Wie ist der Entwicklungsprozess von Lupus Nephritis zu Nierenfibrose?
Mar 19, 2022
Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3und Xiaojie He1,2*
Lupusnephritis(LN) ist eine häufige Komplikation des systemischen Lupus erythematodes (SLE) und ein Hauptrisikofaktor für Morbidität und Mortalität. Die reichlich vorhandene zellfreie Nukleinsäure (DNA/RNA) bei SLE-Patienten, insbesondere dsDNA, ist eine Schlüsselsubstanz in der Pathogenese von SLE und LN. Die Ablagerung von DNA/RNA-Immunkomplexen (DNA/RNA-ICs) im Glomerulus verursacht eine Reihe von Entzündungsreaktionen, die zu residenten Nierenzellstörungen und schließlich Nieren führenFibrose. Zellfreie DNA/RNA ist der wirksamste Induktor von Typ-I-Interferonen (IFN-I). Residente Nierenzellen (eher als infiltrierende Immunzellen) sind die Hauptquelle von IFN-I imNiere. IFN-I wiederum schädigt residente Nierenzellen. Nicht nur ansässige Nierenzellen sind Opfer, sondern auch Teilnehmer an diesem Immunitätskrieg. Der Mechanismus für die Erzeugung von IFN-I ist jedoch residentNieren-Zellen und der pathologische Mechanismus der IFN-I-fördernden NierenfunktionFibrosesind nicht vollständig aufgeklärt. Dieses Papier gibt einen Überblick über die neueste Epidemiologie von LN und seinen Entwicklungsprozess, diskutiert den Mechanismus für die Erzeugung von IFN-I in residenten Nierenzellen und die Rolle von IFN-I bei der Pathogenese von LN und kann eine neue Perspektive für die Behandlung von LN eröffnen.
Schlüsselwörter: Fibrose, IFN-I, Lupusnephritis, Nukleinsäuresensoren, Pathogenese,Nieren-ansässige Zellen
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EINLEITUNG
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der sich Immunkomplexe (ICs) bilden und in vielen Organen ablagern. DasNiereist eines der wichtigsten Zielorgane.Lupusnephritis(LN) ist bei mindestens 30 bis 60 Prozent der SLE-Patienten vorhanden, und fast alle Patienten haben eine pathologische Nierenbeteiligung. Die Inzidenz von SLE und LN variiert stark zwischen Regionen der Welt und zwischen ethnischen Gruppen (1). Obwohl SLE bei Frauen in allen Altersgruppen und Bevölkerungsgruppen häufiger vorkommt als bei Männern, haben mehrere Studien gezeigt, dass Männer mit Lupus häufiger an LN erkranken als Frauen mit Lupus, und Patienten mit LN jünger sind, meist afrikanischer, asiatischer und hispanischer Abstammung/Ethnizität (2–5). LN hat eine sechsmal höhere Sterblichkeitsrate als die allgemeine Bevölkerung (6). LN ist ein Hauptrisikofaktor für SLE-Mortalität, wobei 10 Prozent der Patienten mit LN eine terminale Niereninsuffizienz (ESRD) entwickeln (1, 7). Verglichen mit SLE-Patienten ohne LN hatten LN-Patienten eine höhere Standardsterblichkeitsrate (6-6,8 versus 2,4) und einen früheren Todeszeitpunkt (6, 8–10). In den letzten Jahren haben Früherkennung, standardisierte Behandlung und neue Immunsuppressiva wie Mycophenolatmofetil, monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, Belimumab und andere Medikamente die LN-Prognose deutlich verbessert. Die 5--Jahres-Mortalitätsrate bei Patienten mit schwerer refraktärer LN bleibt jedoch hoch (1, 3, 11, 12). Daher kann die Aufklärung seiner Pathogenese eine theoretische Grundlage für das Screening wirksamer therapeutischer Angriffspunkte für LN liefern.
IFN-I ist ein zentraler Faktor bei der Entstehung und Entwicklung von SLE. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass IFN-I auf der Ebene der terminalen Organe bei SLE, insbesondere LN, eine Rolle spielen könnte. IFN-I ist eine Reaktion auf die Aktivierung der meisten Immunzellen. Gegenwärtig konzentrieren sich Studien zur Beziehung zwischen IFN-I und LN hauptsächlich auf Immunzellen im Serum undNieren. Residente Nierenzellen haben auch Immunfunktionen und sind am Immunkrieg beteiligt. Frühere Literatur hat gezeigt, dass residente Nierenzellen (eher als infiltrierende Immunzellen) die Hauptquelle von IFN-I in der Niere sindNiereund dass IFN-I Nierenschäden verursachen kann. Es gibt jedoch nur wenige Studien über die Produktion von IFN-I in der Niere und die Schädigung von IFN-I an residenten Nierenzellen. Dieses Papier gibt einen Überblick über die Beziehung zwischen IFN-I und LN-residenten Nierenzellen und untersucht die verwandten Wege von IFN-I, die die Pathogenese von LN fördern.
PATHOGENESE VON LN
IC-Ablagerung
Nukleinsäureexposition, die Produktion von nephrogenen pathogenen Antikörpern und die Bildung von ICs sind die Schlüsselverbindungen, die zu LN führen. Drei Mechanismen wurden für die Bildung oder Ablagerung von ICs auf dem Glomerulus vorgeschlagen, und sie umfassen (1) die Ablagerung von vorgeformten zirkulierenden Immunkomplexen (CICs) in der Niere, (2) die Bildung von In-situ-ICs im Glomerulus und ( 3) Bindung von Anti-dsDNA-Antikörpern an kreuzreaktive Antigene, die entweder auf der Oberfläche residenter Nierenzellen oder in der extrazellulären Umgebung vorhanden sind (13–17).
Zirkulierende Autoantigene und Antikörper bilden CICs, die sich in der Niere ablagern. Aufgrund der unsachgemäßen Beseitigung nekrotischer, apoptotischer Zellen und/oder einer abnormalen Zunahme des Zelltods bei SLE-Patienten werden nicht abgebaute Nukleosomen (Komplexe aus DNA und histonhaltigen Paaren von Histonpeptiden) in den Blutkreislauf freigesetzt, wodurch zirkulierende Autoantigene und nachfolgende Antikörper vermehrt werden CICs bilden. Sie entziehen sich der Erkennung durch das Immunsystem und lagern sich in der Niere ab.
