Die Rolle des Farnesoid-X-Rezeptors für die Gesundheit und Erkrankung der Nieren: Ein potenzielles therapeutisches Ziel bei Nierenerkrankungen

DerPrävalenz von Nierenerkrankungenhat aufgrund der weltweit zugenommenalternde Bevölkerungund hat zu einer erhöhten sozioökonomischen Belastung sowie einer erhöhten Morbidität und Mortalität geführt. Ein tiefes Verständnis der Mechanismen, die der physiologischen Regulierung zugrunde liegenNiereund dasPathogenese verwandter Krankheitenkann dabei helfen, potenzielle therapeutische Ziele zu identifizieren. Der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR, NR1H4) ist ein primärer nuklearer Gallensäurerezeptor, der die Gallensäurehomöostase sowie den Glukose- und Lipidstoffwechsel in mehreren Geweben transkriptionell reguliert. Die Rolle von FXR in anderen Geweben als Leber- und Darmgewebe ist kaum bekannt. In Studien des letzten Jahrzehnts wurde gezeigt, dass FXR eine hatSchutzwirkung gegen Nierenerkrankungendurch seine entzündungshemmende und antifibrotische Wirkung; Es spielt auch eine Rolle beim Glukose- und Lipidstoffwechsel in der Niere. In dieser Übersicht diskutieren wir die physiologische Rolle von FXR in der Niere und seine pathophysiologische Rolle bei verschiedenen Nierenerkrankungen, darunterakute NierenschädigungUndchronische Nierenerkrankungen, diabetische Nephropathie und Nierenfibrose. Daher sind die regulatorischen Mechanismen, an denen nukleäre Rezeptoren wie FXR beteiligt sind, an der Physiologie und Pathophysiologie der Niere beteiligtEntwicklung von Agonistenund Antagonisten fürModulieren des FXR-Ausdrucksund Aktivierung sollten aufgeklärt werden, um therapeutische Ziele für die Behandlung von Nierenerkrankungen zu identifizieren.

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EINFÜHRUNG

DerNiereist eines der wichtigen Organe, die die Homöostase des Körpers aufrechterhalten, indem sie Abfallstoffe ausscheiden, den Säure-Basen- und Elektrolythaushalt regulieren und den Druck, die Zusammensetzung und das Volumen des Blutes regulieren. Darüber hinaus ist dieNiereneine endokrine Funktion haben; Sie produzieren und aktivieren mehrere Hormone, die für den Kalzium- und Phosphorstoffwechsel wichtig sind.

Eine akute Nierenschädigung (AKI), die durch einen schnellen Rückgang der Nierenfunktion gekennzeichnet ist, führt zu erheblicher Morbidität, Mortalität und hohen medizinischen Kosten; Es kann zu einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD)1 kommen. Trotz der weltweit steigenden Inzidenz von Nierenerkrankungen und der zunehmenden medizinischen Kosten gibt es für AKI und CKD keine spezifische Behandlung, und Dialyse und Nierentransplantation sind derzeit die einzigen Behandlungsmöglichkeiten für ESKD. Daher sollten die grundlegenden physiologischen und pathophysiologischen Mechanismen in der Niere für die Entwicklung neuer und wirksamer Therapiestrategien aufgeklärt und nukleäre Rezeptoren erforscht werden.

Diese Übersicht konzentriert sich auf die funktionelle Rolle des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR, NR1H4) bei der Nierenhomöostase und Nierenerkrankungen. FXR gehört zur Familie der Kernrezeptoren, die beim Menschen 48 Mitglieder hat und durch Gallensäuren aktiviert wird. Dieser Rezeptor spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des Gallensäure- und Cholesterinspiegels und wird in Leber, Darm und Nieren stark exprimiert2,3. Dieser Aufsatz fasst die jüngsten Studien zur Rolle nierenspezifischer FXR bei Gesundheit und Krankheiten zusammen und diskutiert die Entwicklung potenzieller Therapeutika.

Übersicht über FXR

FXR wurde ursprünglich als Farnesol-aktivierter Rezeptor beschrieben, der mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) interagiert, und später wurde festgestellt, dass er durch Gallensäuren aktiviert wird4,5. Menschen und Mäuse haben vier FXR-Isoformen (FXR 1, FXR 2, FXR 3 und FXR 4), die aus der Verwendung unterschiedlicher Promotoren und alternativem Spleißen zwischen den Exons 5 und 66,7 resultieren. Die zellulären und physiologischen Funktionen dieser FXR-Isoformen sind jedoch unklar. Die RNA-Sequenzierung mikrodissezierter Rattennieren und die Immunfluoreszenzfärbung von Nieren von Wildtyp- (WT) und FXR-Knockout-Mäusen (KO) haben gezeigt, dass FXR hauptsächlich in den proximalen Tubuli exprimiert wird, insbesondere im Anfangssegment des proximalen Tubulus (PTS1) und die proximalen geraden Tubuli in kortikalen Markstrahlen (PTS2). FXR wird auch in anderen Nierenregionen exprimiert, einschließlich der distalen Tubuli, der dünnen absteigenden Gliedmaßen und der Sammelrohre8–10.

