Vitamin-D3-Mangel führt zu Störungen der Immunität mit schwerer Müdigkeit und Depressionen bei einer Vielzahl von Krankheiten

ANNA DOROTHEA HÖCK

Praxis für Innere Medizin, Köln, Deutschland

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Abstrakt

Aktuelle Immundaten zu Vitamin-D3-Mangel helfen dabei, chronische Erschöpfungskrankheiten wie Autoimmunerkrankungen, Krebs und chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS) besser zu verstehen. Der Vitamin-D3-Weg wird durch Stress aktiviert und erfordert ausreichende Vorräte an Vorläufer-25--Hydroxyvitamin D3 für ordnungsgemäße Zell- und Immunfunktionen. Bei Vitamin-D3-Mangel ist die Sekretion des antimikrobiellen Peptids Cathelicidin reduziert, was zu einer Beeinträchtigung der Auto-/Xenophagie führt. Als Ergebnis werden Phagozytose, Zytotoxizität, Antigenprozessierung und Antigenpräsentation dysreguliert. Darüber hinaus beeinflusst ein Vitamin-D3-Mangel die Aktivierung von T- und B-Lymphozyten sowie die Menge, Reifung und Funktion von regulatorischen natürlichen Killer-T-Zellen und ihren Gegenstücken im Darm, dh T-Zell-Rezeptor-Cluster der Differenzierung{{ 11}} positive intraepitheliale Lymphozyten. Folglich werden angeborene und adaptive Immunität dereguliert, wobei mikrobielle Effekte weiter dazu beitragen. Es folgen anhaltende Infektionen, chronische Entzündungen und Müdigkeit. Die Substitution von Vitamin D3 bei solchen Zuständen kann dazu beitragen, solche chronischen Zustände zu verhindern oder zu lindern, sogar bei Patienten mit Krebs. Vitamin-D3- und Kalziummangel treten bei verschiedenen Krankheiten auf, darunter Immunstörungen (1-6) und bei chronischer Müdigkeit (7-15). Einige positive Vitamin-D-Behandlungsberichte (11, 12, 15, 16) weisen auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Vitamin-D3-Mangel und chronischer Müdigkeit, Erschöpfung und Depression hin. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Immunreaktivität in Bezug auf den Vitamin-D3-Spiegel und die Deregulierung der Energie bei Vitamin-D3-Mangel.

Schlüsselwörter: Vitamin D3, Müdigkeit, Depression

Eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D3 ist wichtig für die ordnungsgemäße Funktion der menschlichen Zellen und die Reaktion auf Stress

Nach Lichtaktivierung in der Haut und weiterer enzymatischer Verarbeitung wird aus dem aktiven Metaboliten 1,25-Dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D3] der Vitamin-D3--Vorstufe, auch Calcitriol genannt, synthetisiert das unmittelbare Prohormon 25- Hydroxycholecalciferol (25OHD3) durch das Enzym Cytochrom p450-hydroxylase27B1 (CYP27B1). Die Reaktion wird in den Nieren durch Parathormon vermittelt und ist kalziumabhängig (17). Dieser endokrine Weg dient der strengen Regulierung des Serumkalziumspiegels (5, 6, 17). Die meisten Zellen wandeln jedoch auch 25OHD3 in aktives 1,25(OH)2D3 um, das als para- oder autokriner Transkriptionsfaktor dient, der an viele Genloci bindet (17-22). Darüber hinaus beeinflusst 1,25(OH)2D3 auf epigenetische Weise direkt Zellsignale und Zellfunktionen (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 ist ein wichtiger Zellregulator und beeinflusst die Zellentwicklung, Differenzierung, Proliferation und Zellzykluskontrolle (20, 21). Verschiedene Arten von Zellstress verursachen eine Aktivierung des Vitamin-D-Signalwegs, und die Bildung von 1,25(OH)2D3 erfordert eine ausreichende Versorgung mit dem Vorläufer 25OHD3, um eine wirksame Schutzreaktion aufzubauen (17, 22). Insbesondere Immunfunktionen sind stark von 1,25(OH)2D3 abhängig. Eine ausreichende Funktion von Immunzellen hängt vom Vitamin-D3-Weg ab, der durch die Expression des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) und des Vitamin-D-aktivierenden Enzyms CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29) initiiert wird. Darüber hinaus vermittelt 1,25(OH)2D3 die Induktion von spannungsgesteuerten Chlorid- und Calciumionenkanälen und reguliert die Sekretion von Zellprodukten, z. B. Transmittern und Immungranula (23). Das komplexe Zusammenspiel von durch Vitamin D3-induzierten Wirkungen, die zu einer Immunwirksamkeit und zu ausgewogenen Immunreaktionen führen, sind in den Abbildungen 1-3 zusammengefasst.

Physikalische und funktionelle Epithelbarrieren werden durch 1,25(OH)2D3 verbessert

In der ersten Verteidigungsphase an Haut- und Schleimhautbarrieren reguliert 1,25(OH)2D3 die Genexpression wichtiger Proteine, die für die Versiegelung epithelialer Tight Junctions verantwortlich sind, dh Claudine, und stabilisiert so Haut- und Schleimhautbarrieren (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 verstärkt die Keratindifferenzierung (33-34), moduliert die mitogenaktivierte Proteinkinase-Signalgebung in Keratinozyten, indem es entzündungshemmende und schützende Wirkungen ausübt (35), und reguliert die Matrix-Metalloproteinase herunter {{16} } (36). Auch 1,25(OH)2D3 schützt vor Strahlungseffekten (37) und vor dem programmierten Zelltod in gestressten Keratinozyten (38). 1,25(OH)2D3 reduziert die Reaktionsfähigkeit von Interleukin-2(IL-2)-aktivierten T-Lymphozyten und verringert so stressinduzierte lokale Entzündungsreaktionen (39).

