, neurodegenerativen Erkrankungen vorbeugen und bei älteren Menschen durch einen aktiven Lebensstil und gesunde Ernährung, richtige Bewegung und Lernen unser Gedächtnis zurückgewinnen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wachstumsfaktoren, die für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig sind. Darüber hinaus kann Cistanche auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Eine Fehlregulation des Immunsystems ist eines der gemeinsamen Merkmale der Neurodegeneration. In jüngster Zeit besteht wachsendes Interesse an der spezifischen Rolle von T-Helfer-Th-17-Zellen und Interleukin-17A(IL-17A), dem wichtigsten Zytokin von Th-17-Zellen, bei der Pathogenese der zentralen Nervensystem (ZNS) neurodegenerativer Erkrankungen.

In der vorliegenden Studie haben wir das aktuelle Wissen über die Funktion von Th17/IL-17A, die Physiologie von Th17/IL-17A bei Krankheiten und den Beitrag von Th17/IL-17 zusammengefasst. A bei AD, PD und ALS.
Wir aktualisieren auch die Ergebnisse zu IL-17A-zielenden Medikamenten als potenziell immunmodulatorische Therapeutika für neurodegenerative Erkrankungen.

Obwohl der spezifische Mechanismus von Th17/IL-17A in dieser Gruppe von Krankheiten immer noch umstritten ist, ermöglicht die Aufdeckung der molekularen Wege von Th17/IL-17A bei der Neurodegeneration die Identifizierung geeigneter Ziele zur Modulation dieser zellulären Prozesse. Therapeutika, die auf IL-17A abzielen, könnten potenziell neuartige Medikamente gegen Neurodegeneration darstellen.

Schlüsselwörter: TH17, IL-17A, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Amyotrophe Lateralsklerose, gezielte Therapie.

Hintergrund

Neurodegenerative Erkrankungen sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch den fortschreitenden Verlust bestimmter Neuronenpopulationen gekennzeichnet sind, der schließlich zu Funktionsstörungen führt. Zu diesen Krankheiten gehören die Alzheimer-Krankheit (AD), die Parkinson-Krankheit (PD) und die amyotrophe Lateralsklerose (ALS).

Da die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen derzeit noch sehr schwierig ist, ist es sehr wichtig, den pathophysiologischen Mechanismus neurodegenerativer Erkrankungen zu verstehen.

Neurodegenerative Erkrankungen sind durch eine selektive Anfälligkeit bestimmter Nervenzellen, eine unterschiedliche Proteinaggregation und abnormale Immunreaktionen gekennzeichnet[1]. Die Pathogenese der Neurodegeneration ist das Zusammenwirken vieler Faktoren, und Neuroinflammation wird als Teil der Ursache der Neurodegeneration angesehen.

Neuroinflammation ist durch erhöhte Konzentrationen von Entzündungsmediatoren oder Zytokinen im Parenchym des Zentralnervensystems (ZNS) gekennzeichnet [2]. In letzter Zeit besteht ein wachsendes Interesse an der spezifischen Rolle von T-Helferzellen (TH17) und Interleukin-17A (IL-17A), dem wichtigsten Zytokin von T17-Zellen, bei der Pathogenese von ZNSvon neurodegenerativen Erkrankungen.

Studien haben gezeigt, dass IL-17A auf mehrere residente Zellen des Zentralnervensystems wirkt, die neuroinflammatorische Reaktion verstärkt und eine pathogene Rolle bei einer Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen spielt [3].

Allerdings ist die Rolle von TH17/IL-17A bei neurodegenerativen Erkrankungen noch unklar und widersprüchlich. Daher haben wir das aktuelle Wissen über die Funktion von T17/IL-17A, die Physiologie von T17/IL{{ 5}}Ain-Erkrankungen und der Beitrag von T17/IL-17A bei AD, PD und ALS. Wir aktualisieren auch die Ergebnisse zu IL-17A-zielenden Arzneimitteln als potenziell immunmodulatorische Therapeutika für neurodegenerative Erkrankungen.

Biologie von Th17-Zellen und IL-17A

T17-Zellen wurden 2005 als eigenständige Abstammungslinie von T-Helferzellen (T) CD4+ erkannt [4, 5]. Die Differenzierung von T17-Zellen erfordert die Stimulation mit bestimmten Zytokinen, darunter IL-6, IL-23, IL-1, transformierender Wachstumsfaktor (TGF-) und IL-21 [6– 14].

Diese Zytokine können die JAK-STAT3-Achse auslösen und die Expression von Transkriptionsfaktoren erhöhen, einschließlich Retinoic Orphan Receptor (ROR) t und ROR [15–19].

T17-Zellen würden das pathogene Potenzial unter der Stimulation durch die proinflammatorischen Zytokine IL-6, IL-23 und IL-1 erreichen, wohingegen das Zytokin TGF- die Entwicklung schützender T17-Zellen durch die Induktion der Produktion von Anti-T17-Zellen vorantreibt -inflammatorisches Zytokin IL-10 [19–21].

