Verbascosid – eine Übersicht über seine Antitumor-Aktivitäten

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Abstrakt

Krebs ist eine Reihe von Krankheiten, einschließlich abnormalem Zellwachstum, das sich auf ein anderes Gewebe ausbreiten kann.Verbascosid (oder Acteosid)ist ein natürlich vorkommender, wasserlöslicher Sekundärmetabolit mit bedeutenden biologischen Eigenschaften, der im Pflanzenreich weit verbreitet ist.Verbascosidist eine pharmakologisch aktive Verbindung mit vielen neueren Beweisen, die ihre biologischen Aktivitäten und ihre Sicherheit unterstützen. Diese Übersicht konzentriert sich auf die jüngsten Studien, die sich mit den Antitumoraktivitäten von befassenverbascosidallein und als Synergist sowie als Nanoprodukt. Es zeigt auch die neuesten Fortschritte in seiner Antitumorwirkung, zytotoxischen Selektivität und seiner Effizienz bei der Behandlung von Krebs.in-vitro und/odervi-vo.

Schlüsselwörter:Verbascosid, Phenylethanoide, Phenylpropanoide, Glykoside, zytotoxisch, Antitumor

1. Einführung

Trotz der bedeutenden technologischen Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung von Tumoren in den letzten Jahrzehnten stellt sich heraus, dass Krebs (CA) weltweit eine der Haupttodesursachen ist[1] und als zweithäufigste Todesursache gilt. weltweit wurden 2018 von der WHO 9,6 Millionen Todesfälle registriert [2]. Krebs kann verschiedene Organe schädigen und tritt in verschiedenen Gewebeebenen auf. Prostata-, Lungen-, Darm-, Leber- und Magen-CAs sind die häufigsten Arten von CA bei Männern, während Brust-, Gebärmutterhals-, Schilddrüsen-, Lungen- und Darm-CAs die häufigsten Arten bei Frauen sind[1]. Darüber hinaus ist Blut-CA die häufigste CA bei Kindern [3]. Die häufigsten Ursachen von CA sind Lebensstilparameter (90 Prozent - 95 Prozent ) wie Essgewohnheiten mit kohlensäurehaltigen Getränken, schlechte Ernährung, Rauchen, Junk Food und übermäßiger Alkoholkonsum. Zusätzlich zu den genetischen Faktoren (5 Prozent - 10 Prozent )[4]. Heutzutage, als das Coronavirus zu einer Pandemie wurde, ist es wahrscheinlicher, dass Menschen mit Krebs an einer Coronavirus-Krankheit (COVID- 19) leiden[5].

Für die Krebsbehandlung stehen viele Optionen zur Verfügung, beginnend mit der chirurgischen Entfernung und Strahlenbehandlung der großen angesammelten oder großen Krebsbiomasse. Die nächste Option zur Operation und Bestrahlung ist die Behandlung mit systemischer Chemotherapie. Zu den Chemotherapeutika gehören Alkylierungsmittel (z. B. Doxorubicin), Antimetaboliten (z. B. Cytarabin), Anti-Tubulin-Mittel (Taxane), Hormone, Molecular Targeting Agents und Phytochemikalien[5].

Phytochemikalien sind natürlich vorkommende Verbindungen aus Pflanzen, die als lebenswichtige Ressourcen für die Krebstherapie und die Herstellung neuartiger Medikamente dienen. Viele Beispiele für Phytochemikalien, die bei der Krebsbehandlung verwendet werden, umfassen Podophyllotoxin-Analoga, Taxol-Analoga, Vinca-Alkaloide wie Vinblastin und Vincristin und Polyphenole. Der häufigste Mechanismus von Phytochemikalien reguliert molekulare Signalwege in Krebszellen[6]. Polyphenole wurden ausgiebig auf ihre möglichen Vorteile wie antioxidative, antiangiogene, antiproliferative Antitumor-, hypoglykämische und immunmodulatorische Eigenschaften untersucht, die in ihren Anwendungen in der funktionellen Lebensmittel-, Pharma- und Kosmetikindustrie zugenommen haben[7]. Phenolverbindungen können freie Radikale wie Hydroxylradikale, Superoxidradikale, Peroxylradikale, Wasserstoffperoxid (H2O2) und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) schnell abfangen, indem sie einzelne Elektronen oder Wasserstoffatome auf freie Radikale übertragen. Diese Mechanismen sind die wichtigsten physikalisch-chemischen Faktoren zur Bewertung der antioxidativen Wirksamkeit von Pflanzenpolyphenolen[8].