Abbildung 1.Die Vitamin-D3-Ergänzung gewährleistet eine effektive mikrobielle Eliminierung, kombiniert jedoch mit einer sofortigen schützenden Entzündungshemmung und Immunregulierung.

Einfluss von 1,25(OH)2D3 auf antimikrobielle Peptide (AMiPs)

AMiPs werden nach einer mikrobiellen Herausforderung von Epithelzellen, von natürlichen Killerzellen (NK), δ-T-Lymphozyten und auch von B-Lymphozyten (28, 29, 40, 41) produziert, die als wichtige biochemische Barrieren dienen. AMiPs destabilisieren Bakterienmembranen durch kationische und elektrostatische Effekte (28, 29, 40). Darüber hinaus sind sie multifunktional und binden an bestimmte Zellsignalrezeptoren und an DNA (42-45). Sie interagieren mit Immun-, Endothel- und Epithelzellen (42, 46, 47), verstärken Phagozytose, Auto/Xenophagie, zelluläre Zytotoxizität, Chemoattraktion von Immunzellen, Induktion von Gedächtnis-T-Zellen, Angiogenese und Wundheilung (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). AMiPs besitzen auch immunregulatorische Wirkungen, indem sie entzündungsfördernde Zytokine unterdrücken, die Toll-like-Rezeptor(TLR)-Expression herunterregulieren und Endotoxine neutralisieren (27, 28, 42, 46, 47). Beim Menschen verstärkt 1,25(OH)2D3 signifikant die Expression von zwei antimikrobiellen Peptiden, genannt Cathelicidin und Defensin-4B (27-29, 40, 49, 50). Wichtig ist, dass AMiPs synergistisch mit 1,25(OH)2D3 wirken, die angeborenen Immunfunktionen verbessern sowie Entzündungen herunterregulieren und adaptive Immunregulation. Als Gegenmaßnahme reduzieren bakterielle Toxine die Cathelicidin-Expression (51). Interessanterweise regulieren Mäuse ohne Sonnenexposition im Gegensatz zu Menschen die Cathelicidin-Expression unabhängig von 1,25(OH)2D3 (52). Das sekretorische Immunglobulin A (sIgA), eine weitere biochemische Barriere von Haut und Schleimhaut, wird durch 1,25(OH)2D3 eher indirekt unterstützt, indem es die Expression des kristallisierbaren Immunglobulin-A-Fragment-Rezeptors (IgA Fc) auf Phagozyten induziert, was zu einer verstärkten Bindung von sIgA führt ( 53-55). Darüber hinaus induziert 1,25(OH)2D3 den CC-Motiv-Chemokinrezeptor -10 (CCR10) in menschlichen B-Zellen, was zu einer verstärkten B-Zell-Differenzierung zu IgA-sekretorischen Zellen führt, mit dem Potenzial für ein Homing in den Darm ( 56, 57).

Auto/Xenophagie als wichtiger zellulärer Rheostat und seine Beziehung zu 1,25(OH)2D3 und Cathelicidin

