Der ASK1-Inhibitor NQDI-1 verringert oxidativen Stress und Neuroapoptose über den ASK1/p38- und JNK-Signalweg bei frühen Hirnverletzungen nach Subarachnoidalblutung bei Ratten, Teil 2

Diskussion

Glykosid von Cistanche kann auch die SOD-Aktivität im Herz- und Lebergewebe erhöhen und den Gehalt an Lipofuscin und MDA in jedem Gewebe erheblich reduzieren, wodurch verschiedene reaktive Sauerstoffradikale (OH-, H₂O₂ usw.) effektiv abgefangen und vor verursachten DNA-Schäden geschützt werden durch OH-Radikale. Cistanche-Phenylethanoidglykoside haben eine starke Fähigkeit, freie Radikale abzufangen, eine höhere Reduktionsfähigkeit als Vitamin C, verbessern die Aktivität von SOD in der Spermiensuspension, reduzieren den MDA-Gehalt und haben eine gewisse schützende Wirkung auf die Funktion der Spermienmembran. Cistanche-Polysaccharide können die durch D-Galaktose verursachte Aktivität von SOD und GSH-Px in Erythrozyten und Lungengewebe experimentell seneszierender Mäuse steigern, außerdem den Gehalt an MDA und Kollagen in Lunge und Plasma verringern und den Gehalt an Elastin erhöhen eine gute Abfangwirkung auf DPPH, verlängert die Zeit der Hypoxie bei seneszenten Mäusen, verbessert die Aktivität von SOD im Serum und verzögert die physiologische Degeneration der Lunge bei experimentell seneszenten Mäusen. Bei der zellulären morphologischen Degeneration haben Experimente gezeigt, dass Cistanche über eine gute antioxidative Fähigkeit verfügt und hat das Potenzial, ein Medikament zur Vorbeugung und Behandlung von Hautalterungskrankheiten zu sein. Gleichzeitig hat Echinacosid in Cistanche eine erhebliche Fähigkeit, freie DPPH-Radikale abzufangen und kann reaktive Sauerstoffspezies abfangen, den durch freie Radikale verursachten Kollagenabbau verhindern und hat auch eine gute Reparaturwirkung auf Schäden durch Thymin-Radikalanionen.

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In der vorliegenden Studie waren die Proteinexpressionsniveaus von ASK1 und p-ASK1 nach SAH erhöht. Der ASK1-Inhibitor NQDI-1 verbesserte die kurz- und langfristige neurologische Funktion nach SAH und verringerte oxidativen Stress und neuronale Apoptose durch Hemmung der ASK1-Phosphorylierung und des ASK1/p38- und JNK-Signalwegs bei EBI nach SAH.

ASK1 ist ein Mitglied der MAP3K-Familie und seine Aktivierung als Reaktion auf zahlreiche Arten von zellulärem Stress vermittelt verschiedene Arten von Zellschäden (31). Bei bestimmten Krankheiten, die mit oxidativem Stress und Apoptose einhergehen, kann eine verminderte Proteinexpression von ASK1 oder die Hemmung seiner Phosphorylierung eine vorteilhafte Rolle spielen, indem sie oxidativen Stress und Apoptose verringert (32). Nach unserem Kenntnisstand wurden die Rolle und der zugrunde liegende Wirkungsmechanismus von ASK1 und seinem Inhibitor NQDI-1 bei SAB jedoch bisher nicht beschrieben. Die vorliegende Studie zeigte, dass die Proteinexpressionsniveaus von ASK1 und p-ASK1 nach der SAH-Modellierung signifikant erhöht waren, was darauf hindeutet, dass ASK1 möglicherweise eine Rolle bei EBI nach SAH spielt. Darüber hinaus wurde ASK1 in Neuronen, Mikroglia und Astrozyten koexprimiert, was auf eine große Rolle von ASK1 in einer Vielzahl neuronaler Zellen nach SAH schließen lässt.

NQDI-1 ist ein spezifischer Inhibitor von ASK1 und seine funktionelle Rolle wurde zuvor mithilfe von In-vitro-Kinase-Assays nachgewiesen (11,33). In einem Mausmodell einer akuten Pankreatitis verringert NQDI-1 die Pankreas-Follikelzellnekrose durch die Verringerung der ROS-Produktion und der Expressionsniveaus der Rezeptor-interagierenden Serin/Threonin-Kinase 3 und p-mixed lineage kinase domain-like pseudo kinase protein (34). . Bei einer ischämischen Hirnverletzung verringert die Hemmung von ASK1 durch NQDI-1 die Aktivität der Matrix-Metalloproteinase 9 und die anschließende neuronale Apoptose in Endothelzellen des Gehirns (35). In der vorliegenden Studie wurden unterschiedliche Konzentrationen von NQDI-1 intrazerebroventrikulär injiziert, was den modifizierten Garcia- und Balance-Beam-Testwert deutlich verbesserte, was darauf hindeutet, dass NQDI-1 zu Verbesserungen der kurzfristigen neurologischen Funktion nach SAB führte.