IL-21 stimuliert die Expansion von T17-Zellen in einer autokrinen Schleife [22]. IL-17A, ursprünglich als zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen (CTLA)-8 bezeichnet und erstmals 1993 kloniert, ist das charakteristische Zytokin von T17-Zellen [23] und wurde als RNA beschrieben, die transkripthomolog zu einem Herpesvirus ist Saimiri-Gen.

Im Jahr 1995 wurde erstmals über den IL-17--bindenden Rezeptor berichtet [24, 25]. Neben T17-Zellen produzieren auch andere variable Quellen IL-17A, einschließlich δT, T-Zell-Rezeptor (TCR){{7 }} naturalT17, natürliches Killer-T (NKT), angeborene Lymphoidzellen der Gruppe 3 (ILC3), Paneth-Zellen, Makrophagen und Mikroglia im ZNS [26–29].

Die Funktion von Th17-Zellen und IL-17A

Erstens können T17-Zellen entzündungsfördernde Gefahrensignale auslösen, neutrophile Granulozyten rekrutieren und aktivieren, die Expression antimikrobieller Faktoren hochregulieren und die Clearance extrazellulärer Bakterien und Pilze fördern[30, 31].

IL-17A hat eine wichtige Fähigkeit, die Expression von Chemokinen und Zytokinen zu induzieren [3]. Die Chemokine, einschließlich CXC-Motivligand 1 (CXCL1), CXCL2 und CXCL8, können myeloische Zellen zu infizierten oder verletzten Geweben locken [32].

Die Zytokine, darunter der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) und IL-6, können eine myeloisch bedingte angeborene Entzündung fördern [33]. Die entzündungsfördernden Zytokine und antimikrobiellen Peptide werden hochreguliert, um einen synergistischen Effekt bei der Begrenzung des Pilzwachstums zu erzielen [34, 35]. Beispielsweise wird in gesunder Haut die IL-17A-Produktion durch kommensale Mikroflora induziert, um einen antimykotischen Schutz zu bieten [23].

Wenn die Epithelbarriere der Haut durch eine Verletzung zerstört wird, kann IL-17A die Proliferation von Epithelzellen und die Beseitigung von Krankheitserregern fördern [36].

Im Darm wird die Produktion von IL-17A durch die Mikrobiota des lokalen Epithels vorangetrieben, um eine antimikrobielle Funktion bereitzustellen, und sie kann dabei helfen, Dysbiose zu kontrollieren und ein homöostatisches Gleichgewicht im Darm aufrechtzuerhalten [37, 38]. In der Laminapropria des Dünndarms können T17-Zellen den Schutz vor pathogenen Mikroorganismen vermitteln.

Im Gehirn von AD-Patienten kann Malassezia, einer der am häufigsten nachgewiesenen Pilze, zu einer Neuroinflammation führen, indem er die T17-Immunantwort aktiviert [39].

Zweitens sind T17-Zellen und IL-17A hauptsächlich entzündungsfördernd und es wird angenommen, dass sie mit mehreren Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang stehen, darunter Psoriasis, Morbus Bechterew (AS), rheumatoide Arthritis (RA) und systemischer Lupus erythematodes (SLE). und entzündliche Darmerkrankungen (IBD) [40].

Bei Psoriasis wurde die pathogene Entzündung durch eine fehlregulierte IL-17-Signalübertragung gefördert. T17-Zellen konnten die psoriatischen Hautläsionen infiltrieren, und die Hemmung von IL-17A war eine wirksame Behandlung der Psoriasis [41].

Bei AS tragen T17-Zellen und IL-17A zur pathogenen Entzündung bei, und es ist wirksam, einen monoklonalen Anti-IL-17A-Antikörper zur Behandlung von AS zu verwenden [42]. Bei Patienten mit RA ist IL{{5 }}A war an den Stellen der entzündlichen Arthritis vorhanden und eine höhere Anzahl von IL-17+CD4+-T-Zellen wurde im peripheren Blut gefunden, aber die Wirksamkeit von Brodalumab, einem menschlichen Anti-IL-17 Ein monoklonaler Antikörper war bei der Behandlung von RA negativ [40, 43,44].

Bei Patienten mit SLE wurden erhöhte Spiegel von IL-23, IL-21 und IL-17 festgestellt, die mit der Expansion von T17-Zellen verbunden waren [40, 45]. Bei Patienten mit IBD wurden hohe IL-17- und IL-21-Spiegel im Serum berichtet[40, 46].

Drittens wird auf die Rolle von T17-Zellen und IL-17A bei der Pathogenese von ZNS-Autoimmunerkrankungen hingewiesen. Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems. Das charakteristischste Tiermodell für MS ist die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), die zur Erforschung der Pathogenese von MS eingesetzt wird. T17-Zellen sind einer der Schlüsselfaktoren bei MS und EAE, und MS wurde als primär IL-17-vermittelte Autoimmunerkrankung eingestuft [47].