Autophagie, eine Infektion, die auch als Immun- oder Xenophagie bezeichnet wird, ist für die Zell- und Immunfunktion unerlässlich (58-62). Beschädigtes Material (z. B. Zelle oder Gewebe) wird in einem mehrstufigen Prozess abgebaut, dessen Produkte zur Funktionsanpassung, zum Recycling von Bausteinen und zur Energiegewinnung genutzt werden (58, 60). Die Autophagie funktioniert wie ein Rheostat und verbindet interne und externe Bedingungen mit Zellregulationswegen (60, 63). Unterschiedliche autophagische Schritte (Initiation/Induktion mit Keimbildung; Verlängerung und Schließung der autophagosomalen Doppelmembran; Reifung und Fusion mit dem Lysosom) erzeugen das Auto(phago)lysosom, das das aufgenommene Material mit größerer Wirksamkeit abbaut oder ausstößt als das Phagolysosom ( 52, 58, 60, 62, 64). Drei Zell-Signalisierungssysteme initiieren die Auto/Xenophagie. Erstens Hemmung des Säugetier-Targets Rapamycin (mTOR)-AuTophaGy-related -1 (ATG1)-Komplex; zweitens der Beclin1/Klasse-III-Phosphoinositol-3-Kinase-C3/vakuoläres Proteinsortierungs-assoziiertes Protein (PI3KC3)/VPS34)-Komplex (58, 65); und drittens die AuTophaGy-verwandten Proteine ​​ATG5- ATG12-ATG16L1 und ATG7-ATG3-ATG8/Mikrotubuli-assoziiertes Protein 1A/1B-leichte Kette 3 (LC3) /Gamma-Aminobuttersäurerezeptor-assoziierter Proteinkomplex (GABARAP) (59). Diese Signalsysteme reagieren auf Stress, indem sie TLRs oder Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomänen (NOD)-ähnliche Rezeptoren, Kernfaktor-ĸB (NF-kB) und entzündungsfördernde Zytokine wie Interferon-Gamma (IFN-) und Tumor aktivieren Nekrosefaktor-alpha (TNF-) sowie durch Erhöhung des intra- oder subzellulären Calciums mit anschließender Aktivierung der Adenosinmonophosphat-aktivierten Proteinkinase (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Wichtig ist, dass in Autophagolysosomen Selbst- und Nicht-Selbst-Peptide mit Antigen-präsentierenden Molekülen verbunden werden (58, 62), ein Prozess, der wesentlich zur Immunkontrolle, entzündungshemmenden Aktivität und dem Immungedächtnis beiträgt (59, 62, 68-70 ) und Induktion von selbsttoleranten T-Zellen (58, 65). Epithelzellen und Thymozyten des Thymus verwenden eine wirksame Auto/Xenophagie zur positiven und negativen Selektion von T- und B-Zellen (71). Es wurde berichtet, dass eine deregulierte Autophagie zu Autoimmunerkrankungen (62, 64) und Krebs (63, 72) führt. 1,25(OH)2D3 verstärkt die Auto/Xenophagie auf mehreren Ebenen, wie z. B. NOD2-Rezeptorexpression, ATG16L-Rekrutierung an der Stelle des Bakterieneintritts (73) oder PI3KC3-Aktivierung, wodurch die Initiierung, Nukleation und Verlängerung der autophagosomalen Membran unterstützt wird ( 64). Was jedoch noch effizienter bei der Auto/Xenophagie ist, ist die Zusammenarbeit von sowohl 1,25(OH)2D3 als auch Cathelicidin (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Beide Wirkstoffe verstärken die beclin-1-Genexpression (66, 75, 76) und fördern die Autophagosomenreifung sowie die lysosomale Fusion (26, 64, 74). Sie erhöhen auch den Säuregehalt und die Proteaseaktivität in Autophagolysosomen (66, 74). Interessanterweise beeinträchtigt eine gestörte Autophagie die Cathelicidin-Expression, was eine bidirektionale Kopplung zwischen Cathelicidin und Autoxenophagie offenbart (64). Auto/Xenophagie hängt ferner von negativen Kontrollmechanismen ab (77). Zu den negativen Kontrollregulatoren gehören Mitglieder der Autophagiemaschinerie selbst wie ATG16L1 und der ATG5-ATG12-Komplex, was zu einer verringerten Produktion von IL-1, IL-18 und Typ I IFN- führt (58, 62 , 77). 1,25(OH)2D3 trägt zur Negativkontrolle bei, indem es entzündungsfördernde Signale wie NF-kB, TNF-, IFN- hemmt und den Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor P19INK4D fördert (64).

Figur 2.Die wichtigsten direkten und indirekten kooperativen und teilweise bidirektionalen Immuneffekte des Vitamin-D3-Wegs. 25-OHD3 25- Hydroxyvitamin D3; 1,25(OH)2D3 1 ,25-Dihydroxyvitamin D3; VDR-Vitamin-D-Rezeptor; mDC myeloische dendritische Zelle, NK T-Zellen Natürliche Killer-T-Zellen.

Figur 3.Vitamin-D3--Mangel führt zu einem erheblichen angeborenen Immundefekt, während die zu erwartende adaptive Immunintoleranz trotz schwelender chronischer Entzündung vermutlich durch mikrobielle Immunsubversionsmechanismen modifiziert wird, die durch ausgeprägte Immuntoleranz gekennzeichnet sind. Es folgt eine Hierarchie weiterer Immunderegulationsschritte, die im Problem des chronischen Kalziummangels mit einer Verschlimmerung der Immunregulation gipfeln.

Endo- und Phagozytose werden durch 1,25(OH)2D3 und Cathelicidin verstärkt

1,25(OH)2D3 verstärkt die Endozytose durch verstärkte Genexpression von Antigenaufnahmerezeptoren, einschließlich Mannoserezeptor und FC-Rezeptor II (CD32) (74, 78). Phagozytose wird durch 1,25(OH)2D3--vermittelte Verstärkung der Makrophagenreifung, lysosomale Produktion von sauren Phosphatasen und Wasserstoffsuperoxid (H2O2) und verstärkte Xenophagie gefördert (1, 5, 28, 50, 79). Obwohl 1,25(OH)2D3 die Endozytose und Phagozytose fördert, reduziert es die Antigenpräsentation, die T-Zell-Aktivierung und die Sekretion entzündungsfördernder Zytokine (80, 81). Die Zusammenarbeit von 1,25(OH)2D3, Cathelicidin und Autoxenophagie optimiert die Neutralisierung der Endotoxin-induzierten proinflammatorischen TNF- und Stickoxidproduktion (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 induziert immuntolerante myeloische dendritische Zellen und regulatorische T-Zellen