Für die langfristige neurologische Funktion wurden zwei Methoden verwendet, um die Funktion über verschiedene Zeiträume zu beurteilen (36). Der Rotarod-Test wurde verwendet, um das koordinierte Gleichgewicht der Fortbewegung an den Tagen 7, 14 und 21 zu beurteilen. Bei Anfangsgeschwindigkeiten von 5 oder 10 U/min war die Sturzlatenz der Ratten in der SAH-plus-Vehikel-Gruppe im Vergleich zu denen in der Scheingruppe deutlich kürzer Gruppe, und die Behandlung mit NQDI-1 führte zu einem signifikanten Anstieg. Der Morris-Wasserlabyrinth-Test wurde verwendet, um das räumliche Gedächtnis und die Lernfähigkeit von Ratten während der vierten Woche zu bewerten. Während der Trainingsphase von Tag 1 bis 5 schwammen die Ratten der SAH-Gruppe im Vergleich zur Scheingruppe deutlich länger und über größere Entfernungen, und die Behandlung mit NQDI-1 verringerte dieses Phänomen. Während der Testphase wurden keine signifikanten Unterschiede in der Schwimmgeschwindigkeit zwischen den Rattengruppen festgestellt. Nach dem Entfernen der Plattform wurde die Zeit, die für die Erkundung des Zielquadranten aufgewendet wurde, beobachtet und für jede Rattengruppe gezählt. Nach der SAH suchten die Ratten kürzer nach dem Zielquadranten, was darauf hindeutet, dass die SAH-Modellierung bei Ratten zu einer mehrdeutigen räumlichen Lokalisierung und Gedächtnisleistung führte und die Kapazität des Langzeitgedächtnisses beeinträchtigte, wohingegen die Behandlung mit NQDI-1 Verbesserungen dieser Ergebnisse zeigte. Das Rotarod-Experiment und die Ergebnisse des Morris-Wasserlabyrinth-Tests legten nahe, dass NQDI-1 die neurologische Langzeitfunktion nach SAB verbesserte.

Oxidativer Stress und Neuroapoptose sind wichtige pathologische Veränderungen des EBI nach SAB (37). In Steady-State-Zellen sind ROS in erster Linie Nebenprodukte der Atmung, die von der mitochondrialen Elektronenatmungskette erzeugt werden, und moderate Mengen an ROS reparieren beschädigte DNA und spielen eine physiologische Rolle bei der Förderung des Zellüberlebens (38). Bei SAH entweichen aufgrund der Autoxidation des Blutes im Subarachnoidalraum, der ROS-Katalyse durch Häm und der intrazellulären mitochondrialen Dysfunktion Elektronen in das Zytoplasma, und das Antioxidationssystem reicht nicht aus, um dies zu kompensieren, was zur Ansammlung großer Mengen an ROS im Neuron führt Zellen (39), was zu Schäden durch oxidativen Stress führt. Daher können Therapiestrategien, die auf oxidativen Stress und Apoptose abzielen, als wirksame Therapierichtungen nach SAB angesehen werden. In der vorliegenden Studie wurden ROS und oxidativer Stress von Hirngewebe mithilfe von DHE bewertet, das zu Ethidium oxidiert wird und ein rotes Fluoreszenzsignal erzeugt (40). Der Prozentsatz DHE-positiver Zellen stieg in der SAH-plus-Vehikel-Gruppe signifikant an, wohingegen ein Rückgang des Prozentsatzes DHE-positiver Zellen in der SAH-plus-NQDI-1-Gruppe nachgewiesen wurde, was darauf hindeutet, dass NQDI-1 den oxidativen Stress verringerte. Die Apoptose wurde mithilfe von TUNEL bewertet und der Prozentsatz TUNEL-positiver neuronaler Zellen stieg nach der SAH-Modellierung signifikant an, wohingegen NQDI-1 den Prozentsatz TUNEL-positiver neuronaler Zellen signifikant verringerte. Es kann die Hypothese aufgestellt werden, dass die Behandlung mit NQDI-1 den oxidativen Stress und die Apoptose bei EBI nach SAB verringerte.

Die Wirkung von NQDI-1 auf ASK1 und der potenziell zugrunde liegende molekulare Mechanismus wurden bewertet. Zunächst wurden die Auswirkungen von NQDI-1 auf die Proteinexpressionsniveaus von ASK1 und p-ASK1 untersucht. Das Verhältnis von p-ASK1/ASK1 änderte sich nach SAH nicht, was darauf hindeutet, dass die Veränderungen in der Phosphorylierung von ASK1 denen der ASK1-Proteinexpressionsniveaus ähnlich waren. Die Behandlung mit NQDI-1 zeigte einen signifikanten Rückgang der p-ASK1-Proteinexpressionsniveaus, zeigte jedoch keine Wirkung auf ASK1 im Vergleich zur SAH-plus-Vehikel-Gruppe, was darauf hindeutet, dass NQDI-1 seine neuroprotektiven Wirkungen hauptsächlich über die Hemmung der ASK1-Phosphorylierung ausübte. Anschließend wurden die Proteinexpressionsniveaus von p-ASK1 und ASK1 mithilfe von ASK1-siRNA verringert, woraufhin die Proteinexpressionsniveaus von p-p38 und p-JNK deutlich verringert wurden, was darauf hindeutet, dass ASK1 hauptsächlich über Phosphorylierung aktiviert wurde.