Bei MS-Patienten war die Expression von IL-17A und T17-assoziiertem Transkript IL-6 in den demyelinisierten Plaques erhöht [48], und die Genexpression von IL-17 war höher am höchsten im ZNS bei der Autopsie [48]. Der IL-17-Spiegel im Serum war bei MS-Patienten mit Schüben und Remissionen höher [49], was mit der Krankheitsaktivität zusammenhängt [50]. Der Anteil der T17-Zellen im Serum war bei Schüben erhöht [51, 52].

In der Gehirnflüssigkeit (CSF) war der IL-17A-Spiegel bei Patienten mit Rückfällen und Remissionen erhöht, was mit dem Grad der Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​korrelierte [53].

Das EAE-Mausmodell zeigte, dass T17-Zellen das Gehirn infiltrieren könnten [54] und IL-17die Blut-Hirn-Schranke stören könnte [55]. Im Zellmodell wurde nachgewiesen, dass T17-Zellen die Blut-Hirn-Schranke passieren, und das Vorhandensein von T17-Zellen in den Läsionen des ZNS wurde mit einer verstärkten Neuroinflammation in Verbindung gebracht [56].

T17-Zellen tragen zur Störung der BHS bei [57], fördern die Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia im ZNS und verstärken die Neuroinflammation bei EAE, indem sie auf residente Gliazellen abzielen [58, 59].

Studien haben gezeigt, dass die IL-17-Neutralisierung das Fortschreiten der EAE abschwächen könnte, indem sie die Bildung pathogener Zytokine lindert [60], und dass der EAE-Schweregrad bei Mäusen mit IL-17--Mangel verringert werden könnte [61–63]. Eine Phase-II-Studie zu Secukinumab zeigte, dass ein IL-17A-neutralisierender monoklonaler Antikörper die MRT-Läsionsaktivität bei MS wirksam reduzieren könnte [64].

Th17-Zellen und IL-17A bei neurodegenerativen Erkrankungen

Neurodegenerative Erkrankungen sind durch die selektive Anfälligkeit bestimmter neuronaler Zellen, vielfältige Proteinaggregation und abnormale Immunantworten gekennzeichnet[1].

Studien haben gezeigt, dass IL-17A bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen eine pathogene Rolle spielt [3].

Bezüglich des Beitrags von T17-Zellen und IL-17A bei der Alzheimer-Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit (PD) und der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) haben wir systematisch die verfügbare Literatur abgerufen und kritisch ausgewertet, mit dem Ziel, ein Kompendium zur Klärung des Problems bereitzustellen mögliche Vorteile der gezielten Behandlung von T17/IL-17 zur Entwicklung neuartiger Behandlungen für diese Patienten (Abb. 1).

Insgesamt wurden 146 Berichte mit den folgenden Schlüsselwörtern abgerufen: „TH17“, „IL-17“, „Parkinson-Krankheit“, „PD“, „Alzheimer-Krankheit“, „AD“, „Amyotrophe Lateralsklerose“, „ALS“. „, „Neurodegenerative Erkrankungen“. Schließlich wurden sechs Studien [65–70] zur gezielten Therapie von IL-17aussortiert (Tabelle 1).

Th17-Zellen und IL-17A bei AD

AD ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung, die bis zu 70 % aller Demenzfälle ausmacht und nach dem 65. Lebensjahr exponentiell ansteigt.

Pathologisch ist AD durch die Ablagerung extrazellulärer seniler Plaques gekennzeichnet, die aus Amyloid- (A) und intrazellulären neurofibrillären Knäueln bestehen und aus der Ansammlung von hyperphosphoryliertem Tau resultieren. Bisher gab es keine eindeutige IL-17A-Veränderung bei AD-Patienten.

Einige Studien ergaben, dass die IL-17A-Spiegel im Serum, Gehirn und Liquor von AD-Patienten erhöht waren, andere Studien berichteten jedoch von verringerten IL-17A-Spiegeln bei AD-Patienten.

Die widersprüchlichen Ergebnisse können auf das Fehlen einer klinischen Demenzbewertung zurückzuführen sein [71], eine aktuelle Metaanalyse zeigte jedoch eine negative Korrelation zwischen dem Krankheitsverlauf von AD und dem IL-17A-Spiegel im Liquor [72].

Dennoch zeigten Studien, dass Plasma-IL-17-Spiegel als Plasma-Biomarker verwendet werden könnten, um AD-Patienten von kognitiv gesunden Personen zu unterscheiden [73], und CSF-IL-17-Konzentrationen könnten verwendet werden, um frontotemporale Lappendegeneration (FTD) zu identifizieren Tau-Pathologie [74].

Aktivierte T17-Zellen im ZNS könnten pathogene Zytokine IL-17A produzieren, Neutrophile rekrutieren, die Entzündungskaskade verstärken und AD-Neuroinflammation und Neurodegeneration fördern [75, 76].

Die genetischen Variationen gelten als wichtige Kandidaten für die Auslösung von AD durch Hochregulierung von IL-17A [77]. Zunehmende Beweise zeigten, dass IL-17 tatsächlich eine Rolle bei der neuronalen Degeneration von AD spielte; Zu den Mechanismen gehörten A-Interaktion, Mikroglia-Aktivierung, BHS-Störung, systemische Neuroinflammation usw. [77].

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