Obwohl viele Verbesserungen vorgenommen wurden, hängen mehrere halbsynthetische oder synthetische Derivate von Antitumor-Medikamenten von natürlichen Molekülen mit antineoplastischen Eigenschaften ab. In diesem Bereich gehört der größte Beitrag von Antitumormolekülen zu sekundären Pflanzenmetaboliten, insbesondere zu phenolischen Verbindungen[9]. Pflanzenpolyphenole können die CA-Entwicklung hemmen, indem sie einige der Signaltransduktionswege modulieren, die in Krebszellen stattfinden. Die wichtigsten Antitumormechanismen umfassen die Modulation einiger apoptotischer Proteine ​​wie Cyclooxygenase-2, NF-ĸB, Endothelin- 1 und STAT3 sowie die Modulation der entzündungsfördernden Zytokine[10]. Verschiedene Polyphenole sind pflanzlichen Ursprungs und repräsentieren etwa 8000 verschiedene Strukturen. Sie haben mindestens einen oder mehrere aromatische Ringe, die mindestens eine oder viele Hydroxylgruppen enthalten, die mit Glykosiden oder Estern verbunden sind, was ihre Stabilität erhöht. Phenolische Verbindungen umfassen verschiedene Moleküle wie Flavonoide, Lignane, Stilbene, Tannine und Phenolsäuren (Hydroxyzimtsäuren und Hydroxybenzoesäuren)[11].

Phenylethanoid-Phenylpropanoid-Glykoside (PPGs) sind im Pflanzenreich weit verbreitete Verbindungen, die meisten dieser Verbindungen werden aus Heilpflanzen isoliert, die in Wasser und organischen Lösungsmitteln löslich sind[12]. Diese Arten von Glykosiden sind für kein Organ in der Pflanze spezifisch, sie wurden aus Pflanzenblättern, Luftteilen, Rinden, Wurzeln, Kallus und Zellkulturen isoliert [13][14]. Die meisten dieser bisher beschriebenen Glykoside wurden aus den Familien Plantaginaceae, Orobanchaceae, Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae und Lamiaceae isoliert[15].

Die Grundstruktur ist durch 3 Teile gekennzeichnet, nämlich Hydroxyphenylethyl (C6-C2)-Einheit, Zimtsäure-Einheit (C6-C3) und Zuckerteil (normalerweise Di- oder Trisaccharid), an die die ersten beiden Einheiten durch die glykosidische Bindung gebunden sind [16] wie in (Abbildung 1)[17] gezeigt. In den letzten Jahren hat diese Art von Glykosiden zunehmend an Aufmerksamkeit gewonnen,verbascosid(VERB) insbesondere aufgrund der hohen Anzahl an Literatur, die seine offensichtliche Rolle in der Prophylaxe und Behandlung verschiedener Störungen und Krankheiten definiert.[18]

Diese Überprüfung wurde durchgeführt, um sich darauf zu konzentrierenverbascosidund seinin vivo und/oderin vitroAntikrebsaktivitäten gegen verschiedene Arten von Tumoren oder Krebszelllinien. Es erstreckt sich auch darauf, den möglichen Antikrebsmechanismus allein oder in Kombination mit anderen Antikrebsmitteln aufzuzeigen. Darüber hinaus werden in Kürze einige neue Anwendungen von VERB mit Nanotechnologie erörtert. Darüber hinaus macht diese Studie auf die hohe Effizienz und Sicherheit von VERB aufmerksam, um in den klinischen Bereich einzutreten.

2. Chemie und Biosynthetisch Weg von Verbascosid

(VERB)

VERB ist ein wichtiger sekundärer Metabolit, der in verschiedenen Pflanzenarten verbreitet ist und aus vier Komponenten besteht: Phenylethylalkohol, Kaffeesäure, Rhamnose und Glucose. Der Biosyntheseweg von VERB muss noch vollständig aufgeklärt werden. Die ersten Schritte sind bekannt, aber zahlreiche Zwischenprodukte und Schlüsselenzyme mit den dazugehörigen Genen sind noch unbekannt. Das vorhandene Wissen über diesen Biosyntheseweg hängt von Experimenten ab, die die Fütterung von Pflanzen mit Vorläufern beinhalten, die mit spezifischen Isotopen markiert sind [19]. Die Biosynthese beginnt mit der Erzeugung von Tyrosin- und Phenylalaninvorläufern über den Shikimisäureweg[20]. Der Hydroxytyrosol-Teil von VERB wird aus Tyrosin über Tyramin und auch aus Dopamin synthetisiert, sein Caffeoyl-Teil wird jedoch aus Phenylalanin über den Zimtsäureweg biosynthetisiert[21]. Das Dopaminmolekül wird durch Oxidation zu Aldehyd, dann Reduktion zum Alkohol, gefolgt von, zu Phenylethanoid-Phenylpropanoid-Glykosid kombiniert -Glycosylierung[22]. Der Zuckerteil ist ein Disaccharid (Rhamnose und Glucose), die Phenylethanoid- und Phenylpropanoidteile sind durch Ether und Rhamnose an den Rhamnoseteil gebundenEsterbindung[19].