ICs können auch in situ gebildet werden. Elektronendichte Strukturen (EDS), die mit der glomerulären Basalmembran (GBM) und der mesangialen Matrix assoziiert sind, bilden das Hauptziel für nach Süden gerichtete Antikörper sowohl bei der Maus als auch beim MenschenLupusnephritis. Nukleosomen und Chromatinfragmente akkumulieren aufgrund des Verlusts der intrarenalen und extrarenalen Desoxyribonuklease 1 (Dnase-1)-Aktivität. Dann stimulieren Nukleosomen und Chromatinfragmente leicht TLR9 in infiltrierenden Makrophagen und dendritischen Zellen und lösen die Sekretion lokaler MMPs aus (18, 19). MMPs bauen die Membranbarriere ab, wodurch Nukleosomen und Chromatinfragmente an GBM binden können (20, 21). Die Exposition gegenüber glomerulärem Chromatin in situ induziert Anti-Chromatin-Antikörper (Anti-dsDNA und Anti-Nukleosom), die nephrogen und pathogen werden, sekundär zur Bildung von In-situ-ICs (15).
Zusätzlich zur Bindung an DNA-Fragmente binden sie auch an kreuzreaktive Antigene auf der Oberfläche von Nierenzellen, um Zellproliferation, Apoptose, Entzündung und zu aktivierenFibroseWege (13, 14, 17). Anti-dsDNA-Antikörper binden an renale Mesangialzellen (RMCs) durch Kreuzreaktion mit dem Zelloberflächen-Annexin II (22), a-Actinin (23, 24) und dem ribosomalen P-Protein (25). Anti-dsDNA-Antikörper binden an glomeruläre Endothelzellen (GECs) durch Kreuzreaktion mit Membranproteinen mit MW von 30–35, 44, 68, 110 und 180 kDa (26). Anti-dsDNA-Antikörper binden an renale tubuläre Epithelzellen (TECs) durch Kreuzreaktion mit A- und D-SnRNP-Polypeptiden (27). Die Polyreaktivität von Anti-dsDNA-Antikörpern kann mit der strukturellen/konformationellen Ähnlichkeit der molekularen Simulation zusammenhängen (28). Nach Bindung an die Zelloberfläche wandern Anti-dsDNA-Antikörper zum Zytoplasma und/oder Zellkern, fördern das Zellwachstum und die Proliferation oder induzieren wiederum Apoptose (29). Jüngste Studien haben berichtet, dass der RG2-Extrakt aus dem intestinalen symbiotischen Bakterium R. gnavus mit Anti-dsDNA-Antikörpern kreuzreagiert, um die Immunpathogenese von LN auszulösen oder zu verschlimmern (30, 31).
Je nach Art, Dauer und Schweregrad der LN können ICs in den subendothelialen, subepithelialen, mesangialen und tubulointerstitiellen Regionen gefunden werden (Abbildung 1). Die Verteilung, Menge und proinflammatorischen Eigenschaften von ICs im Nierenparenchym bestimmen die Komplementaktivierung, Entzündung, Zellproliferation und die Schwere von glomerulären und tubulointerstitiellen Verletzungen (3, 5, 32, 33).
Glomerulus-Verlust
ICs werden hauptsächlich im Glomerulus abgelagert. Der Hauptmediator der IC-induzierten glomerulären Schädigung ist das Komplementsystem, insbesondere die Bildung des C5b-9-Membranangriffskomplexes. C5b-9 wird in extrem geringen Mengen in die glomeruläre Membran eingeführt und wandelt normale Zellen in entzündliche Effektorzellen um (34). Immunstimulierende glomeruläre Zellen produzieren große Mengen entzündungsfördernder Zytokine (35, 36), die die Zellschädigung/-alterung beschleunigen, was einer der Mechanismen der glomerulären Schädigung bei LN sein könnte (37).
Die anfängliche IC-vermittelte glomeruläre Verletzung variiert mit dem Ort der IC-Ablagerung. Die subendotheliale Ablagerung von IC führt zur Akkumulation proinflammatorischer Zellen, was zu einer proliferativen Erkrankung und einem glomerulären Halbmond führt (38). Die GEC und die GEC-Oberflächenschicht (auch Glykokalyx genannt) sind die ersten Kontaktpunkte mit den Komponenten des zirkulierenden Immunsystems. T-Zellen werden über die direkte Bindung ihres CD44 an die Hyaluronsäure (HA)-Komponente von GEC Glycocalyx (39) zum Glomerulus rekrutiert. ICs verändern die Zellmorphologie, regulieren die aktive Caspase-3'-Expression hoch, hemmen die Angiogenese und erhöhen die NO-Produktion in GECs (40). Autophagie ist ein konservierter Stoffwechsel, der bei vielen Zelltypen und Krankheiten eine schützende Rolle spielt. ICs hemmen die Autophagie-Aktivität von GECs über den Akt/mTOR-abhängigen Signalweg (41). LN-Antikörper fördern die verstärkte Sekretion von Endothelin-1 durch GECs, was zu einer Störung enger interzellulärer Verbindungen führt (42). Die subepitheliale IC-Ablagerung führt zu Podozytenschäden und Proteinurie in unterschiedlichem Ausmaß. Podozytenverletzung ist gekennzeichnet durch Fußfortsatzauslöschung (FPE), Verlust Podozyten-spezifischer Marker und Zellablösung (43). Podozyten tragen auch zur glomerulären Halbmondbildung bei. Dedifferenzierte Podozyten wandern zu Zellhalbmonden. Podozytenverletzung führt letztendlich zur Aktivierung und Proliferation von Parietalepithelzellen (PECs) über den JAK/STAT-Weg, zur Produktion von HB EGF und IL-6 und/oder zum Fehlen von (CXC-Motiv)-Liganden (CXCL) 12 , die gemeinsam zur Bildung des glomerulären Halbmonds beitragen (43). LN-IgG stimuliert die zelluläre Umlagerung des Zytoskeletts und senkt die Spiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in Podozyten (42). IC-Mesangialablagerung führt zu RMC-Proliferation und Erhöhung der Mesangialmatrix. Die entzündliche Umgebung von LN veranlasst RMCs, entzündungsfördernde Zytokine zu produzieren, die Leukozyten rekrutieren (44); fördert RMCs, um höhere Niveaus von Matrixproteinen zu exprimieren und Matrixabbauenzyme zu regulieren, was zu mesangialer Matrixablagerung führt (44, 45); regulieren den Zellzyklus und fördern die RMC-Proliferation (46).
