Was sind Autoimmunerkrankungen der Niere?

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Autoimmune Nierenerkrankungen

Mårten Segelmark, Thomas Hellmark ⁎

ABSTRAKT

Die zweithäufigste Ursache für chronischeNieren-Ausfall ist die Glomerulonephritis, die als Sammelbegriff für zahlreiche Erkrankungen mit dem gemeinsamen Nenner histologisch verwendet wirdNieren-Entzündung, die vom glomerulären Büschel ausgeht. Ob alle Formen der Glomerulonephritis als Autoimmunerkrankung angesehen werden sollten, ist umstritten, aber Immunmechanismen sind bei allen wichtig. Dieser Review konzentriert sich auf vier relativ gut abgegrenzte Formen der primären Glomerulonephritis: Goodpasture- oder Anti-GBM-Krankheit,IgANephritis, membranöse Nephropathie und membranoproliferative Glomerulonephritis. Die Autoantikörper richten sich entweder gegen Moleküle innerhalb der Glomeruli, wie die glomeruläre Basalmembran bei Anti-GBM-Krankheit, und gegen die Podozyten bei membranöser Glomerulonephritis, oder gegen Komponenten des Immunsystems, wie C3-Konvertase bei membranoproliferativer Glomerulonephritis und IgA bei IgA-Nephritis . Unterschiede in den diagnostischen Verfahren und Klassifizierungskontroversen verschleiern vergleichende epidemiologische Studien, aber es scheint große Unterschiede zwischen den Inzidenzraten zwischen den Ländern zu geben, und im Laufe der Zeit scheinen sowohl genetische Faktoren als auch Infektionen eine Rolle zu spielen, aber starke Hinweise auf eine Rolle anderer Umweltfaktoren fehlen noch .

Schlüsselwörter

Anti-GBM-Krankheit,IgA-Nephritis, MembranösNephropathie, Membranoproliferative Glomerulonephritis

Cistanche verhindern NierenErkrankung

Einführung

Das Immunsystem ist an vielen Arten beteiligtNieren-Erkrankung, aber es gibt keine allgemein akzeptierte Definition des Begriffs autoimmune Nierenerkrankung. Die heute weltweit häufigste Ursache für Nierenversagen ist Diabetes mellitus, und zumindest für Typ-I-Diabetes gilt die Ursache als autoimmun. DasNieren-Schäden bei diabetischer Nephropathie werden jedoch nicht durch Autoimmunität verursacht, und Typ-1-Diabetes wird in Kapitel 24 dieser Ausgabe behandelt. Die zweithäufigste Ursache fürchronischNieren-Versagenist die Glomerulonephritis, die wiederum ein Sammelbegriff für eine beträchtliche Anzahl von Erkrankungen mit dem gemeinsamen Nenner histologisch istNieren-Entzündungausgehend von der glomerulären Büschel. Ob alle Formen der Glomerulonephritis als Autoimmunerkrankung angesehen werden sollten, ist umstritten, aber Immunmechanismen sind bei allen wichtig. Immunmechanismen sind auch an der Pathogenese mehrerer Formen von tubulointerstitiellen Erkrankungen beteiligt, aber hier wird Autoimmunität in den meisten Fällen als weniger wichtig angesehen. Folglich werden wir uns in diesem Review auf glomeruläre Erkrankungen konzentrieren

Glomerulonephritis wird normalerweise in primäre und sekundäre Formen unterteilt. Sekundäre Glomerulonephritis kann bei systemischen entzündlichen Erkrankungen wie Vaskulitis der kleinen Gefäße (siehe Kapitel 20 in dieser Ausgabe) und systemischem Lupus erythematodes (siehe Kapitel 14 in dieser Ausgabe), bei Infektionskrankheiten (Malaria, HIV, Hepatitis usw.) und bei bösartigen Erkrankungen. Die Klassifizierung der primären Glomerulonephritis ist umstritten und verwirrend. Eine Hauptursache für Verwirrung ist die schlechte Korrelation zwischen histologischen und klinischen Befunden, die zu erheblichen Überschneidungen zwischen Krankheiten führt, die durch klinische Merkmale definiert sind, und Krankheiten, die durch histologische Merkmale definiert sind. Vor diesem Hintergrund haben wir uns entschieden, diesen Review auf vier relativ gut abgegrenzte Formen der primären Glomerulonephritis zu konzentrieren, alle mit histologischen Definitionen, die allgemein anerkannt sind: Goodpasture-Krankheit (GP),IgANephritis(IGAN), membranöse Nephropathie (MN) und membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN).