Viele Bioaktivitäten von VERB wurden bis jetzt entdeckt, es hat eine breite Palette von pharmakologischen Aktivitäten. Die Pflanzen, die reich an diesen Glykosiden sind, sind für ihre starken antioxidativen Aktivitäten bekannt [23]. Viele Forscher verwendeten eine Vielzahl von Tumormodellen, um die Antitumoraktivitäten von PPGs zu identifizieren. VERB, bekanntes PPG, das unterschiedliche klinische In-vitro- und In-vivo-Aktivitäten bei verschiedenen Krankheiten aufweist[24][25], mit evidenzgestützten Bioaktivitäten, einschließlich Neuroprotektion [26], Antidiabetikum[27], Antioxidans[28], krebshemmend[29]entzündungshemmend, antiandrogen, antimikrobiell [30][31][32]. Toxizitätsstudien zu VERB zeigten sein hohes Sicherheitsniveau, da die orale LD50 weniger als 2000 mg/kg beträgt, was ihm ein hohes Sicherheitsniveau verleiht[33].

3. Antikrebs Aktivitäten

VERB zeigte Antikrebsaktivitäten gegen viele Krebszelllinien, wie im Folgenden beschrieben.

3.1. Gehirn Krebs

Das Glioblastom ist einer der häufigsten bösartigen Tumore bei Gliomen, es macht etwa 45,5 Prozent der primären bösartigen Tumore des Gehirns aus [34]. SHP- 1 ist eines der Tyrosinphosphatproteine, das als einzigartiges Tumorsuppressor-Gen gilt, das an verschiedenen Merkmalen des Glioblastoms und anderen Krebsarten beteiligt ist. Der Schlüsselmechanismus, durch den SHP- 1 das Fortschreiten und die Entwicklung von Krebs begrenzt, ist die Fähigkeit, Signalwege zu schwächen, die Zellproliferation, Migration, Überleben und Invasion kontrollieren [35]. Die SHP- 1-Aktivität kann durch kleine interferierende RNA (siRNA) gehemmt werden[36].

Im Jahr 2018 untersuchten chinesische Forscher die Antikrebsaktivitäten von VERB, indem sie auf Protein-Tyrosin-Phosphatase (SHP- 1) und STAT3 abzielten. Das Ergebnis zeigte eine niedrigere Aktivität von VERB bei Verabreichung zusammen mit si-SHP- 1 (siRNA plus SHP- 1) und eine höhere Zellmigration und -invasion im Vergleich zu den mit VERB behandelten Mäusen[37]. Darüber hinaus war die Überlebensrate in der Mäusegruppe, die mit einer Kombination aus Temozolomid (TMZ) und VERB behandelt wurde, geringer als die in den Gruppen, die mit VERB oder TMZ allein behandelt wurden, mit höherer Apoptose. Die Ergebnisse zeigten, dass si-SHP- 1 die Wirkung von VERB teilweise umkehren konnte, indem es die Expression von SHP- 1 verringerte und die Expression von p-STAT3 erhöhte (p-STAT3, das häufig mit cell Überleben, Proliferation und Transformation) [38]. Die Ergebnisse zeigten, dass VERB die TMZ-induzierte Hemmung der Invasion und Migration von U87-Zellen (Hirntumorzelllinie) verstärkte[39]. Darüber hinaus bot die Kombination von TMZ mit VERB eine therapeutische Möglichkeit zur Behandlung des Glioblastoms. Dieser synergistische Effekt von VERB auf die therapeutischen Mechanismen von TMZ wurde durch den Signalweg der mitogenaktivierten Proteinkinasen (MAPK) erklärt. Dieser synergistische Effekt wurde auch an der C6-Zelllinie von Ratten-Glioblastomen gezeigt, die mit TMZ mit VERB behandelt wurden. Nach gleichzeitiger Behandlung zeigten die Ergebnisse höhere Expressionsniveaus von LC3 und LAMP1 (Autophagie-Marker)[40] und eine höhere Konversionsrate von LC3-I zu LC3II (Autophagosomen-Erzeugungszeichen), was zu einer Verstärkung der Autophagie führte. Darüber hinaus zeigte die Kombinationstherapie höhere Expressionsniveaus von p-ERK, P-38 und p-JNK (MAPKs, die als Reaktion auf Stressreize aktiviert wurden) als die Behandlung mit TMZ allein[37].

3.2. Kolorektal Krebs

Darmkrebs (CRC), die zweithäufigste Krebsart in den Vereinigten Staaten, ist mit einer hohen Prävalenz von Mutationen verbunden[36]. VERB hat eine hohe synergistische Wirkung mit 5-Fluorouracil (5-Fu) gegen Darmkrebszellen. Die Resistenz von Darmkrebszellen war zuvor mit der Hochregulierung des AKT/PI3K-Signalwegs in diesen Tumorzellen verbunden[41], und daher wurde die Unterdrückung dieses Signalwegs vorgeschlagen, um Krebszellen für eine konventionelle Behandlung zu sensibilisieren. Die Genexpression von Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K und Caspase-3,8,9 wurde in mit 5- behandelten Caco-2-Zellen untersucht. Fu plus VERB als kombinierte Behandlung. Die kombinierte Behandlung führte zu einem höheren Bax-Expressionsniveau als 5-Fu (10 μM) und VERB (0,1 μM) allein. Darüber hinaus zeigten mit VERB plus 5-Fu behandelte Zellen ein mehr als 1-mal niedrigeres P-AKT/Gesamt-AKT-Verhältnis als die Kontrollzellen, was auf eine Verbesserung der Dickdarmkrebszellen gegenüber 5-Fu[42 hindeutet ]. Die kombinierte Behandlung zeigte eine signifikante Abnahme von PI3K, die im Vergleich zu Kontrollzellen 89,14 Prozent erreichte. Im Fall der Caspasen -3, 8 und 9 erhöhte die kombinierte Behandlung diese Caspasen um das 7,1-fache, während die Zunahme im Fall der Verwendung von nur 5- Fu im Vergleich zur Kontrolle 6,7-fach war [43 ].

