Sicherheit und Wirksamkeit der gängigen Impfstoffe gegen COVID-19

Abstrakt:

Die weltweite Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) hat die menschliche Gesundheit weltweit vor Herausforderungen gestellt, und Impfungen stellen eine wichtige Strategie zur Bekämpfung der Pandemie dar. Bisher wurde mehreren COVID-19-Impfstoffen eine Notfallzulassung erteilt, darunter inaktivierte Impfstoffe, Adenovirus-Vektor-Impfstoffe und Nukleinsäure-Impfstoffe. Diese Impfstoffe basieren auf unterschiedlichen technischen Prinzipien, was zwangsläufig zu Unterschieden in Sicherheit und Wirksamkeit führen wird. Daher wollen wir eine systematische Überprüfung durchführen, indem wir klinische Versuchsdaten mit Massenimpfdaten kombinieren und eine Synthese durchführen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von COVID-19-Impfstoffen zu bewerten. Im Vergleich zu anderen Impfstoffen sind die Nebenwirkungen nach der Impfung mit inaktivierten Impfstoffen relativ gering. Die Wirksamkeit inaktivierter Impfstoffe liegt bei etwa 60 %, bei Adenovirus-Vektorimpfstoffen bei 65 % und bei mRNA-Impfstoffen bei 90 %, was immer gegen eine asymptomatische, symptomatische Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) wirksam ist COVID-19, COVID-19-Krankenhausaufenthalt, schwerer oder kritischer Krankenhausaufenthalt und Tod. RNA-basierte Impfstoffe haben eine Reihe von Vorteilen und gehören zu den vielversprechendsten bisher identifizierten Impfstoffen und sind während einer Pandemie besonders wichtig. Allerdings sind weitere Verbesserungen erforderlich. Mit der Zeit schwächen sich alle Antikörperspiegel allmählich ab, sodass zur Aufrechterhaltung der Immunität eine Auffrischungsdosis erforderlich ist. Im Vergleich zur homologen Prime-Boost-Immunisierung führt die heterologe Prime-Boost-Immunisierung zu robusteren humoralen und zellulären Immunantworten.

Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem

Schlüsselwörter:

COVID-19; SARS-CoV-2}}; Sicherheit; Wirksamkeit; Prime-Boost-Strategien

1. Einleitung

Nach dem ersten Ausbruch in Wuhan, China, hat sich die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) inzwischen auf mehr als 200 Länder und Gebiete ausgebreitet [1]. Die weltweite Pandemie stellt eine Herausforderung für die menschliche Gesundheit dar und ist eine erhebliche Belastungsprobe für Menschen, die mit Notfällen im Bereich der öffentlichen Gesundheit konfrontiert sind. Aufgrund unwirksamer Behandlungen gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist die Impfung zu einer primären Strategie zur Bekämpfung der COVID-19-Pandemie geworden. Langfristig gesehen ist die Etablierung einer Herdenimmunität durch Erhöhung der Bevölkerungsimmunität über einen bestimmten Schwellenwert äußerst wichtig für die Virusausrottung, die nicht nur die Ausbreitung des Virus von Mensch zu Mensch verringert, sondern indirekt auch ungeimpfte Personen mit hohem Risiko, einschließlich Säuglingen, schützt , schwangere oder stillende Frauen, Krebspatienten, immungeschwächte Menschen usw. [2,3]. Dies kann nur erreicht werden, indem die geimpfte Bevölkerung erweitert wird, um für bestimmte Impfstoffe so schnell wie möglich die Herdenimmunitätsschwelle gegen SARS-CoV-2 zu erreichen. Studien deuten darauf hin, dass die Herdenimmunitätsschwelle für SARS-CoV-2 bei etwa 60–70 % liegt [4,5]. Daher können Kriege gegen SARS-CoV-2 ohne Impfstoffe nicht umfassend gewonnen werden.