Podozyten, GECs und RMCs im Glomerulus interagieren miteinander und unterstützen sich gegenseitig. Podozyten produzieren VEGF, das für das Überleben von GECs benötigt wird (47, 48); GECs produzieren Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF), der für das Überleben von RMCs benötigt wird; RMCs isolieren den potenziell transformierenden Wachstumsfaktor-b (TGF-b) und schützen dadurch GECs vor Apoptose (49). Die fortschreitende Schädigung eines Zelltyps kann schließlich zu einer Schädigung der anderen Zelltypen führen. Die Aktivierung, Dedifferenzierung oder Proliferation glomerulärer Zellen führt zum Verlust der strukturellen Integrität des glomerulären Clusters und schließlich zum glomerulären Tod.
Tubulointerstitielle Fibrose
Die Blutversorgung des renalen Tubulointerstitiums erfolgt durch glomerulären Abfluss. Glomerulärer Verlust beeinträchtigt das tubulointerstitielle Überleben. Veränderungen, die aus dem Verlust der tubulären interstitiellen Lebensfähigkeit resultieren, wie z. B. tubuläre Atrophie,Fibrose, und interstitielle Infiltration. Die Verletzung von renalen tubulären Epithelzellen (TECs) ist eine wichtige Ursache für renaleFibrose(50, 51). Der Schweregrad und die Häufigkeit der TEC-Verletzung bestimmen, ob dieser Reparaturmechanismus zur Genesung oder zum Fortschreiten der Fibrose führt (52). TECs führen den Reparaturmechanismus durch, um die normale Funktion wiederherzustellen, wenn die Verletzung geringfügig oder für kurze Zeit ist. TECs erfahren eine maladaptive Reparatur, wenn schwere und anhaltende Verletzungen den normalen Reparaturmechanismus überschreiten. Die maladaptive Reparatur manifestiert sich in zwei Aspekten: Anhalten des Zellzyklus in der G2/M-Phase, die durch die Expression von p53, p21 und p16INK4a gekennzeichnet ist; altersbedingte sekretorische Phänotypen, die durch die Sekretion von entzündungsfördernden Faktoren und Profibrosefaktoren gekennzeichnet sind, darunter TGF-b1, Bindegewebewachstumsfaktor (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} } (50, 53–56). Diese Faktoren fördern eine chronisch entzündliche Mikroumgebung, die fibrösem Gewebe förderlich ist (53). TECs sekretieren entzündungsfördernde Zytokine, um verschiedene Entzündungszellen zu rekrutieren und zu aktivieren. Und diese rekrutierten Zellen produzieren weiterhin Zytokine, die die Transformation von TECs, Fibroblasten und Perizyten zum Myofibroblasten-Typ vorantreiben (50, 57, 58). Schließlich exprimieren TECs, Fibroblasten und Perizyten a-glattes Muskelaktin (a-SMA) und fördern die Ablagerung von extrazellulärer Matrix (ECM), was zum endgültigen Prozess der Nierenfibrose beiträgt.
Obwohl ICs überwiegend im Glomerulus nachgewiesen werden, was die glomeruläre und tubulointerstitielle Kapazität beeinflusst, haben etwa 70 Prozent der LN-Patienten auch ICs-Aggregate entlang der tubulären Basalmembran, was zu einer tubulointerstitiellen Entzündung führtFibrose. Eine Studie zur LN-Biopsie ergab, dass tubuläre ICs unabhängig von zirkulatorischen und glomerulären ICs sind (59). Es wurde gezeigt, dass Anti-dsDNA-Antikörper A- und D-SnRNP in TECs binden, wodurch sie internalisiert und in die subzellulären Kompartimente des Zytoplasmas und des Kerns transportiert werden, oder sie können an der Zelloberfläche verbleiben, wo die Wechselwirkung mit dem Komplement zur Zelllyse führt (27). . Die Bindung von Anti-dsDNA-Antikörpern an TECs induziert phänotypische Veränderungen in TECs, die den Übergang vom Epithel zum Mesenchym (EMT) fördern können (60). Eine andere Studie hat gezeigt, dass Anti-dsDNA-Antikörper die TEC-Sekretion von löslichem Fibronektin induzieren und die nachgeschaltete TGF-b1- und Kollagensynthese durch vorherige Aktivierung von ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a und PKC-bII erhöhen (61).
Perizyten sind potenzielle Quellen für Myofibroblasten (50, 57, 58). Der Verlust von Perizyten führt zu einer Verdünnung der Kapillaren. Kapillarverdünnung induzierte Anoxie in TECs, was den interstitiellen oxidativen Stress erhöht. Verletzte oder hypoxische TECs sezernieren den Hypoxie-induzierenden Faktor-1a (HIF- 1a) und anschließend VEGF, um das Überleben und die Proliferation von Endothelzellen (ECs) zu fördern und die perivaskuläre Kapillardichte zu erhöhen (62, 63). Eine übermäßige Produktion von VEGF fördert jedoch die Bildung von undichten und nicht funktionierenden Gefäßen, was zu einer hypoxischen und stark oxidativen Umgebung führt (64). Außerdem kann VEGF als entzündungsfördernder Faktor verwendet werden, um die zu verschlimmernFibroseAntwort (64). Es wurde gezeigt, dass Hypoxie die EMT als wichtigen Mikroumgebungsfaktor fördert (65–68). Eine erhöhte Matrixstärke verschlimmert auch die tubuläre Hypoxie und das Fortschreiten der EMT. Die oben genannten Faktoren bilden einen Teufelskreis.
Renale mikrovaskuläre Läsionen
Nierenmikrovaskuläre Läsionen sind bei LN häufig und werden zunehmend als Marker für LN erkannt. Es wurden fünf pathologische Arten von mikrovaskulären Nierenläsionen bei LN vorgeschlagen, und zwar vaskuläre Immunkomplexablagerungen (ICD), Arteriosklerose (AS), thrombotische Mikroangiopathie (TMA), nicht entzündliche nekrotisierende Vaskulopathie (NNV) und echte renale Vaskulitis (TRV) ( 69). Bis zu einem Drittel der LN-Patienten haben gleichzeitig zwei oder mehr vaskuläre Läsionen. Obwohl jeder Läsionstyp seine einzigartigen Faktoren aufweisen kann, gibt es einige gemeinsame Mechanismen unter verschiedenen vaskulären Läsionen. Beschädigte TECs führen zum Verlust von Perizyten, was zu einer Verdünnung der Kapillaren führt (50, 57, 58, 62–64). Die Aktivierung und Dysfunktion vaskulärer ECs sowie eine Dysfunktion des Immunsystems sind Schlüsselmechanismen von mikrovaskulären Läsionen der Niere der Niere, insbesondere IC-induzierter vaskulärer Entzündung und Antiphospholipid-Antikörper (APL)-bedingter thrombotischer Ereignisse (69). Die Bindung von Autoantikörpern an vaskuläre ECs und die Ablagerung von CICs auf den Mikrogefäßen führen zu Veränderungen in den Verbindungen zwischen ECs, wodurch das Komplement aktiviert wird, die Expression von Adhäsionsmolekülen, entzündlichen Zytokinen und Chemokinen erhöht und die Permeabilität von ECs erhöht wird. Die Aktivierung und Dysfunktion von ECs rekrutiert weiterhin Monozyten durch Adhäsionsmoleküle und Chemokine, die eine Thrombozytenaggregation induzieren, was zu prokoagulatorischer Aktivität und Mikrothrombose führt (70, 71). APL-induzierte thrombotische Ereignisse sind der wichtige Mechanismus der renalen LN-TMA (72). Patienten mit TMA hatten die schlechtesten Nierenergebnisse (73). Nierenmikrovaskuläre Läsionen beeinträchtigen die langfristigen Nierenergebnisse und können die Auswahl der Behandlungsstrategien bestimmen (73, 74) (Abbildung 2).