In einer anderen Studie wurden menschliche Darmkrebszellen LoVo, HCT- 116, SW620 und HT- 29 für In-vitro-Studien verwendet, und HCT- 116-Zellen wurden für In-vivo-Studien mit nackten Mäusen verwendet . VERB zeigte, dass bei steigenden Dosen (20, 40 und 80 mg/kg/Tag) die Hemmraten des Tumorgewichts 42,79 Prozent, 53,90 Prozent bzw. 60,99 Prozent betrugen. Insbesondere bei einer höheren Dosis war die Antitumoreffizienz von VERB ähnlich wie bei 5-Fu. VERB verbesserte auch die Expression von Bax, HIPK2 und p53 (pro-apoptotische Proteine) in Tumoren[44] und verringerte dosisabhängig die Expression von Bcl-2 (anti-apoptotisches Protein). Wenn VERB zusammen mit p53--spezifischem Inhibitor (PFT-a) verabreicht wird, ist die Apoptoserate stark reduziert, was stark darauf hindeutet, dass die durch VERB induzierte Apoptose das Ergebnis der Aktivierung des p53--HIPK2-Signalwegs ist [45].

3.3. Lunge Krebs

Lungenkrebs ist die Haupttodesursache durch Krebs weltweit (18,41 Prozent der Krebstodesfälle) und führt zu mehr Todesfällen als Darm-, Gebärmutterhals- und Brustkrebs zusammen[46] etwa 15 Prozent der Lungenkrebspatienten bleiben fünf Jahre nach der Diagnose am Leben, weil etwa 70 Prozent der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine fortschreitende Erkrankung[47].

Die Antitumormechanismen für VERB auf die Lebensfähigkeit von A549 (Adenokarzinomzelle aus menschlichen Alveolen), HT-29 (Krebszelle aus dem menschlichen Dickdarm) und MCF-7 (menschliche Brustkrebszelllinie) und Mechanismen wie Zellzyklusarrest, Modifikation der Apoptose und intrazellulärer ROS-Spiegel (die in hohem Maße eine Antitumorwirkung haben) wurden beobachtet[48]. Die Verringerung der Zelllebensfähigkeit war konzentrationsabhängig, bei 100 µg/ml wurde die Zelllebensfähigkeit durch VERB um 60,9 Prozent, 65,6 Prozent, 68,6 Prozent in A549, HT-29 und MCF-7 verringert. Zellen bzw. Der IC50 von MCF-7-Zellen war niedriger als bei anderen Zellen (i.e. A549 und HT-29), was auf eine höhere Empfindlichkeit dieser Zellen gegenüber der Antitumoraktivität von VERB hinweist, wie in (Abbildung 2) gezeigt. Die Apoptoserate stieg um das 2,3-, 2,5- und 7,5--fache in A549-, MCF-7- und HT-29-Zellen im Vergleich zu Kontrollzellen. VERB zeigte auch einen Anstieg der ROS-Produktion in allen Krebszellen mit maximalen Wirkungen von 1 bis 2 Stunden nach der Behandlung mit VERB (100 ug/ml), A549-Lungenzellen zeigten die höchste Empfindlichkeit, wobei die ROS-Spiegel um 9,4 Prozent anstiegen, 21.3 Prozent und 37,7 Prozent nach 2, 3 bzw. 24 Stunden Inkubationszeit [49].

3.4. Leber Krebs

Das größte Organ im menschlichen Körper, die Leber, die vielen Bedingungen und Routinen (z. B. Virusinfektionen, Toxine und Alkoholmissbrauch) ausgesetzt sein kann, die zu Entzündungen und Schäden führen, die zu einem Leberkarzinom führen können; Die übermäßige Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen ist die Hauptursache für Entzündungen und Leberschäden[50].

Die hemmende Wirkung von VERB gegen die Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF-) und Interleukin-6 (IL-6) im Vergleich zu Silymarin wurde abgeschätzt. Zuerst wurden HepG2-Zellen (Krebszelllinie aus der menschlichen Leber) mit VERB bei 40, 60 und 80 μM behandelt, dann wurden die Zellen mit Alkohol behandelt, um die Produktion von Zytokinen (dh TNF- und IL-6) zu induzieren. ); die maximale Hemmung (im Vergleich zur Kontrolle) zeigt sich bei 80 μM VERB-Konzentration, die zeitunabhängig ist. Die Hemmung von IL-6 und TNF- durch VERB wurde mit 37,9 % bzw. 28,3 % bewertet, während Silymarin bei 100 μM eine Hemmung von 29,9 % bzw. 38,7 % von TNF- bzw. IL-6 zeigte [ 33].