Die angeborene und adaptive Immunität ist mit dendritischen Zellen (DCs) verbunden, die adaptive Immunantworten und entzündungshemmende Regulation orchestrieren (56, 83, 84). Die bekanntesten DC-Subtypen sind myeloide (mDCs) und plasmazytoide (pDCs) dendritische Zellen (56, 83, 85). mDCs sind Antigen-präsentierende Zellen (86) ​​und tragen Antigen-bindende Oberflächenrezeptoren der Haupthistokompatibilitäts(MHC)-Gruppe (83, 86, 87), sowie MHCI-ähnliche Rezeptoren, wie z als Glykoprotein-Cluster des Differenzierungsproteins-1-Familienmitglieds (CD1d) (83). Aktivierte mDCs sezernieren IL-12 (87, 88) und induzieren unterschiedliche T-Zellpopulationen wie Th1--Zellen für intrazelluläre und Th17--Zellen für extrazelluläre Pathogene und Th{{24 }}Populationen mit regulatorischen T-Zellen (Treg) für unvollständig zerstörte Pathogene (86, 87). Ohne Aktivierung sind mDCs stark von 1,25(OH)2D3 abhängig, was eine erhebliche Immuntoleranz induziert (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Unreife, noch nicht stimulierte mDCS und ihre Vorläuferzellen exprimieren reichlich VDRs, im Gegensatz zu stimulierten mDCs. Daher bewahren differenziertere mDCs mit geringerer VDR-Expression ihr erforderliches Abwehrpotential (56, 84, 88). Aber selbst bei antigener Stimulation sind mDCs toleranter, wenn 1,25(OH)2D3 vorhanden ist (56, 84, 88, 89). 1,25(OH)2D3-induzierte Immuntoleranz wird durch Herunterregulierung entzündungsfördernder Moleküle in mDCs wie CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 und der CC-Motiv-Chemokinligand 17 (CCL17) (56, 84, 88). Darüber hinaus werden immunhemmende Moleküle hochreguliert, einschließlich des Immunglobulin-ähnlichen Transkripts -3 (ILT3) und des programmierten Todesliganden -1 (PDL-1) (56, 84). Infolgedessen sezernieren mDCs weniger IL-12, aber mehr IL-10 und den transformierenden Wachstumsfaktor (TGF) (26, 56, 91), wodurch eine Verschiebung von Th17 und Th9 zu regulatorischem CD4 plus CD25 gefördert wird plus Tregs (3, 92, 93).

Tregs exprimieren vermehrt inhibitorische Rezeptoren, einschließlich FOXP3 und zytotoxisches lymphozytisches Antigen-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Von Interesse ist die zwischen DCs und Tregs beobachtete gegenseitige Toleranzinduktion (56, 96). Die Induktion einer signifikanten Th2--Polarität durch 1,25(OH)2D3 wurde jedoch kürzlich in Frage gestellt (97). 1,25(OH)2D3--induzierte T-Zell-Toleranz wird auch durch direkte Wirkung auf aktivierte T-Zellen vermittelt (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 reduziert die proliferative Aktivität von Th1-Zellen, indem es die Expression entzündungsfördernder Zytokine wie IL-2, IFN- und TNF- (56, 98-100) reduziert. 1,25(OH)2D3 verstärkt auch die T-Zell-Sekretion von IL-4 und IL-13 (90) durch Induktion des Stress- und Translationsinhibitorproteins Cytidin-Cytidin-Adenosin-Adenosin-Thymidin-Box-Motiv (CCAAT )/Enhancer-bindendes Protein (EBP) homologes Protein (CHOP) (101, 102) und induziert wichtige Th2-Transkriptionsfaktoren, wie Signalumwandler und Aktivator der Transkription -6 und GATA-bindendes Protein und CD 200 , ein Immunglobulin-ähnliches Molekül auf CD4 plus T-Lymphozyten, das die Th17-Differenzierung hemmt (103). Schützende Schleimhauttoleranz wird auch durch 1,25(OH)2D3 induziert, indem das Schleimhaut-Homing von immunregulatorischen dendritischen Zellen verstärkt wird (1, 28, 104-106). Stress- und 1,25(OH)2D3--induzierte Induktion von Vitamin-D-hochregulierendem Protein (VDUP1) unterdrückt zusätzlich proinflammatorische Lymphozyten in der Lamina propria (107). Im Gegensatz zu mDCs sind pDCs auf die Viruskontrolle über IFN-Sekretion spezialisiert (56, 84, 89). Sie induzieren auch Tregs, scheinen jedoch unabhängig von 1,25(OH)2D3 zu sein (56). pDCs induzieren Tregs und adaptive Immuntoleranz auf verschiedene Weise: i) durch Hochregulierung des induzierbaren costimulatorischen Liganden (ICOSL) mit oder ohne Sekretion von Indolamin 2, 3- Dioxygenase (IDO) (84, 108), ii ). ) bei Zuständen wie chronischer Entzündung und/oder Autoimmunität (109) und iv) durch thymisches stromales Lymphopoietin (TSLP) durch pDCs oder Epithelzellen (84, 110). Tregs werden auch durch Retinsäure induziert (84, 111).