Cistanche verhindern NierenVersagen

2. Allgemeine Aspekte der Glomerulonephritis

2.1. Klinischer Befund und Diagnose

Die klinischen Kennzeichen der Glomerulonephritis sind Hämaturie, Proteinurie, Harnzylinder und eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Das Vorhandensein und der Schweregrad jedes dieser Anzeichen variieren erheblich zwischen den Krankheitskategorien sowie zwischen den einzelnen Patienten. Es ist jedoch üblich, verschiedene Kombinationen dieser Merkmale bei klinischen Syndromen in einen Topf zu werfen. Eine Liste von sechs häufig verwendeten Begriffen für Glomerulonephritis-Syndrome ist in Tabelle 1 aufgeführt. Es besteht eine Korrelation zwischen histologischen Befunden und klinischen Anzeichen, aber die Korrelation ist nicht gut genug Diagnose ohne aNieren-Biopsie. Eine direkte Folge der zentralen Rolle vonNieren-Biopsien ist, dass Indikationen und Kontraindikationen für dieses Verfahren einen immensen Einfluss auf die Zahl der Personen haben, bei denen eine Glomerulonephritis diagnostiziert wird. Dies verwischt das Bild für alle, die sich für genetische oder umweltbedingte Einflüsse auf glomeruläre Erkrankungen interessieren.

2.2. Nierenbiopsie

NierenBiopsieregister sind wichtige Informationsquellen, wenn versucht wird, Unterschiede in der Epidemiologie glomerulärer Erkrankungen zu analysieren, es sind jedoch einige Vorbehalte zu beachten. Eine Nadelbiopsie ist ein invasiver Eingriff, der mit einem kleinen, aber potenziellen Risiko einer größeren Blutung einhergeht. EINNieren-Eine Biopsie ist nur dann gerechtfertigt, wenn die gewonnenen Informationen die medizinische Versorgung des einzelnen Patienten verändern können. Wenn neue Therapien eingeführt werden, wirkt sich dies auf die diagnostischen Praktiken aus. Nierenbiopsien werden selten ambulant durchgeführt, und die Nierenpathologie ist in der Regel auf tertiäre Überweisungszentren und Universitätskliniken beschränkt. Sozioökonomische Faktoren beeinflussen die Wahrscheinlichkeit, bei Bedarf Zugang zu Biopsien zu erhalten, was die Möglichkeit einschränkt, die Wirkung solcher Faktoren auf das Auftreten von Glomerulonephritis zu untersuchen.

Das Alter des Patienten hat einen großen Einfluss auf die Entscheidung, eine Biopsie durchzuführen [1]. Der Prozentsatz der Patienten, die zum Zeitpunkt der Biopsie älter sind, variiert erheblich zwischen den Zentren und im Laufe der Zeit. In einer Studie, die auf einem chinesischen Register basiert, stieg der Prozentsatz der Patienten N60 Jahre mit der primären glomerulären Erkrankung von 0 Prozent im Jahr 1993 auf 9 Prozent im Jahr 2007 [2,3]. In Serbien waren im Zeitraum 1987–2006 nur 8,5 Prozent der 1626 Patienten zum Zeitpunkt der Biopsie über 60 Jahre alt [4], während in Spanien 26 Prozent der erwachsenen Patienten über 65 Jahre alt waren [5].
Anhaltende Harnanomalien (UA) sind häufig, und Umfragen zeigen, dass eine niedriggradige Hämaturie und/oder Proteinurie bei 2–5 Prozent der Bevölkerung zu finden ist. Nur ein kleiner Bruchteil dieser Personen wird sich schließlich weiterentwickelnEndphaseNieren-Erkrankung, und eine Biopsie ist im Allgemeinen nicht indiziert [6,7]. Es gibt jedoch erhebliche Unterschiede zwischen den Ländern, in der Region Limburg in den Niederlanden wurden 46 Prozent der Biopsien mit UA als Indikation durchgeführt [6], während die entsprechenden Zahlen in Serbien [4] und China [3] bei 29 Prozent lagen und 16 Prozent. Bei anderen Indikationen, wie z. B. einem nephrotischen Syndrom bei jungen Erwachsenen, ist von kleineren Abweichungen in der klinischen Praxis zwischen Krankenhäusern und Regionen auszugehen. Folglich ist es beim Versuch, die Inzidenz zwischen Ländern zu vergleichen, zuverlässiger, den Anteil der Patienten mit einer bestimmten Diagnose mit dem nephrotischen Syndrom zu vergleichen, als den Anteil der Patienten in einem Gesamtregister mit dieser Diagnose zu vergleichen.