Abbildung 2. Conc-Response-Kurve, die den IC50 für jeden Zelltyp zeigt. MCF-7 zeigt eine höhere Empfindlichkeit gegenüber der Behandlung mit niedrigerem IC50,

while MCF- 10A shows no remarkable changes after treatment, which indicates the high selectivity of VER.

VERB zeigte eine hohe Wirksamkeit gegen hepatozelluläres Karzinom (HCC) nach Analyse der Proliferation und Migration von Zellen in HLF-, JHH-7- und BEL7404-Xenotransplantaten (Lebertumorzelllinie vom Menschen) in Mäusen. Zusätzlich wurde die Angiogenese-Hemmung durch VERB auch unter Verwendung von humanen Nabelvenen-Endothelzellen (HUVECs) analysiert. Die Kallikrein-related Peptidase (KLK) wurde aufgrund ihrer gestörten Expression als Tumorbiomarker sowohl in der Diagnose als auch in der Prognose verschiedener Krebsarten vorgeschlagen[51]. VERB hat auch die Fähigkeit, Antitumoraktivität in HCC-Zelllinien und in mit HUVECs transfizierten Mäusen auszuüben, indem es die p53-Spiegel erhöht und KLK und Angiogenese hemmt und auch die Zellproliferation in allen drei Zelllinien verhindert. Allerdings war die Prohibitionspotenz zusammen mit Sorafenib (Antikrebs) als Co-Behandlung stärker als die von Sorafenib oder VERB allein. Darüber hinaus zeigte VERB plus Sorafenib eine stärkere Wundheilungshemmung als eine Einzelbehandlung, was auf die hohe Effizienz von VERB bei der Verhinderung der Zellmigration hinweist. Im Fall der Angiogenese, die mit Tumorwachstum, -progression und -metastasierung verbunden ist, war die Hemmung der HUVEC-Migration, -Ausrichtung und -Elongation sowie die Bildung gefäßähnlicher Strukturen bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls hocheffizient [52].

3.5. Brust Krebs

Es wird gezeigt, dass die VERB-Wirkung ähnlich der der bekannten Phytoöstrogene wie Resveratrol ist, was darauf hindeutet, dass VERB eine pflanzliche östrogene Wirkung hat[53]. VERB hat eine Anti-Brustkrebs-Aktivität, die die Hochregulierung von Östrogen-Response-Element (ERE)-Luciferase durch Östradiol antagonisieren könnte, weil VERB eine konkurrierende Wirkung mit Östradiol hat, indem es die Östrogenrezeptoren in HeLa-Zellen blockiert. VERB interagierte mit Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), einem proteinkodierenden Gen, was zu dessen Phosphorylierung führte, was wiederum die Zellproliferation behindern könnte. Darüber hinaus zeigte VERB, dass es die Expression des Aktivatorproteins 1 (AP- 1) fördert, das eine Reihe von Zellprozessen regulieren kann, einschließlich Proliferation, Differenzierung und Apoptose; aktiviertes AP- 1 kann die Genexpression MYC (ein Onkogen) und CDk6 reduzieren, was ein wichtiger Schlüssel für das Fortschreiten des Zellzyklus ist[54].

In der Türkei isolierten einige Forscher VERB ausPhlomisnissoliiund untersuchten die Fähigkeit von VERB zur apoptotischen Induktion in den Brustkrebszelllinien. VERB IC50 für MCF-7- und MDA-MB 231-Zelllinien nach Exposition gegenüber verschiedenen VERB-Konzentrationen, wie in (Tabelle 1) gezeigt.

Tabelle 1. VERB IC50 für MCF-7- und MDA-MB 231-Zelllinien.Nach der Verwendung verschiedener Konzentrationen von VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 und 0,1 μM) zeigte das Ergebnis, dass nur 100 μM mit der höchsten zytotoxischen Aktivität auf MCF{ wirksam waren. {10}} nach 72 Stunden und höchste zytotoxische Aktivität auf MDA-MB 231 nach 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden[55].