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>Cholsäure (CA)4,5,11. Derzeit werden synthetische FXR-Agonisten, einschließlich steroidaler und nichtsteroidaler Liganden, zur Behandlung von Lebererkrankungen wie nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und primärer biliärer Cholangitis (PBC) entwickelt. Ligandenaktivierter FXR bindet als Monomer an FXR-Antwortelemente, wie z. B. invertierte Wiederholungen (IR0 und 1), gerichtete Wiederholungen (DR1, 2, 4 und 5) und umgedrehte Wiederholungen (ER2 und 8). oder Heterodimer mit RXR im Promotor oder Introns der Zielgene12–15. Obwohl die Tiefensequenzierung nach Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP-seq) eine leistungsstarke Technik zur Identifizierung der genomweiten Bindungsstellen von Transkriptionsfaktoren in Leber und Darm ist, wurde diese Technik noch nicht zur Untersuchung von FXR in der Niere durchgeführt. Darüber hinaus wurde FXR weitgehend in Leber und Darm untersucht und seine Rolle in der Nierenphysiologie und bei Nierenerkrankungen wurde kürzlich untersucht.

Rolle von FXR in der Nierenphysiologie und -pathophysiologie

In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die Rolle von FXR in der Nierenphysiologie und -pathophysiologie, einschließlich seiner Rolle bei der Regulierung der Urinkonzentration, des Wasservolumens und des Lipidstoffwechsels; Wir beschreiben auch seine Beteiligung an Gefäßerkrankungen, AKI, CKD und diabetischer Nephropathie (DN). Ziel dieser Übersicht ist es, die funktionellen Rollen von nierenspezifischem FXR und die schützenden Wirkungen von FXR-Agonisten bei verschiedenen Nierenerkrankungen zusammenzufassen (Tabelle 1).

FXR-Funktion bei der Urinkonzentration und Wasserregulierung. Eine der wichtigen Funktionen der Nieren ist die Modulation des Urinvolumens und der Osmolalität. Das Urinvolumen von FXR-defizienten Mäusen ist höher und ihre Osmolalität niedriger als die von WT-Mäusen. Umgekehrt erhöht die FXR-Aktivierung durch Behandlung mit endogenen (CDCA und CA) oder synthetischen (GW4064) Agonisten die Expression von Aquaporin 2 (AQP2) in Mäusenieren und kultivierten primären inneren medullären Sammelrohrzellen (IMCD). Es verringert auch das Urinvolumen und erhöht gleichzeitig die Osmolalität des Urins8. AQP2 ist ein Aquaporin-Kanalprotein, das in den Hauptzellen der Sammelrohre der Niere exprimiert wird. Es steuert die Urinkonzentration und seine Expression wird durch seinen Transkriptionsaktivator Arginin-Vasopressin (AVP) und das antidiuretische Hormon streng reguliert. In Studien zur Takeda G-Protein-gekoppelten Rezeptor 5 (TGR5)/FXR-Signalisierung wurde jedoch festgestellt, dass die Aktivierung von FXR allein durch CDCA oder Obeticholsäure (OCA, INT-747 oder 6 -Ethyl-Chenodesoxycholsäure) reguliert AQP2 in einem Mausmodell des Lithium-induzierten nephrogenen Diabetes insipidus nicht hoch; Umgekehrt erhöht die Aktivierung von TGR5 durch INT-777 (TGR5-Agonist) oder INT-767 (FXR- und TGR5-Dual-Agonist) die AQP2-Expression durch die TGR5-aktivierte cAMP-Proteinkinase A (PKA). ) Signalweg16. TGR5 gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Gallensäurerezeptoren und ist an der Gallensäurehomöostase, dem Glukose- und Lipidstoffwechsel sowie an Entzündungsreaktionen beteiligt17. Neben AVP ist der Hypertonus im Nierenmark von entscheidender Bedeutung für die Kontrolle der Urinkonzentration. Die medullären Sammelrohrzellen (MCDs) von FXR-defizienten Mäusen unterliegen unter hypertonischem Stress einer massiven Apoptose, und die Behandlung mit FXR-Agonisten (CDCA und GW4064) oder FXR-Überexpression in der inneren medullären Sammelrohrzelllinie der Maus (mIMCD3) erhöht die Expression und Aktivität des Kernfaktors aktivierter T-Zellen 5 (TonEBP, auch NFAT5 genannt), der ein entscheidender Transkriptionsfaktor für die osmotische Aktivierung von Nierenmarkzellen unter hyperosmotischem Stress ist18,19. Crystallin Zeta (CRYZ), das an der Stabilisierung der Na+/K+/2Cl-Cotransporter-mRNA in der Niere beteiligt ist, ist ein direktes Zielgen von FXR. Die Expression von CRYZ wird durch die FXR-Aktivierung in MCDs reguliert, und die Überexpression von CRYZ schwächt den durch Hypertonie verursachten Zelltod ab, indem sie die Expression von B-Zell-Lymphom 2 (BCL2) erhöht. Diese Daten belegen die entscheidende Rolle von FXR bei der Regulierung des Urinvolumens und der Osmolalität, indem es die Expression von Proteinen in den MCDs der Nieren moduliert.