Außerdem dieNieren-Biopsien werden in der Regel nicht nur lichtmikroskopisch, sondern auch immunfluoreszenz- (IF) und elektronenmikroskopisch (EM) untersucht. Auch wenn die IF für einige Diagnosen zwingend erforderlich ist, werden in manchen Serien nicht alle Biopsien dieser Untersuchung unterzogen [4], in anderen Serien werden solche Proben als unzureichend angesehen und nicht gezählt. In ähnlicher Weise können bestimmte Diagnosen, wie z. B. die Erkrankung der dünnen Basalmembran, nicht ohne EM gestellt werden.
NierenEine Biopsie gilt nicht als indiziert, wenn die Diagnose ohne Histologie mit hinreichender Sicherheit gestellt werden kann. Dies ist der Fall bei akuter tubulärer Nekrose bei akutem Nierenversagen, Minimal Change Disease bei kleinen Kindern mit nephrotischem Syndrom und DiabetikernNephropathiebei Patienten mit Diabetes mellitus und chronischer ProteinurieNieren-Versagen. In solchen Fällen ordnen die meisten Nephrologen nur bei widersprüchlichen Zeichen eine Nadelbiopsie an. Es bestehen jedoch große Unterschiede darin, welche Betonung auf unterschiedliche Anzeichen von Inkonsistenz zu legen ist.

3. Anti-GBM-Krankheit

3.1. Wichtige klinische Befunde

Die Goodpasture-Krankheit, auch bekannt als Anti-GBM-Krankheit, ist eine seltene Autoimmunerkrankung. Die Patienten entwickeln Autoantikörper gegen die nicht-kollagene Domäne 1 der 3-Kette von Typ-IV-Kollagen (3(IV) NC1), was zu Glomerulonephritis und Lungenblutung führt [8]. Die Patienten erleben eine schnelle Progression zuNieren-Versagen und Tod, wenn die Krankheit nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird.
Die typische Präsentation ist die eines renopulmonalen Syndroms, dh die Kombination vonNieren-und Lungeninsuffizienz. Es wurden jedoch viele andere Arten von Präsentationen beschrieben. In manchen Serien liegen mehr als 50 Prozent der Patienten nur vorNieren-Beteiligung [9]. Praktisch alle haben Mikrohämaturie, viele haben Makrohämaturie und schnell fortschreitendNieren-Insuffizienz ist weit verbreitet. Manchmal ist das Fortschreiten explosiv und führt innerhalb von Tagen zu Anurie, während eine Minderheit der Fälle einen langwierigen Verlauf erfährt, bei dem dieNieren-Die Funktion bleibt über mehrere Monate erhalten. Die Symptome bei Patienten mit Lungenbeteiligung sind Hämoptyse, Belastungsdyspnoe, Husten und Müdigkeit. Die Blutung tritt hauptsächlich in den Alveolarräumen auf und kann auch ohne Hämoptyse zu einer ausgeprägten Eisenmangelanämie oder Belastungsdyspnoe führen. In seltenen Fällen haben Patienten Krankheitsmanifestationen, die auf die Lunge beschränkt sind