3.6. Hämatologisch Krebs

Die Dynamik hämatopoetischer Stammzellen kann vielen Blutkrebserkrankungen vorausgehen, darunter das myelodysplastische Syndrom, myeloproliferative Neoplasmen, chronische lymphatische Leukämie und akute myeloische Leukämie[56]. Kyung-Won Lee und seine Gruppe fanden heraus, dass VERB das Wachstum von HL-60-Zellen (humane Leukämie-Zelllinie) in einem zeit- und konzentrationsabhängigen Stil mit einem IC50 von 30 mM verhinderte. Zusätzlich zeigte die durchflusszytometrische Analyse, dass VERB das Fortschreiten des Zellzyklus in der G1-Phase in HL-60-Zellen blockierte[57]

Nanotechnologie ist die Nutzung von Material auf atomarer, molekularer oder supramolekularer Ebene für unterschiedliche Zwecke. In der Medizin spielt die Nanotechnologie eine fortgeschrittene Rolle bei der Verbesserung der Absorption, Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit von Arzneimitteln[58]. Es hat sich gezeigt, dass mit Antioxidantien beladene Nanoträger in verschiedenen Formulierungen mit einer hohen antioxidativen Wirkung und kontrollierter Freisetzung verwendet werden können, die den modernen Anforderungen der Verbraucher entsprechen würden[11]. Kürzlich entwickelten chinesische Wissenschaftler ein neues System zur besseren Abgabe von VERB zur Verstärkung seiner chemotherapeutischen Wirkung gegen den arzneimittelresistenten Typ von Leukämiezellen (K562/A02, KA). Ein neuartiges Kombinationsprodukt aus Poly-N-isopropylacrylamid mit Gold-Nanoschalen zeigte eine bessere Rolle bei der Wirkstoffabgabe[59]. Das VERB-Nanoprodukt (200 mm) zeigte offensichtliche tumorhemmende Wirkungen, indem es die Expression von Initiator-Caspasen (z. B. Caspase 3,8,9) innerhalb der KA-Zellen mit der kleineren Tumorgröße im Vergleich zu einer Kontrollgruppe und denjenigen, die nur mit VERB behandelt wurden, erhöhte , und das Ergebnis bewies, dass dieses Abgabesystem die Antikrebsaktivität von VERB verstärkt

3.7. Haut Krebs

Polyphenole pflanzlichen Ursprungs sind für ihre antioxidativen, entzündungshemmenden, antimutagenen und antiproliferativen Eigenschaften bekanntin vitroundin vivo[61]. Schutzwirkungen von Polyphenolen in grünem Tee gegen UVB-induzierten Hautkrebs[62], Procyanidinen in Traubenkernen[63], Curcumin, Silymarin und Genistein wurden als potente Schutzmittel gegen Initiierung und Fortschreiten der UVA- und UVB-Karzinogenese bei der Maus bestätigt Modell[64][65][66][67]. Aufgrund ihrer schlechten gastrointestinalen Absorption, geringen Bioverfügbarkeit und ihres verbesserten Metabolismus; der klinische chemoprotektive Wert von VERB und anderen Polyphenolen bei oraler Gabe wird immer noch in Frage gestellt[68].

Darüber hinaus hat sich VERB in A5-Zellen (mehrstufiger Krebs der Maushaut) als toxischer erwiesen als in C5N-Zellen (nicht karzinogen). Es wurde festgestellt, dass VERB die Phosphorylierung des ribosomalen Proteins S6 unterschiedlich reduziert und die Phosphorylierung von p53, Creb1, Stat6, Fak1 und pro-apoptotischem Stat1 in A5 im Vergleich zu C5N-Zellen verstärkt, sowie VERB zu einer Unterdrückung der MMP führte {{ 12}}- und MMP-9-Aktivitäten in den A5-Zellen. Dies weist darauf hin, dass VERB eine nachgewiesene Selektivität gegenüber Tumorzellen aufweist[69].

3.8. Prostata Krebs

Prostatakrebs ist eines der häufigsten Karzinome bei Männern[70]. Es gibt viele Chemotherapeutika zur Behandlung von Prostatakrebs, die für das normale Gewebe extrem toxisch sind[71]. Um dieses Problem zu lösen, besaß die Co-Therapie eines Chemotherapeutikums mit einem Heilmittel eine antiproliferative Wirkung. Mehrere Studien haben gezeigt, dass natürliche sekundäre Metaboliten, die eine Zimtsäureeinheit haben, antiproliferative Wirkungen auf Tumorzelllinien besitzen[57].

VERB hat die Fähigkeit, die Apoptose der Rattenprostata zu fördern und die benigne Prostatahyperplasie (BPH) zu hemmen. VERB kann bei hochdosierter Behandlung zu einer im Vergleich zu einer Modellgruppe signifikant höheren Apoptose in den Prostatazellen der Ratte führen [72]. Die Behandlung mit VERB verhinderte durch Unterdrückung des HMGB1/RAGE-Signalwegs, was zu einer Herunterregulierung von TGF- -assoziierte epithelial-mesenchymale Transition (EMT)-Progression

[73].

4. Sonstig

Die DNA steht unter Dauerstress, der aus dem Zellstoffwechsel oder Umweltfaktoren resultiert [74]. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) verursachen DNA-Schäden durch oxidative Schäden und spielen daher eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Tumoren [75]. Oxidativer DNA-Stress wurde mit der Induktion mehrerer Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Entzündungen, Herzerkrankungen und Krebs[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) ist eine koreanische Pflanze, die reich an VERB ist[77]. Eine kürzlich durchgeführte koreanische Studie verdeutlichte die wesentliche Rolle von AAD bei der Verhinderung der oxidativen Schädigung der DNA. Die Ergebnisse zeigten, dass AAD 1,1-Diphenyl-2-picrylhydroxyl (DPPT) und 2,2-Azino-bis (3-Ethylbenzothiazolin-6-sulfonsäure) eliminierte ) Diammoniumsalz (ABTS) freie Radikale in dosisabhängiger Weise, IC 50 für AAD und Kontrolle (L-Ascorbinsäure) betrugen 8,8 bzw. 5,0 ug/ml im Fall von DPPT und 6,47 und 10,49 ug/ml im Fall von ABTS. ADD verbesserte auch die Lebensfähigkeit der Zellen im Vergleich zu Kontrollzellen nach Exposition gegenüber H2O2-induzierten Schäden[78].

