TEIL II.: Schlüsselrolle für den EphB2-Rezeptor bei Nierenfibrose
Mar 21, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Zhimin Huang, Simeng Liu, Anna Tang, Laith Al-Rabadi, Mark Henkemeyer, Patrice N. Mimche und Yufeng Huang
Erythropoietin-produzierende hepatozelluläre (Eph)-Eph-Rezeptor-interagierende (Ephrin) Rezeptor-Ligand-Signalgebung wurde mit der Entwicklung von Gewebefibrose in Verbindung gebracht, obwohl sie in der Niere nicht gut definiert wurde. Wir haben eine erhebliche Hochregulierung der Expression und Phosphorylierung derEphB2Rezeptor-Tyrosinkinase in fibrotischem Nierengewebe, das sowohl von Mäusen gewonnen wird, die nach 14 Tagen einer einseitigen renalen Ischämie-Reperfusion (IR) unterzogen wurden, als auch bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD). Knockout (KO) Mäuse fehlenEphB2Die Expression zeigte eine normale Nierenstruktur und -funktion, was darauf hindeutet, dass dieser Rezeptor keine wichtige Rolle bei der Nierenentwicklung oder -wirkung spielt. Obwohl bekannt ist, dass IR-Verletzungen Gewebeschäden verursachen,Fibrose, und Nierenfunktionsstörung, fanden wir heraus, dass Nieren vonEphB2KO-Mäuse zeigten viel weniger renale tubuläre Verletzungen und behielten eine besser erhaltene Nierenfunktion bei. IR-verletzte Nieren vonEphB2KOs stark reduziertFibroseund Entzündungen im Vergleich zu verletzten Wildtyp-Wurfgeschwistern (WT), und dies korrelierte mit einer signifikanten Verringerung der renalen Expression von profibrotischen Molekülen, entzündlichen Zytokinen, NADPH-Oxidasen und Markern für Zellproliferation, tubulären Epithel-zu-mesenchymalen Übergang (EMT), Myofibroblastenaktivierung und Apoptose. Ein Panel von 760Fibrose-assoziierte Gene wurden weiter untersucht, wobei sich herausstellte, dass 506 Gene in WT-Mausnieren nach einer IR-Verletzung ihre Expression veränderten. 70,9% dieser Gene waren jedoch wieder normal oder nahe an der Expression beteiligt, wennEphB2wurde gelöscht. Diese Daten deuten darauf hin, dass endogeneEphB2Expression und Signalisierung werden nach einer Nierenschädigung abnormal aktiviert und tragen anschließend zur Entwicklung vonrenalFibrosedurch die Regulation mehrerer profibrotischer Wege.
KLICKEN SIE HIER ZU TEIL I.
Diskussion
In der vorliegenden Studie verwendeten wir das einseitige renale IR-Mausmodell, das für die Untersuchung des Übergangs von renaler tatsächlicher Nierenerkrankung (AKI) zu CKD gut etabliert ist [31,32]. Merkmale einer ausgedehnten Entzündungsreaktion, renaler tubulärer Epithelzellapoptose undFibrosewurden beobachtet, währendEphB2wurde an der Stelle der IR-Verletzung in den Nieren der Maus hochreguliert und aktiviert. Wichtig ist, dass die Hochregulierung und Aktivierung vonEphB2werden konsequent in Diabetes- oder Bluthochdruck-induzierten CKDmouse-Modellen und den menschlichen Biopsiegeweben gefunden, die Glomerulosklerose und interstitielleFibrose. Diese Beobachtungen stimmen mit den ERCB-Daten in der öffentlich zugänglichen Nierentranskriptomdatenbank Nephrosig überein. mRNA-Expressionsniveaus vonEphB2bei Nieren, die von Patienten mit FSGS bezogen wurden, waren signifikant höher als bei gesunden Lebendspendern (www.nephroseg.org). Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dassEphB2Hochregulierung/Aktivierung kann eine grundlegende Reaktion auf chronisch verletzungsinduzierterenalFibrose, unabhängig vom auslösenden Mittel oder der Störung. AußerdemEphB2KO dämpft Nierenentzündungen undFibroseinduziert durch IR-Verletzung bei Mäusen, und diese Verbesserung korreliert mit einer allgemeinen Verringerung der profibrotischen Marker und entzündlichen Zytokine, oxidativem Stress und tubulärem Zelltod. Unsere Ergebnisse zeigen, dassEphB2Die Signalgebung ist bei Nierenschäden von entscheidender Bedeutung und trägt möglicherweise zur Entwicklung vonNierenfibrose. Unsere Beobachtung mit der NanoString-Genexpression zeigt, dass die Mehrheit der Moleküle, die anrenalFibrosewerden von oder im Zusammenhang mitEphB2unterstützt seine Rolle als kritischer Treiber von Nierenschäden nach IR-Verletzungen.