3.2. Histologie und Pathogenese

Die Lichtmikroskopie zeigt typischerweise eine allgemein verbreitete Sichelbildung. Der Prozentsatz der Glomeruli mit Halbmonden übersteigt oft 80 Prozent, und der Prozentsatz korreliert normalerweise mitNieren-Funktion sowie ein Ergebnis nach der Behandlung. Der typische Befund der indirekten Immunfluoreszenzmikroskopie ist eine lineare Färbung von IgG entlang der GBM, oft begleitet von einer C3-Ablagerung. Andere Färbungsmuster werden manchmal gesehen, besonders in leichten Fällen mit KonservenNieren-Funktion sowie bei stark geschädigten Glomeruli.
Zahlreiche Tiermodelle wurden beschrieben, die die pathogene Rolle der Anti-GBM-Antikörper zeigen. In einem klassischen Experiment entwickelten Primaten eine Glomerulonephritis nach Injektion von Autoantikörpern, die aus den Nieren eines nephrektomierten Patienten eluiert wurden, der an einer Anti-GBM-Erkrankung litt [10]. Auch über zeitliche Zusammenhänge zwischen Rückfall und Wiederauftreten von Autoantikörpern wurde berichtet. Es wurde gezeigt, dass der Titer zirkulierender Anti-GBM-Antikörper, gemessen durch ELISA, prognostische Bedeutung hat [11]. Die Patienten haben eine polyklonale Immunantwort und entwickeln Autoantikörper gegen verschiedene Teile des Antigens [12]. Zwei Hauptepitope wurden identifiziert [13], aber nur Antikörper gegen eines spiegeln die Toxizität der Antikörper wider [12]. Dieses Epitop befindet sich in der Nähe der Tripelhelixverbindung. Das Epitop ist ein Kryptotop und die Zugänglichkeit für die Anti-GBM-Antikörper ist normalerweise begrenzt. Es wurde kürzlich gezeigt, dass die kryptischen Eigenschaften auf die Quervernetzung des NC1-Hexamers von Typ-IV-Kollagen zurückzuführen sind [14]. Es gibt Hinweise auf eine T-Zell-Komponente bei der Anti-GBM-Erkrankung. Die Verteilung der Autoantikörper-IgG-Unterklassen ist mit einer T-Zell-vermittelten Reaktion auf ein Proteinantigen kompatibel. Bei der humanen Anti-GBM-Erkrankung wird ausnahmslos ein mononukleäres interstitielles Zellinfiltrat beobachtet, das hauptsächlich aus CD4-Plus-Zellen besteht. Tiermodelle weisen auf eine Rolle von autoreaktiven T-Zellen hin, und die Immunisierung mit einem kurzen Peptid, dh dem T-Zell-Epitop, kann eine floride Glomerulonephritis ohne messbare Spiegel von Anti-GBM-Antikörpern induzieren [15].

3.3. Geoepidemiologie

Veröffentlichte Patientenserien stammen aus Neuseeland, Australien, Großbritannien, den USA, China und Skandinavien, und die geschätzten Häufigkeiten variieren zwischen 0,5 und 1 Fall pro Million Einwohner und Jahr. Es werden keine großen Unterschiede zwischen der asiatischen und der kaukasischen Bevölkerung gefunden, wie es bei vielen anderen Krankheiten der Fall ist. Es gibt zwei Altersgipfel in der dritten und in der siebten Dekade. Die Krankheit ist vor der Pubertät ungewöhnlich und das Verhältnis von Männern zu Frauen ist ungefähr gleich [9,16,17].

Genetische Studien haben gezeigt, dass eine starke Verbindung zwischen der Anti-GBM-Erkrankung und HLA-DRB1*1501 und DRB1*1502 besteht. Die meisten Berichte stammen von kaukasischen Bevölkerungsgruppen, wo das DRB1-15-Antigen bei 70–80 % der Patienten gefunden wird, verglichen mit 20–30 % der Kontrollgruppe. Es wird eine negative Verbindung zu HLA-DR7 und DR1 gefunden, die somit protektiv wirkt [16].

3.4. Umweltagenten

Es wurden mehrere Versuche unternommen, einen Zusammenhang mit Virusinfektionen zu finden, aber es wurden nur anekdotische Fallberichte veröffentlicht. Einige Berichte beschreiben die Entwicklung einer Anti-GBM-Erkrankung nach einer Lithotripsie-Behandlung fürNieren-Steinen, aber dieser Zusammenhang wurde in einer größeren Studie nicht bestätigt [18]. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die Exposition gegenüber chemischen Mitteln wie organischen Lösungsmitteln und Zigarettenrauch eine Rolle spielt [19]. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass einer dieser Faktoren allein eine Krankheit auslösen kann, obwohl es wahrscheinlich ist, dass alle von ihnen eine anhaltende subakute Krankheit in eine akute verwandeln können. Die begrenzte Epitoperkennung ist mit einer möglichen Rolle für molekulare Mimikry oder Selbstimmunisierung mit Fragmenten des Antigens vereinbar. Es gibt Berichte, dass Umweltfaktoren wie Zigarettenrauch oder andere eingeatmete Dämpfe für Lungenmanifestationen der Krankheit prädisponieren können [19].

4. IgA-Nephritis

4.1. Wichtige klinische Befunde

IgANephritiswurde ursprünglich als wiederkehrende makroskopische beschriebenHämaturie und mesangioproliferative Glomerulonephritis mit IgAAblagerungen im mesangialen Bereich. Es galt als gutartige Krankheittritt bevorzugt bei jungen Männern auf. Später stellte sich heraus, dass aAnteil der Patienten erreichte das EndstadiumNieren-Krankheit unddass einige Patienten eine fortschreitende Krankheit ohne Episoden hattenmakroskopische Hämaturie [20]. Andere Präsentationen wurden ebenfallsbeschrieben wie nephrotisches Syndrom (12 Prozent) und akutNieren-Versagen

(9 Prozent) [21].