DIE MECHANISMEN FÜR DIE ERZEUGUNG VON IFN-I IN DER Niere
Klinische Studien haben ergeben, dass LN-Patienten IFN-I überexprimieren und die IFN-I-Aktivität eng mit der Entzündung von LN zusammenhängt (75–77). Tierversuche haben gezeigt, dass die IFN-I-Exposition bei NZB/W-Mäusen oder C57BL/6J-Mäusen Glomerulonephritis, glomeruläre Sichel und renale tubuläre interstitielle Nephritis beschleunigt (78–80); die Verringerung der biologischen Aktivität von IFN-I in NZB/W-Mäusen linderte die Nierenpathologie und verbesserte die Überlebensrate (81). Obwohl eine Studie gezeigt hat, dass der Toll-like-Rezeptor 7 (TLR7)-vermittelte LN unabhängig von der IFN-I-Signalgebung ist, reicht dies nicht aus, um die letztendliche Rolle von IFN-I bei der Nephritis-Beschleunigung zu maskieren (82). IFN-I umfasst IFN-a und IFN-b, die eine biologische Rolle spielen, indem sie an Typ-I-Interferon-Rezeptoren (IFNAR) binden.
Die Mechanismen zur Erzeugung von IFN-I
Zellfreie Nukleinsäure (DNA/RNA) ist der wirksamste Induktor von IFN-I. Sie werden von intrazellulären Nukleinsäuresensoren erkannt, die den Signalweg aktivieren, der IFN-I produziert (Abbildung 3). Zu den DNA-Sensoren gehören das Endosom TLR9, der DNA-abhängige Aktivator von IFN-regulatorischen Faktoren (DAI), das Interferon-induzierbare Protein 16 (IFI16) und die zyklische GMP-AMP (cGAMP)-Synthase (cGAS). Zu den RNA-Sensoren gehören TLR3, TLR7, TLR8, ein Retinsäure-induzierbares Gen I (RIG-I) und Melanom-Differenzierung-assoziiertes Protein 5 (MDA5). Die TLR7/8-Bindung mit ssRNA und die TLR9-Bindung mit CpG-DNA aktiviert nachgeschaltete Signalwege – Adaptorprotein MyD88 und Transkriptionsfaktoren wie IRAKs, TRAF6 und IRF7, was dann zur Sekretion von IFN-α führt (83, 84). TLR3-Bindung mit dsRNA induziert IFN-b hauptsächlich über den TRIF-TBK1-IRF3-Signalweg. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) erkennen dsDNA und aktivieren dann den Stimulator der Interferon-Gene (STING)-TANK-bindende Kinase 1 (TBK1)-IRF3-Signalweg, um die Transkription zu regulieren IFN-b und IFN-induzierte Gene. RIG-I und MDA5 erkennen dsRNA und unterliegen Konformationsänderungen, um die mitochondriale antivirale Signalgebung (MAVS) zu induzieren, aktivieren dann IRF3/7 durch TRAF6/3, was zur Produktion von IFN-I führt (89).
SLE-Patienten sind reich an Chromatin oder zellfreien Nukleinsäuren, insbesondere dsDNA, aufgrund einer fehlerhaften Clearance von apoptotischen Zellen und nekrotischen Zellen und vermehrten neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs). Diese zellfreien DNA/RNA-Säuren aktivieren die obigen Signalwege durch intrazelluläre DNA/RNA-Sensoren, um die Produktion von IFN-I auszulösen (90). Studien haben gezeigt, dass es mehrere SLE-bezogene Anfälligkeitsgenloci in den oben genannten Signalwegen gibt und ihre Genvarianten zur Produktion von IFN-I und zum Fortschreiten von LN beitragen (Tabelle 1).
Die Hauptproduzenten von IFN-I in der Niere
Das IFN-I-System bei SLE befindet sich in einem Langzeitaktivierungszustand. Alle kernhaltigen Zelltypen können während einer pathogenen Infektion IFN-I produzieren. Vor dem Hintergrund von SLE werden Immunzellen abnormal aktiviert. Zum Beispiel produzieren plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) massiv IFN-a (103); Neutrophile sezernieren IFN-I in den frühen Stadien der Erkrankung (104). Frühe T1-B-Zellen bei SLE produzieren IFN-I, insbesondere IFN-b (105). Eine frühere Studie hat gezeigt, dass in der Niere ansässige Zellen (eher als infiltrierende Immunzellen) die Hauptquelle von IFN-I in der Niere warenNiere(80). Neben der zirkulierenden zellfreien Nukleinsäure und der Nukleinsäurekomponente von CICs sind renale immunstimulatorische Nukleinsäuren eine wichtige Quelle für pathogene Nukleinsäuren. Große Chromatinfragmente in derNieresind aufgrund einer selektiven Herunterregulierung der DNAse1-Aktivität in der Niere exponiert (16, 106, 107). Nephrogene Lupus-Autoantikörper dringen in Nierenzellen ein, schädigen die Zellstruktur, verstärken die DNA-Spaltung und induzieren den Zelltod (29, 108). Eine weitere potenzielle Quelle für renale immunstimulierende Nukleinsäuren sind NETs, die von Neutrophilen im Glomerulus und Nierentubulus freigesetzt werden, die nicht vollständig abgebaut sind und aus DNA, Histonen und neutrophilen Proteinen bestehen (109–111). NETs aktivieren den cGAS-STING-Weg oder den TLR9-Weg, um IFN-I zu produzieren (111, 112). Der IFN-I-Subtyp, der von Nierenzellen sekretiert wird, und die Expression von DNA/RNA-Rezeptoren in Nierenzellen variiert (Tabelle 2).