Die mechanistischen Signalwege, die an verletzungsinduziertenEphB2Signalisierung und Aktivierung wurden nicht gründlich untersucht. Wir postulieren, dass verletzungsinduzierte erhöhte Liganden wie EphrinB1 und EphrinB2, wie wir sie in den IR-verletzten Mausnieren beobachtet haben, und Diabetes- oder Bluthochdruck-induzierte CKDmouse-Modelle dieEphB2Rezeptor durch verstärkte Wechselwirkung von Eph-Ephrin.In Darüber hinaus haben einige Studien gezeigt, dass die Aktivierung des Notch-Signalwegs reguliertEphB2durch die Glykogensynthase-Kinase 1(GSK)3β- vermittelte Unterdrückung der Wnt-/β-Catenin-Signalgebung in intestinalen Epithelzellen sowohl in vitro als auch in vivo in verschiedenen genmanipulierten Mausmodellen [33,34]. Ob dieser Weg auch reguliertEphB2in der Niere während der Verletzung wird noch nicht untersucht. Interessanterweise wurde GSK-3β kürzlich mit der Pathogenese von Nierenschäden in Verbindung gebracht [35]. Auf der anderen Seite ist es wahrscheinlich, dass die Hochregulierung/Aktivierung vonEphB2bei Nierenschädigung kann Nierenzellverletzung, Tod und EMT verschlimmern und dadurchrenalFibroseüber mehrere Signalwege, einschließlich der Potenzierung der NF-kB-vermittelten Entzündungsreaktion, der Aktivierung von TGFβ1/Smad3-vermittelter EMT und anderer Signalwege, wie durch die NanoString-Genexpression angezeigt und durch die Signalbewertung in der vorliegenden Studie verifiziert.
Da die Niere ein stark metabolisches Organ ist und hohe Mengen an Adenosintriphosphat (ATP) verwendet, um die Elektrolyt- und Säure-Basen-Homöostase aufrechtzuerhalten und Nährstoffe wieder aufzunehmen, ist die Energieerschöpfung ein kritischer Faktor beim Übergang von renaler AKI zu CKD, sogar von CKD zu ESRD [36]. Obwohl wir die renalen ATP-Werte nach einer IR-Verletzung bei WT undEphB2KO-Mäuse, unsere kurze Beobachtung unter Verwendung der NanoString-Genexpression in diesem Modell liefert den ersten Beweis dafür, dass dieEphB2Die Signalübertragung kann am mitochondrialen Energiestoffwechsel der tubulären Nierenzellen beteiligt sein oder vermitteln. Löschung vonEphB2Die Signalgebung scheint zelluläre Energieschäden weitgehend zu verhindern und dadurch die zelluläre Apoptose und Niere zu verbessern.Fibrose. Diese kurzen Beobachtungen könnten auf ein neues mögliches Paradigma derEphB2Signalisierung in der Pathogenese der NiereFibrosedurch Induktion der metabolischen Dysfunktion der zellulären Energie, insbesondere der metabolischen Dysfunktion der tubulären Zellenergie, zusätzlich zu den schädlichen Auswirkungen vonEphB2Signalisierung der Entzündung und EMT. Der Stoffwechselweg ist ebenfalls wichtig und muss bestimmt werden.
Cistanche STEM Vorteile
In der NiereEphB2wird normalerweise in Nierentubuli exprimiert [19]. Bei Verletzungen, erhöhtEphB2wurde nicht nur in proximalen Nierentubuli, sondern auch in glomerulären Zellen beobachtet, wie wir es in Nierenbiopsiegeweben von CNE-Patienten beobachtet haben. Bei IR-verletzten Mausnieren ist es verständlich, dass erhöhteEphB2wird hauptsächlich in Nierentubuli beobachtet, da diese Verletzung hauptsächlich renale tubulointerstitielleFibrose. Bemerkenswert ist, dass der Prozess der NiereFibroseumfasst mehrere Nierenzellen, einschließlich renaler tubulärer Epithelzellen, interstitieller Fibroblasten, vaskulärer ECs und Entzündungszellen. In der Tat, abgesehen davon, dass es auf renalen tubulären Zellen und Fibroblasten exprimiert wird,EphB2wird auch in den meisten zellulären Akteuren des Immunsystems exprimiert, einschließlich Monozyten / Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Zellen [37]. Weitere Forschungen sind im Gange, um die zellspezifische Funktion der Eph-Ephrin-Signalachse während einer Nierenentzündung klar abzugrenzen und zu verstehen.Fibrose.
Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern von Rezeptor-Tyrosinkinasen aktiviert die Interaktion von Eph-Ephrin bidirektionale Signalkaskaden, die sich in die rezeptor-exprimierende Zelle (Vorwärtssignalisierung) und die Liganden-exprimierende Zelle (umgekehrte Signalgebung) ausbreiten[3-5]. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Ephrin-B2-Rückwärtssignalisierung in Blutgefäßen / Kapillaren nach einer durch UUO oder IR induzierten Verletzung in der Niere antifibrotisch ist, da Mäuse, denen die intrazelluläre PDZ-Signaldomäne von Ephrin-B2 fehlt, eine erhöhte Niere aufweisenFibrose[21]. Diese Studie kann jedoch nicht sezieren, ob die erhöhteFibroseist darauf zurückzuführen, dass das PDZ-tote Ephrin-B2-Protein als stärkerer Ligand wirkt, um die Vorwärtssignalisierung von EphB-Rezeptoren zu stimulieren. In ähnlicher Weise ist dieEphB2Mangeldaten in der vorliegenden Studie werden nicht in der Lage sein, zu analysieren, ob die Verbesserung derNierenfibrosesteht im Zusammenhang mit der Aufhebung der umgekehrten Signalgebung durch Ephrin-Liganden. Trotz der Bedeutung der EphB-Signalisierung inNierenfibroseIn unserer Arbeit findet sich ein weiteres gründliches Verständnis dafür, wie dieEphB2/Ephrin-Signalachse fördertNierenfibrosewird in Zukunft eindeutig gerechtfertigt sein.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie eine direkte Beteiligung vonEphB2Signalisierung in der Pathogenese vonNierenfibroseunter Verwendung der IR-induziertenrenalFibroseModell in Nagetieren. Wir schließen auch unsere Vorbemerkungen ein, dassEphB2ist bei Patienten mit CKD im Nierenbiopsiegewebe deutlich erhöht, was auf seine potenzielle klinische Bedeutung hinweist. Diese Ergebnisse deuten auf eine neuartige und wichtige Verbindung zwischen der Hochregulierung vonEphB2Signalisierung undNierenfibroseund kann neue Wege eröffnen, um diese Rezeptor-Tyrosinkinase für die Behandlung vonNierenfibroses.
Cistanche VorteileamNierenfunktion
Referenzen
1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, I.D., Enciu, A.M., Albulescu, L, Necula, L.G.et al. (2018) Inflammation-related mechanisms in chronic kidney disease prediction, progression, and outcome. J. Immunol. 2018,2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373
2 Pasquale, E.B. (2008)Eph-ephrin bidirectional signaling in physiology and disease. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011
3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, J.T, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T.et al. (1996) Nuk controls pathfinding of commissural axons in the mammalian central nervous system. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6
4, Holland. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, G.D.Henkemever M. und Pawson. T.(1996) Bidirectional signaling through the EPH-family receptor Nuk and its transmembrane ligands. Nature 383, 722-725, htts://oi.org/10.1038/383722a0
5 Himanen.J.P.Raiashankar, KR.,Lackmann. M.Cowan.C.A.Henkemever. M und Nikolay. D.B.(2001)Crystal structure of an Eph receptor-ephrin complex. Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a
6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T.et al. (2004) Differential gene expression of Eph receptors and ephrins in benign human tissues and cancers. Clin. Chem.50, 490-499, htts://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849
7 Park, I., und Lee, H.S. (2015) EphB/ephrin-B signaling in cell adhesion and migration.Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116
8 Salvucci, 0.und Tosato,G. (2012) Essential roles of EphB receptors and ephrin-B ligands in endothelial cell function and angiogenesis. 114,21-57,htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8
9 Yang, J.S.,Wei, H.X.,Chen, P.P. und Wu,G. (2018) Roles of Eph/ephrin bidirectional signaling in central nervous system injury and recovery. Exp.Ther. Med. 15,2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702
10 Wu.B., Rockel. J.S.Lagares. D.und Kapoor, M.(2019) Ephrine und Eph-Rezeptor-Signalgebung bei der Gewebereparatur undFibrose. I, Rheuma, Rep.21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x
11 Finney, A.C., Funk, S.D., Green, J.M. Yurdaqul, Jr., A., Rana, M.A., Pistorius, R.et al. (2017) EphA2-Expression reguliert Entzündungen und fibroproliferative Umgestaltung bei Atherosklerose. Auflage 136.566 582,
12 Su, S.A., Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z.et al. (2017) EphrinB2 reguliert das HerzFibrosedurch Modulation des Zusammenspiels von Stat3- und TGF-beta/Smad3-Signalisierung. Circ. Res. 121,617-627
Cistanche deserticola VorteilefürNierenkrankheit