4.2. Histologie und Pathogenese

Das bestimmende Merkmal sind die Ablagerungen von IgA im Mesangium. Das IgA wird oft von C3 und in geringerem Maße von IgG und C4 begleitet. Der Grad der Hyperzellularität ist unterschiedlich, aber es handelt sich normalerweise um eine Zunahme der Anzahl von Zellen im mesangialen Bereich sowie um eine Zunahme der mesangialen Matrix. Die meisten der abgelagerten IgA gehören zur Unterklasse IgA1, und viele Patienten haben auch hohe zirkulierende Mengen dieser Unterklasse. Es gibt wahrscheinlich viele Gründe, warum IgA1 binden und sich in den Glomeruli ablagern kann, da dies als sekundäres Phänomen bei vielen verschiedenen Erkrankungen auftritt, einschließlich Leberzirrhose, HIV und Dermatitis herpetiformis [22]. Im primären IGAN(IgA-Nephritis)Chemische Untersuchungen haben gezeigt, dass sich IgA1-Moleküle von Patienten in ihrem Glykosylierungsmuster von IgA1 von Gesunden unterscheiden [20]. Kurzen O-verknüpften Glykanen in der Gelenkregion fehlen terminale Reste, die die hepatische Clearance verringern und die Bildung von IgG-Anti-IgA-Autoantikörpern und die Bildung von Immunkomplexen auslösen könnten [23]. Es ist möglich, dass die Bildung von IgG-Anti-IgA-Antikörpern notwendig ist, um eine ausreichende Entzündung zu induzieren, damit der Krankheitsprozess zu einem dauerhaften Verlauf führtNieren-Versagen.

4.3. Geoepidemiologie

IgANephropathieist die häufigste Form der primären GN weltweit, scheint aber in Asien dominanter zu sein als in Europa und Nordamerika [22]. In der in Tabelle 2 zitierten Registerstudie aus China ist IGAN(IgA-Nephritis)machten mehr als die Hälfte der Fälle von durch Biopsie nachgewiesener GN aus [3]. IGAN(IgA-Nephritis)ist in Europa erheblich seltener, aber neueren Berichten zufolge sind etwa 30 Prozent der Biopsien von Patienten mit primärer GN üblich [6,24]. In den USA werden in der Regel wesentlich niedrigere Zahlen angegeben, aber eine aktuelle Studie fand eine Zahl von 14,2 Prozent bei jungen Erwachsenen [25]. Ethnizität hat einen großen Einfluss auf die Prävalenz von IGAN(IgA-Nephritis)in den USA ist die Krankheit bei Afroamerikanern selten, scheint aber bei Asiaten und Kaukasiern häufiger vorzukommen [25]. Dies deutet darauf hin, dass genetische Faktoren von Bedeutung sind, aber eine wichtige Rolle für MHC- und IgA2-Allotypen wurde ausgeschlossen [26]. Mehrere Familiencluster von IGAN(IgA-Nephritis)wurden berichtet, aber die genetische Kopplungsanalyse hat auf verschiedene Genloci in verschiedenen Verwandten hingewiesen [23]. IGAN(IgA-Nephritis)tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf, die Verhältnisse variieren in verschiedenen Berichten zwischen 1,8:1 [25] und 1,14:1 [3].

4.4. Umweltagenten

Es besteht eine starke Korrelation zwischen Exazerbationen des GN und Infektionen, insbesondere Infektionen der oberen Atemwege. Diese Korrelation deutet darauf hin, dass Pathogene der Atemwege eine ätiologische Rolle bei dieser Krankheit spielen könnten, aber dies ist noch lange nicht bewiesen. Trotz vieler Versuche wurde kein einzelner Mikroorganismus als Hauptschuldiger herausgegriffen. Um die Belastung durch Atemwegserreger zu reduzieren, wurde die Tonsillektomie versucht und befürwortet [27].
Es wurde eine unerwünschte Reaktion auf Lebensmittelantigene vermutet. Zur Unterstützung dieser Vorstellung wurde gezeigt, dass eine Korrelation zwischen Zöliakie und IGAN besteht(IgA-Nephritis)existiert [28]. Es gibt Berichte über Verbesserungen nach Ernährungsumstellung, wie z. B. dem Verzicht auf Gluten. Die höhere Häufigkeit bei Männern lässt sich durch genetische oder hormonelle Faktoren erklären, ist aber auch mit der Annahme vereinbar, dass industrielle berufliche Expositionen eine Rolle spielen. Es gibt auch Berichte über einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln und zumindest der Progressionsrate von IGAN(IgA-Nephritis) [29]