Podozyt
DNA/RNA-ICs induzieren die IFN-b-Produktion in Podozyten. Mit TLR3-Ligand – polyIC – behandelte Podozyten exprimierten IFN-I. Und Podozyten exprimieren TLR1-6 und TLR9 (113). Masum MA et al. fanden heraus, dass TLR9 in Podozyten von Mäusen mit autoimmuner Glomerulonephritis (AGN), die mit einer glomerulären Podozytenschädigung einhergeht, überexprimiert wird (114). Machida H. et al. fanden heraus, dass TLR9 nur in Podozyten von Patienten mit aktiver LN exprimiert wurde und während der Remission verschwand (115). cGAS und IFI16 sind die wichtigsten DNA-Sensoren in Podozyten und lösen die Expression von IFN-b durch Aktivierung des cGAS/IFI16-STING-Signalwegs aus, wodurch das Fortschreiten von LN bei SLE-Patienten gefördert wird (116). Außerdem haben Kimura J et al. analysierten BXSB/MPJ-YAa-Lupus-Modellmäuse und fanden heraus, dass die Expression von TLR8 und seinen nachgeschalteten Zytokinen bei Lupus-Mäusen signifikant erhöht war und TLR8 in Podozyten lokalisiert war (117).
RMC
DNA/RNA-ICs induzieren die IFN-b-Produktion in RMCs. Im Kontext von SLE exprimieren RMCs TLR1-4 und TLR6, besonders stark exprimierendes TLR3 (118). TLR3 gehört zu der nukleinsäurespezifischen TLR-Untergruppe, die die IFN-b-Produktion durch Erkennen von dsRNA aktiviert (119). RMCs exprimieren jedoch keine anderen Mitglieder der TLR-Untergruppe – TLR7-9 (118, 119). Außerdem zeigen die RMCs von LN-Patienten ein hohes Maß an MDA5-Expression (120). dsRNA induziert RMCs zur Freisetzung von IFN-a/b durch MDA5 (anstelle von RIG-I); IFN-a/b kann RMCs in einer autokrin-parakrinen Schleife aktivieren (121). Obwohl RMCs TLR9 nicht exprimieren (118, 119), induzieren DNA-ICs auch die RMCs-Aktivierung. Qing X et al. fanden heraus, dass IgG-Anti-dsDNA-Antikörper RMCs-proinflammatorische Gene in MRL/LPR-Mäusen hochregulieren (122). Allam R. et al. fanden heraus, dass virale dsDNA RMCs dazu stimulierte, IFN-b und IFN-induzierte Gene zu produzieren, die von DAI unabhängig sind (123).
GEC
DNA/RNA-ICs induzieren die IFN-b-Produktion in GECs. GECs exprimieren TLR1-6 (124). dsRNA aktiviert TLR3 und induziert GECs zur Expression von IFN-b (125, 126). Liu Qet al. fanden heraus, dass dsRNA die GECs-Expression von RIG-I und MDA5 über den TLR3/IFN-b-Signalweg induzierte (127). Gleichzeitig aktiviert dsRNA GECs durch RIG-I, um IFN-a/b zu sezernieren, während IFN-a/b GECs in einer autokrin-parakrinen Schleife nicht aktivieren kann (128). GECs fehlt ein einzigartiger DNA-spezifischer TLR – TLR9 (124). Hagele H. et al. stimulierten GECs mit viraler dsDNA und stellten fest, dass virale dsDNA durch Endozytose in GECs eindrang und dann GECs aktivierte, um IFN-a/b auf TLR-unabhängige Weise zu produzieren (129). IFN-b kann die DAI-Expression und IRF3-Phosphorylierung induzieren, aber IFN-b kann GECs in einer autokrin-parakrinen Schleife nicht aktivieren (129).
Andere
Zu den residenten Nierenzellen gehören auch TECs, renale interstitielle Fibroblasten und peritubulare kapillare Endothelzellen (PTC ECs). Castellano G et al. fanden heraus, dass TECs der Hauptproduzent von IFN-a war (130). Jüngste Studien haben herausgefunden, dass TECs RIG-I exprimieren, einen intrazellulären Mustererkennungsrezeptor, der an der Produktion von IFN-b beteiligt ist, indem er RNA erkennt (131). Es ist nicht bekannt, ob interstitielle Nierenfibroblasten IFN-I und deren intrazelluläre DNA/RNA-Rezeptorexpression produzieren. Das TLR9-Expressionsniveau war in PTC-ECs in Lupus-anfälligen AGN-Modellmäusen signifikant erhöht und war mit peritubulären Kapillar- und renalen tubulären interstitiellen Verletzungen verbunden (132).
DIE SCHÄDIGEN WIRKUNGEN VON IFN-I IN LN
Nierenresidente Zellen sind die Hauptquelle von IFN-I in derNiere(80). Nierenresidentes zellinduziertes IFN-I wiederum fördert den entzündlichen Zustand glomerulärer Zellen, was zu renalerFibrose, Narbenbildung und Nierenverlust (80). Die Schädigung durch IFN-I manifestiert sich in drei Aspekten: (1) IFN-I induziert die Produktion von Kernantigen und Autoantikörpern, wodurch die Bildung von ICs gefördert wird; (2) IFN-I rekrutiert Leukozyten, um proliferative Läsionen zu fördern; (3) IFN-I wirkt auf residente Nierenzellen, was zu Zellaktivierung, Verletzung, Apoptose und Progression zur Niere führtFibrose(Figur 4).
IFN-I fördert die Bildung nukleärer Antigene und Autoantikörper
IFN-I fördert die Bildung von Kernantigenen. IFN-I kann die Expression und Mobilisierung des B-Zell-aktivierenden Faktors (BAFF) induzieren (133, 134). BAFF fördert die Aktivierung von T-Zellen (135) und die Produktion von NETs (136). Eine Überaktivität von SLE-T-Zellen führt zu einer mitochondrialen Hyperpolarisation, die letztendlich zu einer erhöhten Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) führt (137). ROS können zelluläre Komponenten und Metaboliten modifizieren und ihnen Immunogenität verleihen (138). ROS trägt zur Bildung von NETs bei (112). NETs lösen eine konzertierte Aktivierung von TLR9 und B-Zell-Rezeptor (BCR) aus, was zur Produktion von Autoantikörpern bei Lupus führt (139). Follikuläre T-Helferzellen (TFHs) (140, 141), CXCR5-CXCR3 plus PD1hiCD4 plus T-Helferzellen (142) und periphere T-Helferzellen (TPHs) (143) fördern die Differenzierung von B-Zellen und die Antikörperproduktion in verschiedenen Fällen Wege.