Eine weitere wichtige Funktion der Nieren ist die Regulierung des Flüssigkeitsvolumens und der Blutdruckhomöostase durch Natriumreabsorption. Der epitheliale Natriumkanal (ENaC) reguliert den Natriumtransport und den Natriumhaushalt im Sammelrohr und fungiert als Hauptkomponente bei der Regulierung der Blutdruckhomöostase21. Obwohl Studien die direkte Regulierung von ENaC durch FXR noch nicht untersucht haben, haben Studien die Aktivierung und Hemmung von menschlichem und murinem ENaC durch Gallensäuren untersucht22,23. Darüber hinaus spielt Stickstoffmonoxid (NO) eine wichtige Rolle bei der Blutdruckkontrolle und eine beeinträchtigte NO-Bioaktivität ist ein entscheidender Faktor bei Bluthochdruck24. Gallensäuren oder Gallensäurerezeptoragonisten mildern den Bluthochdruck, indem sie die Gefäßreaktivität durch die Regulierung der NO-Bioaktivität verbessern. In vaskulären Endothelzellen reguliert die Behandlung mit CDCA und GW4064 die mRNA- und Proteinexpressionsniveaus der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) hoch und erhöht die NO-Produktion25. Bei spontan hypertensiven Ratten mildert die CDCA-Behandlung den erhöhten Blutdruck und stimuliert eNOS im Vergleich zur Vehikelbehandlung26. In einer kürzlich durchgeführten Studie hatten C57BL/6-Mäuse mit Bluthochdruck, der durch 20 % Fruktose im Trinkwasser mit 4 % Natriumchlorid (HFS) in der Nahrung über 8 Wochen ausgelöst wurde, einen erhöhten Blutdruck; Sie hatten auch verringerte renale NO-Spiegel und FXR-Expression. Intrarenale FXR-Überexpression bei HFS-gefütterten Mäusen und FXR-Agonistenbehandlungen in mIMCD-K2-Zellen schwächen den Bluthochdruck und fördern die NO-Produktion durch Regulierung der Expression von Dynamin 3 (DNM3), einem Bindungsprotein mit neuronalem NOS im Nierenmark27. Insgesamt wurden Studien zur Natriummodulation durch Gallensäuren und zur Blutdruckregulierung durch FXR-Agonisten durchgeführt; Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um die Mechanismen und das therapeutische Potenzial von FXR und Gallensäurerezeptoren zu bewerten.

FXR-Funktion im Lipidstoffwechsel. FXR ist als wichtiger Regulator der Cholesterin- und Lipidhomöostase bekannt, und mehrere Studien haben über den Zusammenhang zwischen Nierenfunktionsstörung und Nierenlipidansammlung in verschiedenen Krankheitsmodellen berichtet, darunter Stoffwechselerkrankungen (Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus), AKI und CKD28.

InDiabetesUndernährungsbedingte FettleibigkeitIn Mausmodellen sind die Triglycerid- und Cholesterinwerte im Vergleich zu den Werten bei gesunden Kontrollpersonen erhöht. Diese erhöhten Nierentriglyceridspiegel sind mit einem Anstieg der Spiegel des Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c (SREBP-1c) und des Carbohydrat Response Element-Binding Proteins (chREBP) verbunden, zwei Transkriptionsfaktoren, die die Fettsäuresynthese steigern29. SREBP-1c ist ein entscheidender Faktor, der die Fettsäuresynthese und Lipidansammlung in den Nieren erhöht30,31. In diesen beiden Modellen zeigt die Behandlung mit FXR-Agonisten eine nierenschützende Wirkung durch Herabregulierung der Gene, die mit der Fettsäuresynthese zusammenhängen, einschließlich SREBP-1c, Stearoyl-CoA-Desaturase-1 (SCD-1 ) und Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) und durch Hochregulierung der Gene, die mit der Fettsäureoxidation und dem Lipidkatabolismus zusammenhängen, einschließlich des Peroxisome Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR), der Carnitin-Palmitoyltransferase 1a (CPT1a) und des Entkopplungsproteins{{18} } (UCP-2), Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Koaktivator-1 (PGC-1) und Lipoproteinlipase (LPL)32,33.