Cathelicidin und NK-Zellen in der angeborenen und adaptiven Immunität

NK-Zellen werden durch direkten DC/NK-Kontakt aktiviert und kooperieren mit CD8 plus zytotoxischen T-Zellen (112, 113). Weitere bidirektionale Aktivierungssignale können von Makrophagen, polymorphkernigen Leukozyten, T- und B-Lymphozyten, Mast- und Epithelzellen oder als inhibitorische Signale von Tregs empfangen und an diese gesendet werden (112, 114, 115, 116). NK-Zellen sezernieren antimikrobielle Peptide wie -Defensin und Cathelicidin (48, 115, 117) und induzieren entzündungshemmende, immunregulatorische (118) und Immungedächtniseffekte (112, 113, 115). Ihre Reifung und Funktion hängen vom Signalmilieu der Umwelt ab (112-114, 118, 119). Eine zuverlässige In-vivo-Bewertung der NK-Zellfunktionen ist jedoch durch komplexe Zellkinetiken und variable Signale aus der Umgebung begrenzt (114, 120, 121). „Erschöpfte“ NK-Effektorzellen wurden bei chronischen Infektionsprozessen beschrieben (113). Aufgrund dieser komplexen Beziehungen bleiben die berichteten Wirkungen von 1,25(OH)2D3 auf NK-Zellen widersprüchlich. Einige Berichte beschreiben Hemmwirkungen (122) mit verminderter NK-Zellaktivierung und Zytotoxizität bei Ratten (123-125), reduzierter NK-Zell-Chemotaxis gegen Eosinophile und reduzierter IL-15--induzierter IL-8-Sekretion ( 126). Andere zeigten eine Hemmung der NK-Zellaktivierung durch 1,25(OH)2D3, aber keine Hemmung der Zytotoxizität, mit umgekehrter Hemmung nach Immunaktivierung mit IL-2-Sekretion oder exogener IL-2-Zugabe (127, 128) . Im offensichtlichen Gegensatz dazu wurde eine verstärkte Zytotoxizität der NK-Zellen nach der Behandlung mit aktivem Vitamin D3 (Calcitriol) bei Hämodialysepatienten beobachtet (129). Eine verstärkte NK-Zytotoxizität gegenüber Krebszellen resultierte aus einem 1,25(OH)2D3--induzierten Anstieg von Cathelicidin (46, 48). Indirekte positive Wirkungen auf die NK-Zytotoxizität wurden durch eine 1,25(OH)2D3--induzierte Erhöhung der Glutathionsynthese (130, 131) und durch eine 1,25(OH)2D3--induzierte Erhöhung der Extrazellulärität vermittelt Kalziumspiegel mit erhöhter Aktivität von Proteinkinase C (PKC) und N alpha-Benzyl-Oxycarbonyl-L-Lysin-Thiobenzylester (BLT)-Esterase (132). Darüber hinaus wurden die Differenzierung und Reifung von NK-Zellen durch die VDUP1-Expression verstärkt, ein Effekt, der durch einen unterschiedlichen zellulären Calciumeinstrom weiter verstärkt werden könnte (107, 133).

Vitamin-D-Rezeptor und 1,25(OH)2D3 sind am wichtigsten für invariante NK-T-Zellen

NK-T-Zellen exprimieren NK- und T-Zelltyp-spezifische Rezeptoren (134, 135). Die meisten NK-T-Zellen gehören zur Untergruppe der invarianten NK-T-Zellen, auch Klasse-I-NK-Zellen genannt (110, 136- 139), die funktionell eher Tregs als NK-Zellen ähneln (134, 135). Sie gelten als am wichtigsten für das gesamte Immunsystem (134, 140, 141). Der Begriff „invariant“ bezieht sich auf ihren semi-invarianten speziellen T-Zell-Rezeptor (TCR) mit einer invarianten Alpha- und einer eingeschränkten Beta-Kette (140). Anders als herkömmliche T-Zellen sezernieren sie konstitutionell IL-4 und IFN- und erhöhen die Sekretion schnell nach Immunherausforderung (134-136). IL-4 ist wichtig für die Aktivierung der B-Zellen des Immunsystems (142) und verhindert eine Überstimulation des Immunsystems, chronische Entzündungen und Autoimmunität (136). Im Gegensatz dazu ist IFN- wichtig für die virale Clearance, weitere Immunaktivierung, antimikrobielle Abwehr (143, 144) und Phagosomenreifung (52). Wie NK-Zellen üben invariante NK-T-Zellen sowohl immunaktivierende als auch immunregulatorische Aktivität aus und verbinden angeborene und adaptive Immunfunktionen durch eine gegenseitige und mehrdimensionale Wechselwirkung (145-148). Sie verstärken die zytotoxischen CD8 plus T-Zell-Antworten durch Induktion der CD70-Expression auf dendritischen Zellen (147). Invariante NK-T-Zellen bestehen aus mehreren Untergruppen mit funktionellen Unterschieden (145, 146). Ihre Zahl scheint bei bestimmten Autoimmunerkrankungen verringert zu sein (145, 146). Invariante NK-T-Zellen sind eng mit dem Vitamin-D-Weg verbunden (100, 136-139). Entwicklung und Funktion eines doppelt positiven intrathymischen invarianten NK-T-Zellvorläufers hängen ausschließlich von der intrathymischen VDR-Expression und der VDR-abhängigen Induktion des nichtklassischen MHCI-Rezeptors CD1d ab (100, 136-139). CD1d ist strukturell mit 2--Mikroglobulin assoziiert, ähnlich dem MHCI-Rezeptor (134, 140). Der CD1d-Rezeptor präsentiert Selbstantigene, vorzugsweise endogene Lipide und Glykolipide (136, 138, 141). Invariante NK-T-Zellen sind selbstreaktiv, aber nicht selbstzerstörerisch (134, 136-138).