IFN-I fördert die Bildung von Autoantikörpern. BAFF ist ein Schlüsselfaktor für die Reifung, das Überleben und die Funktion von SLE-pathogenen B-Zellen (144, 145), die für die Produktion von Autoantikörpern verantwortlich sind. IFN-I mobilisierte nicht nur direkt BAFF (133, 134), sondern regulierte auch indirekt den BAFF-Weg, indem es die Produktion von Makrophagen-Inhibitionsfaktoren (MIF) förderte (146–148). BAFF fördert auch die Aktivierung von B-Zellen durch IFN (149). Außerdem können SLE-bezogene Autoantikörper und ICs die starke Freisetzung von NETs (150) induzieren, was die Nukleinsäureexposition erhöht.
Dann erhöhen durch IFN-I induzierte erhöhte nukleäre Antigene und Autoantikörper die Wahrscheinlichkeit einer IC-Bildung und lösen LN aus.
IFN-I fördert die Leukozyteninfiltration
IFN-I induziert stark das Chemokin CXCL9/10/11 und rekrutiert dann über den CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK-Signalweg (151, 152) Leukozyten an der Entzündungsstelle. Mehrere Studien haben herausgefunden, dass renales IFN-I Leukozyten in die Niere bei LN-Patienten induziert. Eine erhöhte Leukozytenrekrutierung könnte ein operativer Mechanismus sein, der IFN-I zu einer immunvermittelten Nephritis führt (80). Triantafyllopoulou A. et al. induzierte IFN-b-Überexpression in NZB/W-Mäusen unter Verwendung von TLR3-Ligand poly (I:C) und fanden heraus, dass IFN-b makrophagische Infiltration in Nierengewebe induzierte (78). Yoshikawa M. et al. fanden heraus, dass IFN-b die CXCR5-Expression in B-Zellen herunterreguliert und IFN-g die CXCR3-Expression in B-Zellen hochreguliert, was eine B-Zell-Infiltration in Nierengewebe von LN-Patienten induziert (153). Außerdem reguliert IFN-I diese Immunzellen. Kishimoto D. et al. fanden heraus, dass IFN-I die entzündungshemmenden Eigenschaften von M2--ähnlichen Makrophagen im Glomerulus hemmte, indem es die Bach1-Expression hoch- und die ho-1-Expression herunterregulierte und so die glomeruläre Entzündung förderte (154).
IFN-I fördert die Schädigung des Nierengewebes
IFN-I fördert Glomeruläre Sklerose
Podozyt
Eine Beeinträchtigung der Podozytenstruktur ist eines der frühen Symptome einer glomerulären Schädigung und ein Merkmal von LN (155–157). Podozyten sind hochdifferenzierte Epithelzellen, die durch die Verlängerung des Fußfortsatzes auf der Basalmembran fixiert sind und mit den umgebenden Podozyten interagieren, um ein Schlitzdiaphragma und schließlich eine Filtrationsbarriere zu bilden. Das Schlitzdiaphragma ist eine einzigartige zelluläre Verbindung, die von Podocin-spezifischen Proteinen wie Nephrin und Podocin gebildet wird, die mit dem Aktin-Zytoskelett interagieren (158). Das Aktin-Zytoskelett ist die Hauptstruktur von Podozyten. Störungen des Aktin-Zytoskeletts spielen eine wichtige Rolle bei FPE und mitotischer Katastrophe, was zu Podozytenablösung und Proteinurie führt (159–161).
Podozytenzellen werden zur Produktion von IFN-b angeregt, was wiederum die Podozyten-B7-1-Expression und den Actin-Remodeling stimuliert (162). IFN-b fördert spezifisch die Ablösung oder den Tod von Podozyten, indem es eine mitotische Katastrophe in Podozyten auslöst. IFN-a verhindert die Podozytenreparatur, indem es den Zellzyklus anhält und die Proliferation und Migration von PECs hemmt. Und beide der oben genannten IFNs unterdrücken die renale Vorläuferdifferenzierung in reife Podozyten, die der fokalen Narbenbildung, aber nicht der glomerulären Reparatur förderlich sind (163). dsDNA induziert Podozyten zur Sekretion von IFN-b. IFN-b-Expression aktiviert IFNAR. IFNAR-assoziierte JAK1- und TYK2-Kinasen phosphorylieren dann STAT1, das die Transkription von Apolipoprotein L1 (APOL1) fördert. Und aktiviertes STAT1 reguliert IFI16 hoch, was einen positiven Rückkopplungsmechanismus auslöst, der die Expression von APOL1 fördert (116). Die Überexpression von APOL1 in Podozyten ist hochgradig toxisch. Die APOL1-Allele G1 und G2 sind Risikofaktoren für LN und damit verbundene Nierenerkrankungen im EndstadiumLupusnephritis(LN-ESRD) bei Afroamerikanern (164, 165). Die beobachtete Schädigung glomerulärer Podozyten bei LN legt nahe, dass die Zunahme der APOL1-Risikovariante in Podozyten von SLE-Patienten das schnellere Fortschreiten von LN und LN-ESRD fördern könnte (155–157). Jüngste Studien haben gezeigt, dass IFN-a auch mit einer Schädigung der Podozytenstruktur und -funktion verbunden ist. IFN-a hat eine signifikante Wirkung auf die Filtrationsbarrierefunktion von Podozyten. Gleichzeitig dämpft IFN-a das mTORC1-Signal und induziert Podozyten-Autophagie. Erhöhte Autophagie verbessert jedoch die IFN-a-induzierte Podozytenverletzung (166). Dies scheint eine schützende negative Rückkopplungsregulation zu zeigen.
GEC
GECs sind auch Bestandteil der glomerulären Filtrationsbarriere. Frühere Studien haben gezeigt, dass IFN-I, insbesondere IFN-a, eine endotheliale Dysfunktion vermittelt und EC-Apoptose verursacht (167), was die GEC-Permeabilität erhöht und zu einem Verlust der glomerulären Filtrationsbarrierefunktion führt.