Die Unterschiede in den technischen Prinzipien und Produktionswegen von COVID-19-Impfstoffen führen zwangsläufig zu Unterschieden in der Sicherheit und Wirksamkeit [6,7]. Daher wollen wir eine systematische Überprüfung durchführen, indem wir klinische Versuchsdaten mit Massenimpfdaten kombinieren und eine Synthese durchführen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von COVID-19-Impfstoffen zu bewerten.

2. Konzept des Impfstoffdesigns und Wirkmechanismus

SARS-CoV-2, der Erreger von COVID-19, ist ein positivsträngiges umhülltes RNA-Virus, das vier Hauptstrukturproteine ​​enthält, darunter das Spike-Protein (S), ein Hüllprotein (E) und ein Membranprotein (M) und Nukleokapsidprotein (N) [8,9]. Unter ihnen vermittelt das S-Protein, vor allem die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) auf der S1-Untereinheit, die Zellmembranfusion, erleichtert die Endozytose und initiiert intrazelluläre Signale im Zusammenhang mit der Virusreplikation durch Bindung an das Angiotensin-Converting-Enzym 2 des Zelloberflächenrezeptors ( ACE2) [10,11]. Daher ist das S-Protein das Hauptziel für das Impfstoffdesign [12]. Die Rolle von Impfstoffen besteht darin, künstlich eine positive Immunantwort zu aktivieren, indem sie Antikörper und Gedächtnis-T-ähnliche Zellen induzieren. Die Immunantwort erfolgt schnell bei der Virusinvasion und führt zu schnellen anamnestischen Antikörper- und T-Zell-Reaktionen. Zirkulierende Antikörper und Gedächtniszellen-Rückrufreaktionen können Viren sofort eliminieren und die Virusverbreitung begrenzen [13].

3. Arten und Unterschiede von Impfstoffen

Von der Forschung bis zur Vermarktung eines Impfstoffs dauert es letztendlich typischerweise 5 bis 10 Jahre. Allerdings beschleunigen anhaltende Ausbrüche und die starke Unterstützung der Arzneimittelzulassungsbehörden den Prozess der Impfstoffentwicklung erheblich. Derzeit sind mehrere COVID-19-Impfstoffe in die Notfallliste der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aufgenommen oder haben in verschiedenen Ländern eine Notfallzulassung erhalten, darunter inaktivierte Impfstoffe, Adenovirus-Vektor-Impfstoffe und Nukleinsäure-Impfstoffe [14 –19]. Die Impfstoffe wurden alle intramuskulär in den Deltamuskel verabreicht. Weitere Details sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1.Mehrere gewährte COVID-19-Impfstoffe und Einzelheiten.