FXR-Funktion bei Gefäßerkrankungen. Wenn Apolipoprotein E (ApoE)-KO-Mäuse und Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR)-KO-Mäuse mit einem FXR-Agonisten (OCA) oder einem FXR/TGR5-Dualagonisten (INT- 767) behandelt werden, kann es zu Arteriosklerose, Aortenplaquebildung usw. kommen Die Spiegel zirkulierender Zytokine, einschließlich IL-1b, IL-6, IL-8 und IL-12, sinken durch Inaktivierung von NF-κB34,35. Um die Rolle von inaktiviertem FXR und TGR5 in vivo zu untersuchen, haben Miyazaki-Anzai et al. erzeugte LDLR-KO-Mäuse ohne FXR- und TGR5-Expression. FXR- und TGR5-Mangel bei LDLR-KO-Mäusen blockiert die antiatherogenen und entzündungshemmenden Wirkungen von INT-767 vollständig und verursacht schwere Arteriosklerose und Aortenentzündung36. Daher wurde FXR als therapeutisches Ziel zur Reduzierung von Gefäßentzündungen und der Stabilität atherosklerotischer Plaques untersucht, und Gefäßerkrankungen sind eine der Komplikationen von Nierenerkrankungen.

In Studien, die den Zusammenhang zwischen CKD und Gefäßerkrankungen untersuchten, verhinderte die Behandlung von ApoE-KO-Mäusen mit CKD (5/6 nephrektomiert) und bovinen kalzifizierenden Gefäßzellen (CVCs) mit FXR-Agonisten (OCA) eine CKD-induzierte Verkalkung durch Hemmung der Expression osteogener Transkriptionsfaktoren (msh homeobox 2; MSX2 und osterix) durch die Aktivierung der c-Jun N-terminalen Kinase (JNK)37. Darüber hinaus ist eine schwere Gefäßverkalkung bei Patienten mit CKD im Stadium 3-4 mit hohen Gallensäurespiegeln im Serum bei diesen Patienten verbunden, insbesondere mit ihren freien DCA-Spiegeln; Die Behandlung mit FXR/TGR5-Dual-Agonisten (INT-767) bei Mäusen reduziert den Spiegel von CA und CA-abgeleiteten Gallensäuren wie DCA35,38

Bei CKD wird der stressvermittelte aktivierende Transkriptionsfaktor -4 (ATF4) des endoplasmatischen Retikulums (ER), ein Hauptfaktor, der die Gefäßverkalkung induziert, durch DCA exprimiert und aktiviert. Das FXR-defiziente CKD-Mausmodell weist aufgrund des höheren DCA-Spiegels und der starken Gefäßverkalkung im Vergleich zu den WT-Spiegeln einen deutlich höheren ER-Stress auf. Die Aktivierung von FXR durch Agonisten (OCA und PX20606) hemmt die Transkription enzymkodierender Gene wie CYP8B1 und CYP7A1, die an der CA-DCA-Synthese beteiligt sind. Folglich sinken der Serum-DCA-Spiegel, der ER-Stress und die ATF4-Aktivität, wodurch die Gefäßverkalkung verringert wird39. In CKD-Rattenmodellen und menschlichen glatten Muskelzellen der Aorta (HASMCs), die mit osteogenem Medium kultiviert wurden, erhöht die FXR-Aktivierung die Expression von miR-135a-5p, das den Transforming Growth Factor (TGF)-Rezeptor 1 hemmt (TGFBR1)/TGF- -aktivierter Kinase 1 (TAK1)-Weg und schwächt die Gefäßverkalkung40.

Tabelle 1. Zusammenfassung der Rolle von FXR in der Physiologie und Pathophysiologie der Nieren.

Rolle von FXR bei akuter Nierenschädigung. AKI, auch akutes Nierenversagen genannt, ist ein plötzlicher Rückgang der Nierenfunktion, der innerhalb weniger Tage auftritt. Es wird mit CKD in Verbindung gebracht, da es zu einem irreversiblen Nephronverlust und einer Verkürzung der Nierenlebensdauer führen kann41. Ischämische/Reperfusionsverletzungen (I/R) und pathologische Wege, wie die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), Zytokine und Entzündungsmediatoren sowie die Aktivierung von Neutrophilen, sind an der Pathogenese von AKI42 beteiligt.

Es wurde gezeigt, dass der FXR-Agonist OCA die Nieren vor I/R-Schäden schützt, indem er den damit verbundenen oxidativen Stress lindert, einschließlich der Wiederherstellung der Abnahme des intrazellulären Glutathionspiegels (GSH) und des Anstiegs der ROS-Spiegel durch die Hochregulierung des Kernfaktors Erythroid -2-verwandte Faktor 2 (NRF2)-vermittelte antioxidative Gene43. Darüber hinaus lindert der neuartige natürliche FXR-Agonist Alisol B 23-acetat (ABA), extrahiert aus Alismatis Rhizoma, eine erhöhte Nierenentzündung, Apoptose und ROS-Bildung in einem I/R-induzierten AKI-Mausmodell.