Die p38-, MAPK- und JNK-Signalwege werden in großem Umfang im Hirngewebe exprimiert (41). Aktiviertes p38, MAPK und JNK verstärken die durch Tumornekrosefaktor induzierte Apoptose, nehmen am Fas/FasL-System teil, phosphorylieren P53 und induzieren die mitochondriale Translokation von BAX und anderen Signalwegen, um die Apoptose zu fördern (42). Die Hemmung der Phosphorylierungsaktivierung von p38 MAPK und JNK verringert oxidativen Stress und neuronale Apoptose, lindert EBI und verbessert die Prognose des SAH-Rattenmodells (43). Nach der Injektion des p38-Inhibitors BMS-582949 zeigten die WB-Ergebnisse, dass dieser die Phosphorylierung von p38 signifikant hemmte und die Expressionsniveaus von oxidativem Stress und Apoptose-assoziierten Proteinen deutlich herunterregulierte. BMS-582949 verursachte jedoch keinen signifikanten Unterschied in den Proteinexpressionsniveaus von p-ASK1, ASK1 oder p-JNK. In ähnlicher Weise hemmte der JNK-Inhibitor SP600125 die Phosphorylierung von JNK erheblich, zeigte jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Proteinexpressionsniveaus von p-ASK1, ASK1 oder p-p38. Diese Ergebnisse legen nahe, dass p38 und JNK stromabwärts von p-ASK1 waren und dass ASK1 nach SAH über phosphorylierungsaktiviertes p38 und JNK oxidativen Stress und Apoptose verursachte.

Mit der vorliegenden Studie waren bestimmte Einschränkungen verbunden. Erstens wurde NQDI-1 nur einmal über eine intrazerebroventrikuläre Injektion 1 Stunde nach der SAH verabreicht; Daher war die aktuelle Studie nicht geeignet, das optimale therapeutische Fenster für die NQDI-1-Behandlung zu bestimmen, und zukünftige Studien sind erforderlich, um dieses Problem anzugehen. Zweitens handelte es sich bei der vorliegenden Studie um eine Pilotstudie zur Bewertung der Wirkung der Hemmung von ASK1 auf die neurologische Funktion und zur Untersuchung, ob NQDI-1 nach SAB eine therapeutische Wirkung hatte. Die Rolle von ASK1 in Astrozyten oder Mikroglia und die Pharmakokinetik von NQDI-1 müssen in zukünftigen Studien weiter geklärt werden. Der Morris-Wasserlabyrinth-Test wurde nur in der vierten Woche nach der SAH durchgeführt; Daher wurden mögliche Veränderungen in der frühen Fähigkeit des räumlichen Gedächtnisses und der Lernfähigkeit möglicherweise nicht bewertet. Schließlich wurde IF verwendet, um die ASK1-Co-Lokalisierung zu beurteilen; Es wurden jedoch nur 2 Tiere/Versuchsgruppe bewertet. Die geringe Stichprobengröße stellt eine Einschränkung der vorliegenden Studie dar, die zu unangemessenen Schlussfolgerungen führen kann und nur zur qualitativen und nicht zur quantitativen Bewertung herangezogen werden sollte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der ASK1-Inhibitor NQDI-1 den oxidativen Stress und die Apoptose verringerte und die kurz- und langfristige neurologische Funktion nach SAH durch Hemmung der ASK1-Phosphorylierung und der p38- und JNK-Signalwege verbesserte. NQDI-1 könnte ein potenzielles therapeutisches Mittel zur Behandlung von SAB sein.

Danksagungen

Unzutreffend.

Finanzierung

Die vorliegende Studie wurde von der National Natural Science Foundation of China (Zuschuss-Nr. 81870944), dem Beijing Science and Technology Plan, Thema: Beijing-Tianjin-Hebei Collaborative Innovation Promotion Project (Zuschuss-Nr. Z181100009618035), der National Natural Science Foundation von unterstützt China (Förderung Nr. 81771233), Aufstiegsplan der Beijing Municipal Administration of Hospitals (Förderung Nr. DFL20190501) und Forschungs- und Förderungsprogramm für geeignete Techniken zur Intervention chinesischer Hochrisiko-Schlaganfallpatienten (Förderung Nr. GN-2020R0007).

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

Autorenbeiträge

JD, WY, JJ, FL und AL waren am experimentellen Design beteiligt. JD, JJ, JW und XY führten die Experimente durch und sammelten und analysierten die Daten. XY, FL und AL interpretierten die Daten. JD und WY haben das Manuskript verfasst. XY, FL und AL überarbeiteten das Manuskript und lasen die Sprache Korrektur. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt. JD, JW und FL bestätigen die Authentizität aller Rohdaten.

Ethische Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme

Alle experimentellen Verfahren wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der Central South University genehmigt (Genehmigungsnummer 2019sydw0104).

Einwilligung des Patienten zur Veröffentlichung

Unzutreffend.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

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