RMC
RMCs sind der Schlüsselfaktor bei glomerulärem LNFibroseim LN. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Homöostase, indem sie die glomeruläre Struktur aufrechterhalten, die mesangiale Matrix produzieren und aufrechterhalten, die Filtrationsoberfläche regulieren und apoptotische Zellen oder ICs phagozytieren (49). Als Reaktion auf ICs-Ablagerung und Zytokin-induzierte Schädigung fördern RMCs glomeruläre AktivitätFibrosedurch Hypertrophie und Proliferation (168). PDGF-B ist ein die Proliferation/Migration induzierender Wachstumsfaktor, der die RMC-Proliferation bei Glomerulonephritis induziert (169). TGF-b1 aktiviert den nachgeschalteten Smads-Signalweg autokrin/parakrin und induziert die Produktion von PDGF-B. Die autokrine/parakrine IFN-b-Schleife aktiviert Smad7, das die Smad3/4-Aktivierung hemmt und die Induktion von PDGF-B verhindert (170). Studien haben jedoch gezeigt, dass die IFN-a/b-Stimulation die TGF-b1-Expression erhöht (44, 78), was die Expression von PDGF-B verstärken und die Proliferation von RMCs fördern kann. Darüber hinaus rekrutiert CXCL10, das durch IFN-I induziert wird, nicht nur Leukozyten, sondern verschlimmert auch die RMC-Proliferation, indem es den ERK-Signalweg aktiviert (171).
Neben der Überwucherung sind RMCs eine der wichtigsten Stroma-erzeugenden Zellen, die mesangiale Matrixkomponenten wie Kollagen vom Typ I (COL I), Kollagen vom Typ III (COL III) und Fibronektin (FN) sezernieren. Der TGF-b1/Smads-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der überschüssigen extrazellulären Matrix (ECM) (172, 173). Erstens regulierte der TGF-b1/Smad-Signalweg die Matrixproteinsynthese, einschließlich COL I und COL III, hoch. Zweitens hemmt der TGF-b1/Smad-Signalweg den Matrixabbau. Die Zugabe von TGF-b1 zum normalen Glomerulus verringerte signifikant die Aktivität des Plasminogen-Aktivators (PA) und erhöhte die Synthese des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors 1 (PAI-1) (174). TGF-b1 reguliert die Expression von MMP-9 (44); Die Hauptfunktion von MMPs besteht darin, ECM-Komponenten abzubauen, daher scheint es, dass TGF-b1 den Matrixabbau verstärkt. Eine große Anzahl von Studien hat jedoch gezeigt, dass die Konzentrationen von MMPs und Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs) in Serum, Urin und Glomerulus von LN-Patienten erhöht sind, begleitet von der Ablagerung der mesangialen Matrix (78, 175–179). . Überexprimierte MMPs interagieren mit TIMPs und verändern die Matrixzusammensetzung, um die Expansion der mesangialen Matrix zu fördern (178). IFN-a/b induziert eine hohe Expression von MMP-9 und TIMP-1 in der Niere (78). Außerdem verändert TGF-b1 die Expression von mesangialen a1b1- und a5b1-Integrinen und ihren Liganden (wie Laminin, Kollagen und FN), wodurch die Matrixadhäsion gefördert wird (180).
IFN-I kann indirekt die TGF-b1-Expression in RMCs induzieren. Zusätzlich zu CXCL10 induzierte IFN-I die RMCs-Expression der Monozyten-Chemotaxis-Proteine 1 (MCP-1/CCL2) und IL6. Erhöhte MCP-1-Spiegel stimulieren die Bildung von TGF-b1 in renalen Zellen (181) und induzieren die Col IV-mRNA-Expression, Kollagenablagerung und FN-Expression (182). Die Rolle von IL-6 in der NiereFibroseBleibt umstritten. Frühere Studien haben gezeigt, dass IL-6 keine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Nierenfunktion spieltFibrose(183). Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Überexpression von IL-6 und seines Rezeptors die Häufigkeit von FN und Col IV in RMCs verringert (184); Die IL-6-trans-Signaltransduktion kann am Auftreten und der Entwicklung von Nierenfibrose beteiligt sein (185). Dies stimmt mit der Theorie überein, dass die IL-6-Signalgebung über zwei Hauptwege vermittelt wird. Die entzündungshemmende Aktivität von IL-6 wird über klassische Signalwege vermittelt, während die entzündungsfördernde Eigenschaft über Transsignalwege vermittelt wird (186). Darüber hinaus induzieren autokrine/parakrine IFN-I-Schleifen weitgehend den Tod von RMCs (121). Insgesamt zeigt IFN-I eine signifikante schädigende Wirkung auf RMCs (187, 188).
IFN-I fördert interstitielle Nierenfibrose
Nieren-InterstitialFibroseist das Ergebnis des chronischen Entzündungsprozesses. Während einer chronischen Entzündung interagieren verschiedene Zellkomponenten und komplexe Signalnetzwerke, um zur Entwicklung renaler Myofibroblasten zu führen, die zu einer übermäßigen Akkumulation von ECM führen, einem wichtigen und gemeinsamen Merkmal verschiedener chronischer Nierenerkrankungen. Der mögliche Ursprung von Myofibroblasten aus renalen Epithel-/Endothelzellen, Fibroblasten oder Perizyten bleibt umstritten (189–195). LeBleu VS et al. zeigten, dass proliferative Myofibroblasten 50 Prozent ausmachen, die von ansässigen Fibroblasten stammen; nicht-proliferative Myofibroblasten entstehen durch Differenzierung aus dem Knochenmark (35 Prozent), dem Endothel-zu-Mesenchymal-Übergangsprogramm (EndMT) (10 Prozent) und dem Epithel-zu-Mesenchymal-Übergangsprogramm (EMT) (5 Prozent) (193) . TGF-b1 spielt immer noch eine zentrale Rolle in vielen fibrotischen Faktoren (196). Erstens fördert TGF-b1 die Proliferation von Fibroblasten. Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF-2) ist ein starkes Mitogen von Fibroblasten, das das autokrine Wachstum von Fibroblasten fördert (197). TGF-b1, PDGF-B und FGF-2 fördern gemeinsam die Proliferation von Fibroblasten (197–199). Zweitens fördert TGF-b1 die Umwandlung anderer Zellen in Myofibroblasten. TGF-b1 induziert die funktionelle Umwandlung von TECs und GECs in Myofibroblasten, die für die ECM-Ablagerung verantwortlich sind (193, 200–204). MMP-9 ist an EndMT und EMT durch Hochregulierung der Notch-Signalisierung beteiligt, und seine Aktivierung befindet sich stromabwärts von TGF-b1 (205, 206). FGF-2 spielt auch eine wichtige Rolle in der EMT (207–209). TGF-b1 ist auch an der Fibroblasten-Myofibroblasten-Transformation durch TGFR1-Phosphorylierung und den anschließenden Smad2/3-Weg beteiligt, der die a-SMA-Transkription und die Myofibroblasten-Differenzierung vermittelt (210). TGF-b1 und PDGF transformieren Fibroblasten in Myofibroblasten (211, 212), die zusammen mit Fibroblasten ECM produzieren (213, 214). Zusätzlich zum TGF-b1-Signalweg induziert der PDGF-Signalweg die Proliferation von Perizyten und die Differenzierung in Myofibroblasten (64, 215–218). Darüber hinaus reguliert TGF-b1 PA, PAI-1, MMP-9 und Integrin, um den Matrixabbau zu hemmen und ECM-Akkumulation und Interstitial zu fördernFibrose(44, 174, 178, 180).