Lipopolysaccharid (LPS) ist an der Pathogenese der Sepsis-induzierten AKI beteiligt und löst nachweislich eine Entzündungsreaktion aus und reguliert die ROS hoch. Bei Mäusen hat der FXR-Agonist OCA eine schützende Wirkung gegen LPS-induziertes AKI, indem er die nukleare Translokation des Kernfaktors Kappa B (NF-κB-, p65- und p50-Untereinheiten) blockiert, den Glutathionmangel wiederherstellt und die NADPH-Oxidase erhöht45. Der genaue Mechanismus in der Niere ist nicht bekannt, aber in einer Studie zu posttranslationalen Modifikationen (PTMs) von FXR in der Leber beeinflusste FXR die NF-κB-Aktivität. Unter physiologischen Bedingungen wird Agonisten-aktivierter FXR durch SUMO2 an K277 modifiziert, und SUMO2-FXR ist ein selektiver Transrepressor von Entzündungsgenen, indem er seine Interaktion mit NF-κB46 verstärkt.

Autophagie ist ein zellulärer homöostatischer Prozess, bei dem beschädigte Organellen und dysfunktionale Komponenten entfernt und zelluläre Proteine ​​über den lysosomalen Abbauweg recycelt werden. Es ist mit mehreren Krankheiten verbunden und entsteht je nach Reaktion auf interne und externe zelluläre Belastungen. Im AKI-Modell wurde die Rolle der Autophagie bei Entzündungen, Apoptose und mitochondrialen Schäden untersucht, die bei AKI, interstitieller Nierenfibrose und fortschreitender CKD auftreten47.

Füttern und Fasten regulieren die Transkription der hepatischen Autophagie durch FXR-cAMP-response element binding protein (CREB) und FXR-PPAR 48,49. In den Nieren können Autophagie-Gene nicht nur durch FXR-Agonisten (GW4064 und OCA), sondern auch durch Nahrungsaufnahme und Fasten in vivo reguliert werden. Darüber hinaus wurden die erhöhten Autophagie- und Apoptose-bezogenen Gene und ROS-Werte im Mausmodell mit I/R-Verletzung und in durch Hypoxie induzierten HK-2-Zellen durch FXR-Aktivierung verringert. Die Autophagie sollte streng kontrolliert werden, um das Fortschreiten von AKI zu CKD zu verhindern. Im Gegensatz zum FXR-defizienten Mausmodell wurden die Spiegel an ROS und autophagiebezogenen Proteinen bei WT-Mäusen 7 bzw. 28 Tage nach I/R wieder auf die Kontrollwerte gebracht. Somit spielt FXR eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Nierenautophagie während des Fortschreitens von AKI zu CKD50.

Cisplatin ist das am häufigsten eingesetzte Therapeutikum zur Behandlung von Organkrebs; Als Nebenwirkung verursacht es jedoch Nephrotoxizität. Obwohl der Mechanismus der Cisplatin-induzierten AKI unklar ist, könnte sie mit Veränderungen in der zellulären Signalübertragung, dem Zellzyklus und den damit verbundenen Zelltodpathologien zusammenhängen51.

Die Behandlung mit FXR-Agonisten (OCA) unterdrückt den Anstieg der proinflammatorischen Signalübertragung (TNF- und IL-1) und die Konzentration von Zelloberflächenadhäsionsmolekülen (MCP-1 und ICAM-1) im Cisplatin- induzierte das AKI-Mausmodell durch Aktivierung der Transkription eines kleinen Heterodimerpartners (SHP; NR0B2), der als FXR-Zielgen bekannt ist. Darüber hinaus schwächt OCA die Cisplatin-induzierte Apoptose und tubuläre Atrophie durch Hemmung des MAPK-Signalwegs52. In einer Vergleichsstudie zu Cisplatin-induziertem AKI bei WT- und FXR-KO-Mäusen waren die Werte von Serumkreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff und Nierentubulusverletzungen in der FXR-KO-Cisplatin-Gruppe signifikant höher als in der WT-Cisplatin-Gruppe; Darüber hinaus verschlimmerte ein FXR-Mangel die Cisplatin-induzierte AKI, möglicherweise durch Hemmung der Autophagie und Förderung der Apoptose53.