VERB gilt als stärkstes Antioxidans, das in australischen Olivenmühlenabfällen anerkannt ist [79]. VERB Hydroxytyrosol und Oleuropein bei 10 μM verringerten signifikant die Proliferation von Adenokarzinomen des Magens (AGS-Zellen) um 19, 27 bzw. 16 Prozent. Allerdings war der Ethylacetat-Extrakt aus Olivenmühlenabfällen (Bisphenolextrakt) wirksamer als Anti-Proliferationsmittel als VERB allein[80].

VERB zeigte auch Antitumoraktivität gegen orales Plattenepithelkarzinom (OSCC), indem es die Vitalität und Metastasierung von HN6- und HN4-Krebszellen verringerte und gleichzeitig die Apoptose stimulierte. VERB hemmte effizient die Aktivierung und stromabwärts des Kernfaktors (NF)-jB und die Expression von Bcl-2/Bcl-XL, was zu einer hohen Rate von OSCC-Zellapoptose und folglich zu einer mRNA- und Matrix-Metalloproteinase-9-Expression führte wurde unterdrückt, also VERB, das die Metastasierung von Krebszellen hemmt

[81].

4.1. VERB und Nanotechnologie

Basierend auf dem Vorteil der Nanotechnologie in Krebstherapeutika bei der Verbesserung der Pharmakokinetik und der Verringerung der systemischen Toxizität von Chemotherapien unter der Annahme der selektiven Ausrichtung und Abgabe dieser Krebsmedikamente an Tumorgewebe[82]. Daher ist die vorteilhafte Wirkung von mit Arzneimitteln beladenen Nanopartikeln mittlerweile sehr eindeutig [83]. Viele Forscher untersuchen die Anwendung von VEBR-beladenen Nanopartikeln bei der Behandlung von Krebs und die Ergebnisse waren besser als ohne Nanopartikel. VERB, getragen von Nickel-Nanopartikeln, zeigte eine synergistische Wirkung auf die Apoptose-Induktion in einer Doxorubicin-resistenten humanen erythroleukämischen Zelllinie (K562). Beobachtungen zeigen, dass Nickel die Fähigkeit besitzt, die VERB-Aufnahme in K562-Zellen zu erleichtern. Darüber hinaus zeigten In-vivo-Studien, dass das Tumorwachstum in Mäusen durch diese Nanopartikel wirksam gehemmt werden konnte. Somit kann VERB-Nickel als neuartiger Ansatz dienen, um die Tumorzellen sensibel zu einer wirksamen Chemotherapie zu führen[77]. Auf Gold-Nanopartikeln (Au) getragene VERB wurden ebenfalls untersucht und zeigten, dass VERB-Au-Nanopartikel eine wirksame Strategie zur Kontrolle des Tumorzellwachstums darstellten[29].

4.2. Sicherheit und Seite Auswirkungen vonVERB

VERB hat ein breites Spektrum an biologischen und pharmakologischen Aktivitäten, daher ist es wichtig, seine Nebenwirkungen und Toxizität zu untersuchen.[18] VERB hat eine orale LD50 von weniger als 2000 mg/kg, was ihm ein hohes Maß an Sicherheit verleiht[33]. Eine einzelne intraperitoneale VERB-Injektion mit 1, 2 und 5 g pro kg führte bei Mäusen nicht zu Todesfällen oder Nebenwirkungen. Daher wurde festgestellt, dass der LD50-Wert von VERB größer als 5 g pro kg ist, und eine Substanz mit einem LD50-Wert im Bereich von 1 - 5 g pro kg gilt als wenig toxisch[84]. Zusätzlich,in vitro, VERB zeigte keine zytotoxischen Wirkungen auf HepG2- und NIH-Zellen bei Konzentrationen bis zu 400 μM, und VERB verursachte keine signifikanten Veränderungen der hämatologischen und biochemischen und histopathologischen Parameter [85]. Möglicherweise sind weitere umfassende Studien erforderlich, um die möglichen Nebenwirkungen von VERB zu ermitteln.