Während die Agonistenselektion von invarianten NK-T-Zellen im Thymus abgeschlossen wird, wird die vollständige Reifung in der Peripherie abgeschlossen, wo invariante NK-T-Zellen bevorzugt Leber und Milz bewohnen (140, 141, 143, 145). Invariante NK-T-Zellen verlieren während ihrer spezifischen Differenzierungsschritte CD8-, oft auch CD4-Co-Rezeptor (100). Sie beginnen, Rezeptoren der NK-Linie zu exprimieren, wie z. B. den aktivierenden integralen Membranproteinrezeptor vom Typ II (NKG2D), Mitgliederder Ly-49-Familie und schließlich der mit natürlichen Killerzellen (NK) assoziierte Marker NK1.1 (CD161) (138) und der T-Zell-Gedächtnis-CD44-Rezeptor (137). Während dieser Reifungsschritte werden immunregulatorische Eigenschaften mit Schutz vor Krankheitserregern, Krebs und Autoimmunität erworben (145, 146). Interessanterweise ist nicht nur 1,25(OH)2D3, sondern auch VDUP1 für die invariante Entwicklung von NK-T-Zellen erforderlich (133). Studien an Mäusen mit ausgeschaltetem VDR zeigten reduzierte invariante NK-T-Zellzahlen und reduzierte IFN- und Il{-4}-Sekretion nach Antigenexposition (100, 136, 149, 150). Die Zellreifung war beeinträchtigt, da CD44 plus- und NK1.1 plus-Rezeptoren nicht hochreguliert werden konnten (100, 138, 149-151). Vitamin-D3--defiziente Wildtyp-Mäuse hatten aufgrund erhöhter Apoptose im Thymus eine reduzierte Anzahl invarianter NK-T-Zellen, hatten aber nach Vitamin-D3-Supplementierung eine fast normale Zellfunktion (100, 106, 138, 150). Die Substitution von 1,25(OH)2D3 stellte jedoch die invarianten NK-T-Zellzahlen nicht vollständig wieder her, ein Effekt, der sogar auf ihre Nachkommen übertragen wurde, möglicherweise aufgrund epigenetischer Veränderungen, die durch Vitamin-D3-Mangel induziert wurden (150). Sowohl VDR- als auch Vitamin-D-defiziente Tiere neigten dazu, entzündliche Darmerkrankungen und experimentell induzierte Enzephalomyelitis zu entwickeln (32, 100, 106, 149).

Intraepitheliale CD8-TCR-Zellen sind invariante NK-T-Zell-äquivalente Darmschleimhautzellen und für das lokale Immungleichgewicht unerlässlich

Im Darmepithel wurde eine Zellpopulation gefunden, die funktionell invarianten NK-T-Zellen ähnelt (32, 100, 106, 136). Sie entwickeln sich auch aus derselben intrathymischen invarianten NK-T-Vorläuferzelle. Wie invariante NK-T-Zellen hängen sie von intrathymischer Agonistenselektion ab, sind selbstreaktiv ohne Selbstzerstörung und weisen Phänotypen von regulatorischen oder Gedächtniszellen auf (32, 100). Im Gegensatz zu invarianten NK-T-Zellen exprimieren sie in Gegenwart von IL-15 eine darmspezifische homodimere CD8-Plus-Kette (152) und werden als TCR plus CD8 plus intraepitheliale Lymphozyten identifiziert (100, 106, 136). . Die Darmschleimhaut von VDR-Knockout-Tieren enthält nur halb so viele CD8-Plus-Zellen, und die intraepithelialen CD4/CD8-Lymphozyten fehlen vollständig, vermutlich aufgrund eines fehlgeschlagenen Darm-Homings (3, 100, 106, 136).

Aktivierte B-Zellen exprimieren VDR und Interaktionen zwischen B-Zellen und invarianten NK-T-Zellen modulieren Immunantworten