Durch die Kreuzung von Kap-Cre-Mäusen (Cre-Rekombinase unter der Kontrolle des androgenregulierten Proteinpromotors der Niere) mit FXRflflox/flox-Mäusen konnten Xu et al. generierte FXRflflox/flox Kap-Cre-Mäuse, deren FXR spezifisch in den proximalen Nierentubuli (PTs) ausgeschaltet ist10. Diese Tiere zeigten die Bedeutung der FXR-Lokalisierung während der Cisplatin-induzierten AKI. PT-Zellen werden hauptsächlich durch Fettsäureoxidation (FAO) mit hoher Energie versorgt. Die RNA-Sequenzierung primärer proximaler tubulärer Epithelzellen (PTECs) der Maus, die FXR überexprimieren, hat gezeigt, dass die Expression der Gene, die mit der FAO- und Peroxisomen-Proliferator-aktivierten-Rezeptor-(PPAR)-Signalisierung assoziiert sind, hochreguliert ist. Die Aktivierung und Überexpression von FXR speziell in PTs reduziert die Lipidakkumulation während Cisplatin-induzierter AKI durch Verbesserung der FAO durch Aktivierung der Transkription von PPAR und Carnitin-Palmitoyltransferase (CPT1), einem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym in FAO10.

Cisplatin kann die Lipidansammlung, den oxidativen Stress, die Lipidperoxidation und den Gehalt an freien Fettsäuren erhöhen, die mit Ferroptose verbunden sind. Ferroptose ist eine Art nichtapoptotisches Zelltodprogramm, das durch eisenabhängige Lipidperoxidation vermittelt wird54. Glutathionperoxidase 4 (GPX4, der zentrale Regulator der Ferroptose) und FXR waren in einem Cisplatin-induzierten AKI-Mausmodell im Vergleich zu den Werten bei gesunden Kontrollpersonen verringert. Darüber hinaus weisen FXR-KO-Mäuse im Vergleich zu WT-Mäusen erhöhte Malondialdehyd- (MDA, ein Marker für Lipidperoxidation) und Eisenspiegel sowie ein verringertes GSH/GSH-Disulfifid-Verhältnis (GSH/GSSG) auf. Bemerkenswert ist, dass die Behandlung mit FXR-Agonisten bei Cisplatin-induzierten AKI-Mäusen die Nierenschädigung und die ferroptotische Reaktion linderte, wohingegen FXR-Mangel diese pathologischen Merkmale von AKI verschlimmerte. RNA-Sequenzierung und ChIP-Assays haben ergeben, dass FXR die Transkription von Ferroptose-assoziierten Genen, einschließlich des Apoptose-induzierenden Faktors Mitochondrien-assoziiert 2 (Aifm2, auch FSP1 genannt), über den FXR- oder FXR-MAFG-Weg reguliert55.

Die Verwendung von Doxorubicin als Antitumormittel geht mit kardiotoxischen, hepatotoxischen und nephrotoxischen Nebenwirkungen einher, und FXR hat eine nephroprotektive Wirkung auf das Doxorubicin-induzierte AKI-Modell. Die FXR-Aktivierung durch Dioscin, ein natürliches Saponin aus verschiedenen Kräutern, mildert die durch Doxorubicin induzierte Nephrotoxizität, einschließlich oxidativem Stress und Entzündungen, durch Hochregulierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) und der NRF2/Häm-Oxygenase-1 (HMOX{{5). }}) Wege56.

Rolle von FXR bei chronischen Nierenerkrankungen. Nierenfibrose, reguliert durch Fibroblasten und Myofibroblasten, ist ein wichtiges Ereignis, das zu einer fortschreitenden CKD auf dem Weg zum Nierenversagen im Endstadium führt, und ein wesentlicher Faktor für Nierenversagen57. Entzündung und Fibrose sind zwei pathologische Kennzeichen einer chronischen Nierenerkrankung, an denen das Zytokin TGF 58,59 beteiligt ist. Aktivierter TGF initiiert die Oligomerisierung des TGF-Rezeptors und die Phosphorylierung rezeptorassoziierter Smads (R-Sma und Smads gegen Dekapentaplegiker wie Smad2 und Smad3). Anschließend bildet es den R-Smad/gemeinsamen Smad-Komplex (Co-Smad, Smad4) und verlagert sich in den Zellkern, um die Transkription von Zielgenen zu regulieren, darunter Aktin der glatten Muskulatur (-SMA), Kollagene und inhibitorisches Smad759. Im Mausmodell der CKD über einseitige Harnleiterobstruktion schwächt die FXR-Aktivierung die Nierenfibrose durch Unterdrückung der SMAD3-Expression ab, verändert jedoch nicht die mRNA-Spiegel von SMAD2 und SMAD460. Darüber hinaus verringert die FXR-Aktivierung die Nierenfibrose, indem sie die Signalübertragung von Yes-assoziiertem Protein 1 (YAP) hemmt, die die Fibroblastenaktivierung und die extrazelluläre Matrixsynthese reguliert61–63. Die TGF-induzierte Aktivierung von YAP beschleunigt die Nierenfibrose, indem sie die Expression ihrer Zielgene durch YAP-Phosphorylierung und nukleäre Translokation aktiviert. Die Aktivierung von FXR durch Agonisten (GW4064 und WAY-362450) schwächt die Nierenfibrose ab, indem sie die Phosphorylierung von Src-Kinasen (einer Familie von Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen) und die Src-vermittelte Aktivierung von YAP in PT-Epithelzellen und interstitiellen Fibroblastenzellen hemmt62. EDP-305, ein neuartiger FXR-Agonist, kann auch Nierenfibrose reduzieren, indem es die YAP-Phosphorylierung und -Translokation hemmt63. Zukünftig sollte die antifibrotische Wirkung von FXR in den Nieren im Detail untersucht werden.