TGF-b1 wird hauptsächlich von TECs produziert. Ob IFN-I TECs dazu veranlasst, TGF-b1 zu sezernieren, bleibt abzuwarten. IFN-a induziert Barriereninstabilität und Apoptose von TECs (219–221), was TECs aktivieren kann. In den jüngsten Einzelzell-RNA-Sequenzierungsstudien von Nierenbiopsien von LN-Patienten war die Expression von IFN-I-Response-Genen in TECs von LN-Patienten signifikant höher als die von gesunden Kontrollpersonen (222) und korreliert mit den klinischen Werten und mit dem Ansprechen zur Behandlung (223). Aktivierte TECs sezernieren eine Reihe entzündungsfördernder Mediatoren und absorbieren mehr zirkulierende Monozyten in das renale Tubulointerstitium; infiltrierte Monozyten werden zu aktivierten Makrophagen (224). IFN-I rekrutierte auch Makrophagen zum Infiltrieren (78). Aktivierte Makrophagen sezernieren PDGF, TGF-b1, MMP und TIMP, die an der Regulation von Gewebe beteiligt sindFibrose(224). In ähnlicher Weise kann IFN-I den Prozess der interstitiellen Nierenfunktion verstärkenFibrosedurch MCP-1/CCl2 und IL-6 (181, 184, 185).
IFN-I fördert renale mikrovaskuläre Läsionen
Das Ungleichgewicht zwischen vaskulärer endothelialer Verletzung und Reparatur ist ein Schlüsselereignis bei vaskulären Läsionen. IFN-I bricht dieses Gleichgewicht (225). Endotheliale Vorläuferzellen (EPCs) sind der wichtigste Reparaturmechanismus. IFN-I induziert die CXCL9/10/11-Expression. CXCL9/10/11 aktiviert Chemokinrezeptor-3B (CXCR3B)-Gs-Adenylylcyclase (AC)-zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP)-Proteinkinase A (PKA)-Signalwege und fördert direkt die Dysfunktion von ECs und EPCs ( 225). Es reguliert auch die Funktion anderer pro-EPC-Dysfunktionsfaktoren (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) hoch und die Funktion von pro-angiogenen Molekülen (IL{{26 }}b und VEGF (167)), was indirekt zu einer EPC-Dysfunktion führt.
IFN-I fördert die vaskuläre Unvollkommenheit, indem es die Perizyten beeinflusst. IFN-I reguliert die TGF-b1- und PDGF-Expression (44, 78, 170). TGF-b1- und PDGF-Signalwege induzieren Perizyten zur Proliferation und Differenzierung in Myofibroblasten (64, 215–218). Perizyten sind an der Oberfläche der Kapillarwand befestigt und teilen einen Entwicklungsursprung mit Fibroblasten. Normale Perizyten stabilisieren die Wände von Blutgefäßen und erhalten Gefäßruhe und -integrität. Aktivierte Perizyten werden von der Gefäßwand abgestoßen und in Myofibroblasten umgewandelt (195, 228–232). Der Verlust von Perizyten führt zur Bildung von fragilen Kapillaren und instabilen, pathologischen Blutgefäßen, was letztendlich zu einer Verdünnung der Nierengefäße führt (233). Der Verlust von Kapillaren um die Nierentubuli ist eng mit der Niere verbundenFibrose.
FAZIT
Zellfreie DNA/RNA-Akkumulation ist der erste Schritt von Lupus und LN. Zellfreie DNA/RNA und die Nukleinsäurekomponenten von ICs triggern die DNA/RNA-Sensoren in Nierenzellen und aktivieren so den Signalweg für die IFN-I-Produktion. IFN-I wiederum induziert eine Nukleinsäureexposition und die Bildung von Autoantikörpern. IFN-I wirkt auf Zellen, die in der Niere leben, und ist am gesamten Prozess der Nierenschädigung beteiligt, insbesondere an der Aktivierung des TGF-b1/Smads-Signalwegs. Außerdem rekrutiert IFN-I Leukozyten über den CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK-Signalweg in Nierengewebe und verstärkt so die NierenfunktionFibroseAntwort. Darüber hinaus fördert IFN-I mikrovaskuläre Läsionen in der Niere, wodurch die Nierenfunktion weiter geschädigt wird. IFN-I wird in fast jedem Glied der Pathogenese von LN gefunden. Daher spielt IFN-I eine wichtige Rolle in der Pathogenese von LN. Das Targeting von IFN-I-Systemen in der Niere hat potenzielle therapeutische Wirkungen auf das vorzeitige Auftreten von LN bei SLE-Patienten. Es deutet auch darauf hin, dass die Immunfunktion der Nieren-residenten Zellen größer ist als die der Nieren-Immunzellen in LN und dass die Nieren-residenten Zellen der dominierende Akteur und Akzeptor beim Auftreten und der Entwicklung von LN sind. Die Studie an renalen residenten Zellen wird das Verständnis von LN weiter vertiefen und in Zukunft zur zielgerichteten Therapie von LN beitragen.
AUTORENBEITRÄGE
XD und YR haben die Literaturrecherche durchgeführt und den Artikel verfasst. XH gab Einblick. XH hat den Artikel überarbeitet. Alle Autoren haben zum Artikel beigetragen und die eingereichte Version genehmigt.
FINANZIERUNG
Diese Arbeit wurde unterstützt von der National Natural Science Foundation of China (Nr. 61562021 und Nr. 81560275, Nr. 81960885, Nr. 81260139, Nr. 81060073, Nr. 30560161), Hainan Major Science and Technology Projects (ZDKJ2039010), Hainan Association für akademische Exzellenz Youth Science and Technology Innovation Program (201515), Hainan Special Projects of Social Development (ZDYF2018103 und 2015SF39).
DANKSAGUNGEN
Die Autoren dankten Xiayang Chen für die Durchsicht und Überarbeitung dieses Papiers.
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