Obwohl die oben genannten Impfstoffe die WHO-Kriterien erfüllen, sind die Grundprinzipien und Produktionswege unterschiedlich. Abbildung 1 zeigt eine Darstellung der Designprinzipien für verschiedene COVID-19-Impfstoffe. Mittlerweile hat jeder von ihnen Stärken und Schwächen. Inaktivierte virale Impfstoffe sind eine ausgereifte Technologie, die seit Jahrzehnten erfolgreich in Immunisierungsprogrammen eingesetzt wird und inaktivierte, aber zuvor virulente Mikroorganismen enthält, die durch Chemikalien, Hitze oder Strahlung zerstört wurden [20]. Da keine detaillierten Informationen über Krankheitserreger vorliegen, sind inaktivierte Impfstoffe der einzige verfügbare Impfstoff gegen Pandemien [21]. Allerdings müssen inaktivierte Impfstoffe häufig in mehreren Dosen verabreicht werden, und oft ist eine Auffrischungsdosis erforderlich, um die Immunität aufrechtzuerhalten. Beispiele hierfür sind BBIBP-CorV (Sinopharm) und CoronaVac (Sinovac). Adenovirus-vektorisierte Impfstoffe sind rekombinante Impfstoffe, die durch Kombination des replikationsdefizienten Adenovirus-Vektors und der Ziel-DNA formuliert werden, wie etwa Convidecia, das replikationsdefiziente Adenovirus-Typ--5 (Ad5)-Vektoren und das Spike-Gen voller Länge enthält [22,23 ]. Daher können immunisierte Teilnehmer S-Protein produzieren und so eine schützende immunologische Reaktion hervorrufen. Allerdings sind neutralisierende Antikörper gegen Adenoviren in der Allgemeinbevölkerung weit verbreitet und schwächen wahrscheinlich die Schutzwirkung von Impfstoffen [24,25]. Nukleinsäureimpfstoffe (DNA und RNA) sind neuartige Impfstofftypen, die durch die Injektion gentechnisch veränderter Vektoren wirken, die DNA/RNA-Sequenzen enthalten, die für spezifische Antigene kodieren [26]. Nukleinsäureimpfstoffe haben theoretisch Vorteile gegenüber herkömmlichen Impfstoffen, die durch künstliches Sequenzdesign eine Vielzahl von Immunantworttypen gleichzeitig induzieren können [27,28]. Im Vergleich zu DNA-Impfstoffen sind mRNA-Impfstoffe sicherer und effizienter, da sie das Risiko einer Integration in das Genom der Wirtszelle vermeiden und reines virales Protein produzieren können [29–31]. Allerdings ist mRNA destabilisiert und anfällig für Abbau, was strenge Konservierungsbedingungen wie extrem niedrige Temperaturen erfordert. Darüber hinaus ist keiner der mRNA-Impfstoffe zuvor zugelassen und auch Erfahrungen mit der Massenproduktion sind rar. Einige mRNA-Impfstoffe unter den COVID-19-Impfstoffen haben eine Notfallzulassung erhalten, wie beispielsweise BNT162b2 und mRNA-1273, die von Pfizer/BioNTech bzw. Moderna entwickelt wurden.

Abbildung 1. Darstellung der Design- und Funktionsprinzipien verschiedener COVID-19-Impfstoffe. Inaktivierte Impfstoffe sind inaktiviert, enthielten jedoch zuvor virulente Mikroorganismen, die durch Chemikalien, Hitze oder Strahlung zerstört wurden. Adenovirus-Vektorimpfstoffe sind rekombinante Impfstoffe, die durch Kombination des replikationsdefizienten Adenovirusvektors und der Ziel-DNA hergestellt werden. mRNA-Impfstoffe sind ein neuartiger Impfstofftyp, der durch die Injektion gentechnisch veränderter Vektoren funktioniert, die RNA-Sequenzen enthalten, die für spezifische Antigene kodieren. Ihre Funktion besteht darin, die zelluläre und humorale Immunität in unterschiedlichem Maße zu aktivieren.