Aktivierte B-Zellen exprimieren wie aktivierte T-Zellen VDR. Vermittelt durch ihren Antigen-spezifischen B-Zell-Rezeptor präsentieren auch B-Lymphozyten Antigene und unterstützen die Phagozytose (153, 154). Schließlich sezernieren aktivierte B-Zellen Cathelicidin und tragen durch Interaktion mit 1,25(OH)2D3 und Cathelicidin zu einer optimalen Immunabwehr und einem optimalen Gleichgewicht bei (155, 156). 1,25(OH)2D3 hemmt direkt die B-Zell-Proliferation durch Stabilisierung des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors p27 (157). Es hemmt auch die Differenzierung von „Post-Switch“-Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen und reduziert die Immunglobulinproduktion und -sekretion, z. B. durch Hemmung der CD40-Signalgebung (56, 157, 158), insbesondere von IgE (158). 1,25(OH)2D3 fördert die B-Lymphozyten-Apoptose, die IL-10-Sekretion und die Expression von CCR10 (56, 157). Von Bedeutung ist, dass über mehrere Arten von Wechselwirkungen zwischen B-Zellen und invarianten NK-T-Zellen berichtet wurde. Erstens unterstützen invariante NK-T-Zellen die B-Zell-Antikörperproduktion und die Proliferation von Gedächtnis-B-Zellen, sogar ohne CD4--T-Zell-Hilfe (159). Zweitens reduzieren invariante NK-T-Zellen die Proliferation und fördern die Apoptose von selbstreaktiven, CD1d- und IL-18--exprimierenden Marginalzonen-B-Zellen (MZBs) der Milz, die ein angeborenes Autoimmunpotential besitzen (160-163). Drittens verstärken invariante NK-T-Zellen die Proliferation von immunregulatorischen follikulären B-Zellen (162), während umgekehrt MZBs und DCs invariante NK-T-Zellen aktivieren (164). Zusätzlich scheint eine hohe Oberflächenexpression von CD1d auf unreifen B-Zellen essentiell für die Proliferation und Differenzierung von invarianten NK-T-Zellen (165). Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) haben einen B-Zell-spezifischen subzellulären Transportdefekt von CD1d, der reduzierte Mengen an Oberflächen-CD1d verursacht. Sie haben auch eine verringerte Anzahl unveränderlicher NK-T-Zellen mit verringerter IL-2-Stimulation und verringerter IFN- und TNF-Sekretion, während die IL-10-Sekretion erhöht ist (165). Dieser Transportdefekt wurde bei anderen Immunzellen nicht gefunden. Ein intrinsischer invarianter NK-T-Zell-Defekt wurde in diesen Experimenten ausgeschlossen. Aus unbekannten Gründen konnte eine normale CD1d-Oberflächenexpression auf anderen Zelltypen, wie z. B. kortikalen Thymozyten, Lymphknotenmantelzone und Milz-MZBs, und ruhenden Monozyten diesen SLE-spezifischen intrinsischen B-Zell-Defekt nicht kompensieren (165). Interessanterweise zeigten Patienten mit SLE, die auf eine Behandlung mit Rituximab ansprachen, wiederhergestellte CD1d-Eigenschaften in unreifen CD1dhi-B-Zellen und eine Normalisierung der Anzahl, Aktivierung und Funktion von invarianten NK-T-Zellen (165).

Diskussion

Wie hier gezeigt, sind Vitamin-D3-Spiegel, Metabolismus und physiologische Immunreaktivität eng miteinander verbunden. Unzureichende Spiegel und Aktivitäten von D3 können eine Fehlregulation des Immunsystems verursachen, was zu verschiedenen Krankheiten führt und den Verlauf einer Vielzahl von Krankheiten negativ beeinflussen kann. Erste Symptome niedriger 25OHD3-Spiegel sind intermittierende Müdigkeit und wiederkehrende Infektionen, die saisonal oder nach dem Urlaub abklingen. Im Laufe der Zeit kann sich schleichend ein chronisches Erschöpfungssyndrom entwickeln, das typischerweise durch stressige und erschöpfende Lebensbedingungen, Infektionen, traumatische oder toxische Verletzungen gefördert wird. Merkmale des chronischen Erschöpfungssyndroms/Myalgie

Enzephalopathie (CFS/ME) sind schwere und beeinträchtigende Erschöpfung, Fieberfreiheit trotz allgemeinem Unwohlsein, das einem akuten Infekt ähnelt, und anstrengungsbedingte Verschlimmerung von Funktionsbeeinträchtigungen, sowie viele weitere Symptome, insbesondere generalisierte Schmerzen, Schlafstörungen und Magen-Darm-Beschwerden. Offensichtliche Organschäden fehlen, während reaktive depressive Symptome überwiegen. Symptomverschiebungen hin zu Fibromyalgie (FMS) scheinen mit zunehmendem Alter die Regel zu sein. Typischerweise korreliert FMS mit chronischen Skeletterkrankungen mit geringer Entzündungsaktivität und neuropathischen Schmerzen. Dennoch erwerben viele Menschen kein CFS/ME oder FMS. Sie leiden an eindeutigen Krankheiten, die angeblich durch Vitamin-D3-Mangel oder -Insuffizienz ausgelöst werden sollen. Üblicherweise begleitet lähmende Erschöpfung chronische Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen sowie Krebs, wohingegen Patienten mit chronischer Gewebedegeneration von einer weniger schweren Erschöpfung berichten. Schwere chronische Müdigkeit wurde auch bei psychiatrischen Erkrankungen beobachtet. Oft betrachten Patienten Müdigkeit als das am stärksten beeinträchtigende unter allen anderen Krankheitssymptomen. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass ein niedriger 25OHD3 chronische Müdigkeit verursachen kann, würde dies auch durch einen veränderten Lebensstil und ein verändertes Verhalten erklärt werden, insbesondere in Bezug auf Patienten, die depressiv oder erschöpft erscheinen. Außerdem ist die Messung der chronischen Erschöpfung höchst subjektiv.