Rolle von FXR bei diabetischer Nephropathie. Studien an der Leber haben gezeigt, dass die FXR-Aktivierung den Glukosestoffwechsel durch die transkriptionelle Unterdrückung von Genen reguliert, die mit der Gluconeogenese und Glykolyse in Zusammenhang stehen, darunter Peroxisome Proliferator-Activated Receptorcoactivator 1 (PGC-1), Phosphoenolpyruvatkinase (PEPCK), Glucose-6-phosphatase (G6Pase) und Fructose-1,6-bisphosphatase 1 (FBP1)64,65.

DN ist eine Komplikation des Diabetes mellitus, die durch Proteinurie und fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion gekennzeichnet ist. Der pathogenetische Mechanismus von DN ist komplex und wird durch einen gestörten Glukosestoffwechsel bei Diabetes verursacht, der andere Stoffwechseldefekte auslöst, einschließlich der pathologischen Aktivierung von Wachstumsfaktoren, der Bildung hoher Mengen fortgeschrittener Glykationsendprodukte, Hyperglykämie, hämodynamischer Dysfunktion, oxidativem Stress und proinflammatorischer Wirkung Zytokin-Hochregulierung und die Veränderung des Lipidstoffwechsels30,66.

Die Bedeutung des Lipidstoffwechsels bei der Pathogenese von Nierenerkrankungen im Zusammenhang mit Diabetes mellitus wurde untersucht. Die Expressionsniveaus von SREBP-1 und Fettsäuresynthase (FAS) steigen in einem Rattenmodell für Streptozotocin-induzierten Diabetes mellitus und mit kortikalen Tubuluszellen der Maus, die mit hohem Glucosegehalt behandelt wurden, was zu einer erhöhten Triglyceridakkumulation führt30. Bei Akita- und OVE26-Mäusen, bei denen es sich um genetische Mausmodelle für Typ-1-Diabetes mellitus handelt, nehmen die Expressionsniveaus von FXR, SHP, PPAR und PPARδ in den Nieren im Vergleich zu denen des WT ab; Umgekehrt steigen die Triglycerid- und Cholesterinspiegel sowie die Expression von SREBP-1c und ChREBP, die die Fettsäuresynthese steigern29.

In der Leber wurde die Bedeutung von FXR als negativer Regulator von SREBP-1c und ChREBP und als positiver Regulator der PPAR-Aktivität untersucht; FXR wurde auch auf seine Rolle bei der Senkung des Triglycerid- und Cholesterinspiegels untersucht–70.

FXR-Agonisten (GW4064 und CA) verhindern die erhöhte Expression von SREBP-1 in den Nieren von Mäusen, die durch eine fettreiche Ernährung (HFD) induzierten, ein Modell für ernährungsbedingte Fettleibigkeit und Insulinresistenz. Darüber hinaus verringert die Behandlung von db/db-Mäusen mit GW4064 oder CA die Expression von SREBP-1 und profifibrotischen Wachstumsfaktoren, einschließlich TGF, Bindegewebswachstumsfaktor (CTGF) und Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 ( PAI-1)32. Visfatin (auch Prä-B-Zell-verstärkender Faktor genannt) ist ein Adipozytokin, das von viszeralen Adipozyten sezerniert wird und an der Pathogenese von DN beteiligt ist. Die Behandlung mit FXR-Agonisten (GW4064) reduziert die TGF/SMAD-Signalisierung und Entzündungsreaktionen durch Hemmung der erhöhten Visfatin-Expression in menschlichen Mesangialzellen, die durch einen hohen Glukosespiegel induzierte werden71.