5. Membranöse Nephropathie

5.1. Wichtige klinische Befunde

Die überwiegende Mehrheit der mit MN diagnostizierten Patienten hat ein nephrotisches Syndrom (NS). Dies geht aus Tabelle 1 hervor, und im italienischen Register wurde bei 86 Prozent der Patienten mit MN eine Biopsie wegen NS durchgeführt [24]. MN kann manchmal sekundär zu anderen Krankheitsprozessen wie Infektionen und Krebs auftreten und sich als Komplikation bestimmter Medikamente entwickeln [30]. Idiopathische MN machen etwa 2/3 aller MN aus, zumindest in der industrialisierten Welt. Die meisten Patienten haben eine normaleNieren-Funktion zum Zeitpunkt der Diagnose, aber bei Patienten mit persistierender Nephrose kommt es in beträchtlicher Zahl zu einer Nierenerkrankung im Endstadium.

5.2. Histologie und Pathogenese

Das pathologische Schlüsselmerkmal ist die Ablagerung von Immunkomplexen auf der Harnseite der glomerulären Basalmembran. Diese Ablagerungen sind bei der Verwendung von Silberfärbemitteln lichtmikroskopisch direkt als kleine Zacken zu erkennen, lassen sich aber besser mit EM oder IF darstellen. Das
Ein typischer IF-Befund bei idiopathischer MN ist eine grobkörnige Färbung von IgG, die sie von der membranösen Variante der Lupusnephritis unterscheidet, bei der typischerweise alle Klassen von Immunglobulinen vorhanden sind. Ein Tiermodell für MN, genannt Heyman-Nephritis, wurde vor mehr als 50 Jahren entwickelt [31]. Dieses Modell wird durch Autoantikörper angetrieben, die gegen tubuläre Epithelzellen erzeugt werden. Lange Zeit war die Suche nach pathogenen Autoantikörpern in menschlichen MN erfolglos, aber kürzlich wurden zwingende Beweise veröffentlicht, die auf das Vorhandensein von Autoantikörpern hinweisen, die gegen ein Podozyten-Antigen namens Phospholipase-A2-Rezeptor gerichtet sind [32].

5.3. Geoepidemiologie

Die Prävalenz von MN als Folge einer Infektion variiert in Übereinstimmung mit der Epidemiologie der Infektionen. In Ländern, in denen Hepatitis B und Malaria endemisch sind, ist die sekundäre MN die Hauptursache für NS bei Kindern und jungen Erwachsenen [30]. Für idiopathische MN gibt es keine klaren Unterschiede in der Inzidenz zwischen den Ländern, wie in Tabelle 2 gezeigt, MN macht zwischen 12 und 23 Prozent der Patienten mit primärer GN aus. Die meisten Variationen können durch unterschiedliche Case-Mixes zwischen UA und NS erklärt werden. Die jährlichen Inzidenzraten liegen im Bereich von 1 pro 100,000 Einwohner pro Jahr. Die meisten Berichte zeigen ein Übergewicht der Männer mit einem Verhältnis zwischen 1,3:1 [3] und 2,2:1 [33].

5.4. Umweltagenten

Es ist klar, dass exogene Chemikalien MN induzieren können. Die beiden Antirheumatika Goldsalze und Penicillamin sind bekannt dafür, dass sie als Nebenwirkung mit MN in Verbindung gebracht werden. Inwieweit idiopathische MN durch berufliche Exposition verursacht wird, ist unbekannt.

6. Membranoproliferative Glomerulonephritis

6.1. Wichtige klinische Befunde

MPGN ist kein diagnostisches Etikett für eine Krankheit, sondern eine Beschreibung eines Musters glomerulärer Reaktionen auf eine Vielzahl von Ursachen, dh Infektionen, Komplementaktivierung bei systemischen Erkrankungen, Mutationen von Komponenten des Komplementsystems und Autoantikörperbildung. Am häufigsten sind junge Erwachsene und Kinder betroffen, wobei 50 Prozent primär und die andere Hälfte sekundär aufgrund von Infektionen, Kryoglobulinämie oder systemischen Autoimmunerkrankungen sind [34]. MPGN manifestiert sich typischerweise mit Proteinurie, Hämaturie, akutem nephritischem oder nephrotischem Syndrom. MPGN-Patienten haben eine schlechte Prognose und viele erreichen das EndstadiumNieren-Scheitern bereits in der Kindheit. Die häufigsten klinischen Symptome von MPGN sind das nephrotische Syndrom (35 Prozent), das nephrotische Syndrom (17 Prozent) oder die Makrohämaturie [35]. Negative Prädiktoren für das Ergebnis sind der Prozentsatz der Halbmonde, beeinträchtigtNieren-Funktion, Bluthochdruck und Proteinurie im nephrotischen Bereich.