5. Schlussfolgerungen

Dieser Review fasste die neuesten Studien zusammen, die die Antitumoraktivitäten von VERB belegen. Als polyphenolische Verbindung zeigte VERB sowohl allein als auch als synergistischer Wirkstoff starke antioxidative und antiproliferative Wirkungen. VERB kann wirksamer sein, wenn es zusammen mit einem Chemotherapeutikum verabreicht wird (z. B. TMZ, {{0}}Fu, Cisplatin, Sorafenib usw.). Darüber hinaus wird eine niedrigere wirksame Dosis des Chemotherapeutikums bei gleichzeitiger Behandlung benötigt und daher weniger toxische Wirkungen der Chemotherapie. Beispielsweise wurde der IC50 von 5-Fu von 1,1990 μM bei Anwendung als Einzelbehandlung auf 0,1875 μM in Kombination mit 0,1 μM VERB stark reduziert. VERB plus 5-Fu-behandelte Zellen zeigten die niedrigsten p-AKT-Spiegel im Vergleich zu VERB-, Kontroll- und 5-Fu-behandelten Zellen.

Resistente Zellen sind gekennzeichnet durch modifizierten Membrantransport, verbesserte DNA-Reparatur, Defekte im apoptotischen Signalweg, Modifikation von Proteinen, Zielmolekülen und Signalwegmechanismen wie enzymatische Deaktivierung [86]. Eine Möglichkeit, die multiresistente Tumorzelle zu überwinden, ist das Nanoprodukt, das die Bioverfügbarkeit von Antikrebsmitteln innerhalb der Tumorzelle erhöht. Das VERB-Nanoprodukt stimulierte signifikant die Apoptose-assoziierte Caspasen-Expression in Tumorzellen, was einen neuen chemotherapeutischen Ansatz bei der Behandlung von Krebs wie Leukämie bieten könnte. ROS ist wie ein zweischneidiges Schwert, auf niedrigem Niveau verbessert ROS das Überleben von Tumorzellen [87], während auf hohem Niveau ROS das Tumorwachstum durch Aktivierung von Zellzyklus-Inhibitoren überwältigen kann [88]. Darüber hinaus hat VERB eine hohe Fähigkeit, ROS innerhalb der tumorzellähnlichen A549, HT-29 und MCF-7 zu erhöhen, die eine zeitabhängige Erzeugung von ROS in Tumorzellen zeigten (1 - 24 Stunden)[49].

Sammeldaten mit Beweisen zeigten, dass VERB ein Wirkstoff mit hoher Selektivität, ohne Toxizität bei Tieren und ohne mutagene Wirkung ist, und es scheint für die zukünftige Verwendung der Co-Therapie von VERB und Chemotherapie in der Klinik möglich zu sein[69] [89]. Auch das Laden von VERB auf Nanopartikel kann ein gutes Werkzeug für die Abgabe von VERB an Krebsstellen darstellen[9].

Trotz des Reichtums an zugänglichen Labordaten, die die Anti-Tumor-Aktivitäten von VERB nachher beschreibenin VitrineErgebnisse zu den Tiermodellen ergänzen, bleiben viele Fragen im Hinblick auf tatsächliche klinische Anwendungen ungeklärt. Evidenzbasierte Humanforschung im großen Maßstab mit präzisen therapeutischen Settings ist wichtig. Intensivere Studien sind notwendig, um das klinische Potenzial von VERB zu klären und somit seine Akzeptanz als therapeutische Verbindung zu ermöglichen. VERB hat auch eine spezielle Struktur, die ein interessantes Gerüst mit vielen reaktiven Stellen für die kombinatorische Chemie nahelegt.

Konflikte von Interesse

Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte in Bezug auf die Veröffentlichung dieses Papiers.

Verweise

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. und Jemal, A. (2016) Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2016 CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Weltgesundheitsorganisation (WHO) (2020) Krebs.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] Lee, SH und Ham, EM (2010) The Relationship between the Optimistic Bias about Cancer and Cancer Prevention Behavior of the Korean, Chinese, American, and Japanese Adult Residenting in Korea. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B., und Aggarwal, BB (2008) Cancer Is a Preventable Disease That Requires Major Lifestyle Änderungen. pharmazeutische Forschung, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. und Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Schwere COVID-Ereignisse- 19: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL und Fleury-Souverain, S. (2011) Analysis of Anticancer Drugs: A Review. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR, und Jafari, SM (2019) Nanoverkapselung von Carotinoiden in Lipid-basierten Nanoträgern. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. und Toscano, M. (2011) Die molekulare Grundlage des Wirkmechanismus natürlicher polyphenolischer Antioxidantien. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM und McClements, DJ (2017) Nanotechnology Approaches for Increasing Nutrient Bioavailability. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. und Jafari, SM (2021) Improving the Cancer Prevention/Treatment Role of Carotinoides through Different Nano-Delivery Systems. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. und Jafari, SM (2020) Improving the Efficiency of Natural Antioxidant Compounds via Different Nanocarriers. Advances inColloidandInterfaceScience, 278, Artikel-ID: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. und Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redoxverhalten von Verbascosid und Rosmarinsäure. Combinatorial Chemistry&High ThroughputScreening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. und Marston, A. (2013) Reinigung, Stabilität und antimykotische Aktivität von Verbascosid aus Lippiajavanica- und Lantana-camara-Blattextrakten. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.