Um die entscheidende Rolle von FXR bei DN zu bestimmen, haben Wang XX et al. untersuchten vergleichend Streptozotocin-induzierte Nephropathie-resistente C57BL/6 FXR KO- und Nephropathie-anfällige DBA/2 J-Mäuse72. Im DN-Modell beschleunigt FXR-Mangel die Nierenschädigung, und die Verabreichung von FXR-Agonisten mildert die Schädigung durch Verringerung von Proteinurie, Glomerulosklerose und tubulointerstitieller Fibrose sowie durch Regulierung des Lipidstoffwechsels, insbesondere durch Verringerung der Expression von SREBPs72. Darüber hinaus führte dieselbe Gruppe eine RNA-Sequenzierung bei DBA/2 J-Mäusen mit Streptozotocin-induzierter Hyperglykämie durch, nachdem diese Mäuse mit dem FXR-Agonisten OCA, dem TGR5-Agonisten INT-777 oder dem dualen Agonisten INT-767 behandelt wurden. Folglich fanden sie heraus, dass OCA den Lipogeneseweg reguliert und INT-777 Gene im Zusammenhang mit der mitochondrialen Biogenese moduliert; INT-767 zeigt eine Kombination dieser Effekte. INT-767 verhindert DN über mehrere Wege, einschließlich der Stimulierung des AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT3-ERR-Signals, das die Expression mitochondrialer FAO-bezogener Gene reguliert hemmt die Aktivierung des Cholesterinstoffwechsels. Darüber hinaus unterdrückt der FXR/TGR5-Doppelagonist in einem Mausmodell mit ernährungsbedingter Adipositas ernährungsbedingte Nierenerkrankungen, indem er die Zusammensetzung der Nierengallensäuren verändert, deren Akkumulation reduziert und die Triglycerid- und Ceramidspiegel in der Niere senkt. Dieser duale Agonisteneffekt kann jedoch das Fehlen von FXR durch intaktes TGR5 in Abwesenheit von FXR73 nicht kompensieren

Mithilfe des UPLC-MS/MS-Ansatzes wurde in einer Kohortenstudie zum Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung von Gallensäuren und dem Diabetesrisiko festgestellt, dass unkonjugierte primäre Gallensäuren mit einem verringerten Diabetesrisiko verbunden sind; Umgekehrt sind konjugierte primäre Gallensäuren mit einem erhöhten Diabetesrisiko verbunden74. In einer anderen Studie zur Auswirkung der Gallensäurezusammensetzung bei DN wurde berichtet, dass QiDiTangShen-Granulat, ein traditionelles chinesisches Kräutermedikament zur Behandlung diabetischer Nierenerkrankungen, die Zusammensetzung der Gallensäuren und der Darmmikrobiota verändert; Sie verringern auch die Albuminausscheidung im Urin und lindern pathologische Nierenschäden bei db/db-Mäusen. Allerdings sind QiDiTangShen-Granula nicht direkt an der FXR-Expression75 beteiligt.

In einer Studie zur Bedeutung der maladaptiven ER-Signalübertragung bei der Pathogenese von DN wurde die therapeutische Wirkung des chemischen Chaperons Tauroursodesoxycholsäure (TUDCA) gegen DN untersucht. TUDCA aktiviert FXR und induziert die Expression von FXR-abhängigen Genen, einschließlich Suppressor des Zytokinsignals 3 (SOCS3) und Dimethylarginin-Dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1), wodurch glomeruläre und tubulointerstitielle Schäden im DN-Mausmodell verbessert werden. Daher sollte die kombinierte Wirkung von TUDCA und der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit DN76 unterzogen werden. In dieser Studie zeigte die FXR-Aktivierung durch TUDCA jedoch keine Veränderung der Expression von Shp, einem bekannten FXR-Zielgen; Frühere Studien zeigten auch, dass die TUDCA-Behandlung die Shp- und Bsep-Expression in primären Maushepatozyten nicht beeinflusst77,78. Laut metagenomischen und metabolomischen Analysen von Daten von Patienten mit Metformin-behandeltem Typ-2-Diabetes steigen die Spiegel der Gallensäuren Glycoursodeoxocholsäure (GUDCA) und TUDCA im Darm an. In Experimenten mit darmspezifischen FXR-KO-Mäusen sind GUDCA und TUDCA endogene Antagonisten von intestinalem FXR79. Weitere Studien sollten zur Rolle von TUDCA als FXR-Agonist oder -Antagonist und zu den Zusammenhängen zwischen der Regulierung des Gallensäureprofils, der FXR-Aktivität und Nierenerkrankungen durchgeführt werden.

Posttransplantationsdiabetes mellitus ist eine häufige Stoffwechselkomplikation nach einer Organtransplantation, die hauptsächlich auf den universellen Einsatz gängiger Immunsuppressiva wie Calcineurininhibitoren, insbesondere Tacrolimus (FK506), zurückzuführen ist. Durch Tacrolimus induzierte Dysglykämie hemmt die FXR-Expression und die Glukoseaufnahme und induziert die Glukoneogenese. Umgekehrt unterdrückt die Überexpression von GW4064 oder FXR die Gluconeogenese und fördert die Glucoseaufnahme, indem sie die Expression von PEPCK und GLUT2 in HK-2-Zellen und den Nieren bei Mäusen reguliert80. Es sollten jedoch weitere Studien zur Rolle und zum Mechanismus von FXR bei der Regulierung des Glukosestoffwechsels der Nieren durchgeführt werden.

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