Allerdings ist die Diagnose Depression oder Erschöpfung auch subjektiv, insbesondere wenn die Differenzialdiagnose CFS/FMS oder FMS nicht berücksichtigt wird. Bei chronisch entzündlichen, Autoimmun- oder bösartigen Erkrankungen hingegen schätzen Mediziner Fatigue zweifellos als krankheitsbedingt ein. Um das übliche Vorurteil gegen chronische Erschöpfung zu überwinden, sollte berücksichtigt werden, dass Entzündungen nicht nur Ermüdung, sondern auch eine Veränderung der mitochondrialen Funktion, der Auto-/Xenophagie oder der Erregungs-Stoffwechsel-Kopplung aufgrund verringerter subzellulärer Calciumspeicher hervorrufen können (22, 166, 167). Glücklicherweise erkennen immer mehr Autoren die Bedeutung von Vitamin D für die Immunregulation an (168-180). Epidemiologische Studien berichten von einer Korrelation zwischen einem unzureichenden 25OHD3-Spiegel und mehreren Immunerkrankungen wie chronischen Lungeninfektionen (168-170), Multipler Sklerose (171-174), SLE (175, 180), Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen Krankheiten (22, 176) und Krebs (7, 177-179). Darüber hinaus wurden niedrige 25OHD3-Spiegel und eine erhöhte Immunreaktivität gegen das Epstein-Barr-Virus vor dem Ausbruch der Multiplen Sklerose festgestellt (171), und eine Hochregulierung von VDR und CYP27B1 wurde in aktiven Läsionen festgestellt (174). Niedrige 25OHD3-Spiegel korrelierten auch mit dem Wiederauftreten von entzündlichen Wirbelsäulenläsionen (172) und einem verringerten Überleben bei Eierstockkrebs (179). Es wurde festgestellt, dass genetische Variationen in Enzymen des Vitamin-D-Signalwegs das Risiko für Multiple Sklerose (173) und differenziertes Schilddrüsenkarzinom (178) erhöhen. Niedrige 25OHD3-Spiegel waren auch bei Patienten mit FMS und CFS weit verbreitet (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Im Gegensatz zu diesen epidemiologischen Studien sind Interventionsstudien noch selten und klein. Nach einjähriger Behandlung mit 2,000 IE (50 ug)/Tag Cholecalciferol verbesserten sich die Entzündungs- und hämostatischen Marker und die Krankheitsaktivität bei SLE (180).

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Eine Dosis von 800 IE (20 ug) Cholecalciferol/Tag, angewendet für 2,5-10 Monate, verbesserte die Müdigkeit bei Patienten mit Myasthenia gravis (10). Die Rehabilitationsergebnisse verbesserten sich nach einer Vitamin-D-Ergänzung bei Patienten mit mehreren Erkrankungen (16). 4,000 I.E. (100 μcg) Cholecalciferol/Tag für ein Jahr reduzierte wiederkehrende Infektionen der Atemwege signifikant (169). Wichtig ist, dass eine Pilotstudie eine deutlich verbesserte mitochondriale oxidative Funktion nach Normalisierung der 25OHD3-Spiegel bei 12 Patienten mit schwerem Vitamin-D3--Mangel mit chronischer Müdigkeit und Myopathie zeigte (166). Große Interventionsstudien und eindeutige Beweise für den Nutzen einer Vitamin-D3-Behandlung fehlen jedoch noch. Ein Grund für die offensichtliche Zurückhaltung, größere Interventionsstudien durchzuführen, könnte die anhaltende Debatte und allgemeine Unsicherheit über Dosierungen und mögliche Nebenwirkungen der Vitamin-D3-Behandlung sein. Eine rechtzeitige Diagnose eines zugrundeliegenden Vitamin-D3-Mangels oder einer Vitamin-D3-Insuffizienz und eine angemessene Behandlung, selbst im Stadium unerklärlicher chronischer Müdigkeit, sind gerechtfertigt. Die Messung des Blutspiegels der Vorstufe 25OHD3 ist einfach und kostengünstig. Im Gegensatz dazu weist ein erhöhter Spiegel des aktiven Metaboliten 1,25(OH)2D3 nicht auf eine Vitamin-D-Suffizienz hin, könnte aber ein wichtiger Hinweis auf einen Kalziummangel sein, der vermutlich mit einer Autoimmunität einhergeht (2).

Ausreichend ist definiert als 25OHD3-Spiegel über 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Werte von 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) weisen auf eine Insuffizienz hin, Werte unter 10 ng/ml (25 nmol/l) auf einen eindeutigen Mangel. Die Therapie ist ebenso einfach. Cholecalciferol kann oral verabreicht werden, und eine kontinuierliche tägliche Substitution wird empfohlen. Die therapeutische Dosis reicht von 4,000 bis 10,000 IE (100-250 ug)/Tag. Höhere Dosen von etwa 10,000 IE/Tag und eine gleichzeitige Substitution von Mineralstoffen oder anderen Co-Faktoren sind gerechtfertigt, um eine eventuelle Vitamin-D3-Resistenz, wie z. B. bei Kalziummangel, zu überwinden. Im Gegensatz zu Medikamenten, die üblicherweise bei chronisch entzündlichen, Autoimmun- oder bösartigen Erkrankungen empfohlen werden, ist Cholecalciferol sehr preiswert. Eine frühzeitige Behandlung von chronischer Müdigkeit und wiederkehrenden Infektionen könnte ein ausgewachsenes CFS/ME verhindern. Die Erhöhung der 25OHD3-Spiegel in den frühen Stadien der Erkrankung kann den Verlauf verbessern und die für die Induktionstherapie erforderliche Zeit verkürzen, wodurch die Gesamtbehandlungskosten gesenkt werden. Schädliche, oft lebensbedrohliche Nebenwirkungen moderner biologischer, zytostatischer oder immunsuppressiver Verbindungen können vermieden oder zumindest reduziert werden. Die Rückfallhäufigkeit und die Behandlungsresistenz können ebenso wie die Krankheitslast und die Therapiekosten sinken. Der Nutzen und die Kosteneffizienz einer Vitamin-D3-Co-Behandlung bedürfen jedoch weiterer Untersuchungen durch leistungsstarke und sorgfältig konzipierte klinische Studien.

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