Die Diagnose basiert auf Nierenbiopsien (siehe unten), aber serologische Merkmale sind niedrige Spiegel der Komplementfaktoren C1q, C3 und C4 und manchmal das Vorhandensein des nephritischen Faktors (C3Nef).

6.2. Histologie und Pathogenese

Auf der Grundlage histologischer Befunde wurden drei verschiedene Typen von primärem MPGN beschrieben, MPGN I, II und III. Die lichtmikroskopischen Merkmale und das klinische Erscheinungsbild sind bei den drei MPGN-Typen ähnlich. Morphologische Veränderungen, die in der Lichtmikroskopie zu sehen sind, sind typischerweise hyperzelluläre Glomeruli, wobei die Proliferation von Endothel- und Mesangialzellen zu einem lobulären Aspekt des Kapillarbüschels führt. In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass Störungen des Komplementsystems und seiner regulatorischen Faktoren eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielen [36]. Die Typen I (MPGN I) und III (MPGN III) sind Varianten von Immunkomplex-vermittelten Erkrankungen und gekennzeichnet durch anhaltend niedrige C3-Serumspiegel und in etwa 30 Prozent der Fälle durch das Vorhandensein von C3NeF. Andere Störungen des Komplementsystems umfassen Faktor-H-Dysfunktionen oder -Mangel, dysfunktionale C3-Moleküle und verringerte Faktor-B-Spiegel.
Typ II (MPGN II), auch als Dense-Deposit-Disease (DDD) bekannt, hat keine bekannte Assoziation mit Immunkomplexen, wird aber durch eine Fehlregulation des alternativen Komplementwegs entweder durch das Vorhandensein von C3NeF oder durch Defekte regulatorischer Proteine, z Faktor H. Bei MPGN II wird häufig eine Hypokomplementämie mit niedrigen C3-Spiegeln in der flüssigen Phase, aber normalen C1q- und C4-Spiegeln beobachtet. Die EM-Analyse zeigt das Vorhandensein von elektronendichten Ablagerungen entlang der glomerulären Basalmembran, was das diagnostische Kennzeichen für MPGN II ist. IF zeigt die Ablagerung von Komplementproteinen, einschließlich C3, Properdin und terminalen Komplementkomponenten, und im Allgemeinen das Fehlen von IgG [37]. MPGN II schreitet charakteristischerweise bis zum Endstadium fortNieren-Versagen und die Rezidivrate bei Nierentransplantationen liegt ebenfalls bei nahezu 100 Prozent [38]. C3NeF ist ein Autoantikörper, der in 80 Prozent der Fälle gefunden wird und einen wesentlichen Faktor für die Autoimmunpathogenese darstellt. C3NeF richtet sich gegen die C3-Konvertase C3bBb, einen der Brennpunkte der Komplementaktivierung. Dieses C3--umwandelnde Enzym spaltet und aktiviert C3 und hat eine kurze Halbwertszeit. C3NeF verlängert die Halbwertszeit der Konvertase und macht das Enzym weniger anfällig für Faktor-H- und Faktor-I-vermittelte Inaktivierung [39]. Erhöhte C3-Konvertase-Aktivität führt zu erhöhter C3b- und C3a-Bildung und C3-Verbrauch, was zu niedrigen C3- und Faktor-B-Plasmaspiegeln führt. C3NeF stellt eine heterogene Gruppe von IgG- und IgM-Antikörpern dar, und in einigen Fällen kann die Funktion auch Properdin-abhängig sein.
MPGN III zeigt in Immunfluoreszenz und Immunhistologie ein ähnliches Muster wie MPGNII, mit der Ausnahme, dass auch subepitheliale Immunkomplexablagerungen auftreten. Elektronenmikroskopisch ist jedoch meist eine stärkere Verzerrung des GBM durch massive elektronendichte Ablagerungen auf beiden Seiten des GBM zu sehen, was sich deutlich von den Befunden bei den anderen MPGN-Typen unterscheidet [40]. Typ III von MPGN ist selten (ungefähr 15 Prozent aller MPGN) und steht im Zusammenhang mit C3 und Properdin und ausnahmslos auch mit Immunkomplex- und C1q-Ablagerungen, meist aufgrund sekundärer Ursachen (dh Hepatitis B und C).

6.3. Geoepidemiologie

Daten aus Nierenbiopsieregistern zeigen, dass MPGN in Osteuropa, Afrika und Teilen Asiens mit einer Prävalenz von bis zu 30 Prozent die häufigste Form der GN ist [35]. In Westeuropa liegt die Prävalenz von MPGN bei etwa 6 Prozent der Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener GN [6,24] mit einem deutlichen Rückgang der Prävalenz in den letzten zehn Jahren, wahrscheinlich aufgrund des besseren therapeutischen Managements von Grunderkrankungen. In einem Bericht aus China machte MPGN nur etwa 1 Prozent der primären GN aus [3] und in einer neueren retrospektiven US-Studie an 1228 Nierenbiopsien von Patienten mit primärer GN einen Anteil von 1,2 Prozent bei Erwachsenen und 0,2 Prozent bei Erwachsenen junge Erwachsene (20–39 Jahre) wurde für MPGN gefunden [25]. Eine andere US-Studie berichtete eine alters- und geschlechtsbereinigte Inzidenzrate für MPGN von 0,1–0,6 pro 100.000 Einwohner zwischen 1974 und 2003 [21].

6.4. Umweltagenten

MPGN kann in Zustände mit oder ohne gemischte Kryoglobulinämie unterteilt werden. MPGN mit Kryoglobulinämie entwickelt sich wahrscheinlich in Verbindung mit Hepatitis-C-Infektionen (70–90 Prozent der Patienten) oder anderen Infektionen, dh bakterieller Endokarditis oder Hepatitis B. Es ist auch mit systemischen Gefäßerkrankungen, dh SLE oder in Situationen von Malignomen, assoziiert. MPGN ohne Kryoglobulinämie ist mit anderen bakteriellen Infektionen verbunden, dh Endokarditis oder Abszess, infiziertem Ventrikel-Shunt oder Virusinfektionen, dh HBV, HCV, HGV, HIV und Hantavirus. Es kann auch zusammen mit anderen Krankheiten wie SLE, Hypokomplementämie-Vaskulitis und bösartigen Erkrankungen gefunden werden. Andere häufige Gründe sind erbliche und erworbene Komplementmängel.

7. Zusammenfassung

Autoantikörper der IgG-Klasse können bei mehreren Formen der primären Glomerulonephritis gefunden werden und scheinen von überragender Bedeutung für die Pathogenese zu sein, wodurch diese Erkrankungen als autoimmunen Ursprungs betrachtet werden können. Die Autoantikörper richten sich entweder gegen Moleküle innerhalb des glomerulären Büschels, wie GBM bei GP und gegen die Podozyten bei MN, oder gegen Komponenten des Immunsystems, wie C3-Konvertase bei MPGN und IgA bei IgAN(IgA-Nephritis). Unterschiede in den diagnostischen Verfahren und Klassifizierungskontroversen verschleiern vergleichende epidemiologische Studien, aber es scheint große Unterschiede zwischen den Inzidenzraten zwischen den Ländern zu geben, und im Laufe der Zeit scheinen sowohl genetische Faktoren als auch Infektionen eine Rolle zu spielen, aber starke Hinweise auf eine Rolle anderer Umweltfaktoren fehlen noch .

Nachrichten zum Mitnehmen
• Autoantikörper sind wichtig in der Pathogenese der Glomerulonephritis.
• Bei MN- und Anti-GBM-Erkrankungen richten sich die Autoantikörper gegen Komponenten innerhalb der Niere.
• In MPGN und IGAN(IgA-Nephritis)Autoantikörper werden gegen Komponenten des Immunsystems gefunden, dh Komplement- und Ig-Moleküle.
• Unterschiedliche Indikationen für die Entnahme einer Biopsie in verschiedenen Ländern erschweren den Vergleich von Ergebnissen aus verschiedenen Ländern.
• Epidemiologische Zahlen, die aus Biopsie-basierten Studien berechnet wurden, sind sehr ähnlich, wenn man Europa und China vergleicht, unterscheiden sich aber stark von Studien, die in den USA durchgeführt wurden.

Aus: 'Autoimmune Nierenerkrankungen' vonMårten Segelmark, Thomas Hellmark ⁎

---Autoimmunity Reviews 9 (2010) A366–A371 DOI:10.1016/j.autrev.2009.11.007

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