4. Sicherheit

Die Sicherheit ist der erste Aspekt einer weit verbreiteten Impfung, der hauptsächlich anhand von Nebenwirkungen (einschließlich lokaler und systemischer Nebenwirkungen) und der Überwachung unerwünschter Ereignisse beurteilt wird [32]. Die Impfstoffempfänger wurden 30 Minuten nach der Impfung auf unmittelbare Nebenwirkungen überwacht. Die häufigsten lokalen Nebenwirkungen sind Schmerzen, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle, wohingegen die häufigsten systemischen Nebenwirkungen Müdigkeit, Kopfschmerzen, Fieber, Myalgie, Durchfall, Übelkeit, Husten, Überempfindlichkeit, verminderter Appetit usw. sind. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind selten und beinhalten typischerweise allergische Reaktionen, die zu Atembeschwerden führen können [33]. Bei der Forschung und Entwicklung inaktivierter Impfstoffe sind die Anforderungen an den Sicherheitsschutz sehr hoch. Inaktivierte ganze Viren können direkt in den Körper gelangen und leicht eine antikörperabhängige Verstärkung (Antikörper-abhängige Verstärkung, ADE) induzieren [34], ein Phänomen, bei dem die Bindung eines Virus an suboptimale Antikörper seinen Eintritt in Wirtszellen und seine Replikation fördert, was zu einer erhöhten Infektiosität und Virulenz des Virus führt [35]. ]. Da körpereigene Immunmechanismen und Gene, die für S-Strukturproteine ​​kodieren, keine Viruskomponenten enthalten, sollte die Sicherheit rekombinanter Adenovirus-vektorisierter Impfstoffe gut sein, da die Unfähigkeit zur Selbstreplikation des Adenovirus eliminiert werden kann. Allerdings wurden die klinischen Experimente von AstraZeneca und Johnson & Johnson mit dem rekombinanten Adenovirus-Vektorimpfstoff wegen des Auftretens einer thrombotischen Thrombozytopenie unterbrochen [36,37], was Fragen zur Sicherheit des Adenovirus-Vektorimpfstoffs aufgeworfen hat. Theoretisch gelten Nukleinsäureimpfstoffe, insbesondere mRNA-Impfstoffe, als die sichersten Impfstoffe ohne Infektionsrisiko, da sie keine Virusbestandteile enthalten und sich nicht in das Genom der Wirtszelle integrieren. Nach der Verabreichung von BNT162b2 wurde jedoch häufiger über anaphylaktische Reaktionen berichtet [38]. Die sicheren charakteristischen Merkmale jedes repräsentativen Impfstoffs werden im Folgenden ausführlich besprochen.

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4.1. Sicherheit des inaktivierten Impfstoffs CoronaVac

Mehrere Hersteller entwickeln inaktivierte SARS-CoV-2-Impfstoffe gegen COVID-19. Beispielsweise wurde CoronaVac aus Nierenzellen der Afrikanischen Grünen Meerkatze (Vero-Zellen) nach Inokulation mit SARS-CoV-2 (CZ02-Stamm) hergestellt und von Sinovac entwickelt [39]. Phase I/II; Studien zeigten, dass die untersuchten Impfstoffdosen (3 µg oder 6 µg) ähnliche Sicherheits- und Immunogenitätsprofile aufwiesen [40,41]. Nach sorgfältiger Prüfung der Produktionskapazität wurden 3 µg des inaktivierten SARS-CoV-2-Virus in 0,5 ml Aluminiumhydroxid-Verdünnungsmittel pro Dosis mit einem Zwei-Dosen-Immunisierungsplan für klinische Studien unterstützt. CoronaVac wurde in mehr als 32 Ländern oder Gerichtsbarkeiten eine Notfallzulassung erteilt. In einer Phase I/II; klinische Studie an chinesischen Bevölkerungsgruppen (einschließlich Kinder und Jugendliche im Alter von 3–17 Jahren [42], Erwachsene im Alter von 18–59 Jahren [41] und Erwachsene im Alter von 60 Jahren und älter [40]) Die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen betrug in allen Altersgruppen 19–33 % in der Impfstoffgruppe und 18–22 % in der Placebogruppe, ohne signifikanten Unterschied zwischen ihnen. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit lokaler Nebenwirkungen in allen Altersgruppen mit Ausnahme der Schmerzen an der Injektionsstelle in der Bevölkerung im Alter von 3–59 Jahren, die auch die häufigste lokale Nebenwirkung waren und von 10– berichtet wurden. 21 % der Impfstoffempfänger und 2–10 % der Placeboempfänger in allen Altersgruppen. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen zwischen allen Altersgruppen. Die häufigste systemische Reaktion war Fieber, das von 3–5 % der Impfstoffempfänger und 1–4 % der Placeboempfänger berichtet wurde. Nach der Impfung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Impfung gemeldet. Die klinische Phase-III-Studie an einer türkischen Bevölkerung im Alter von 18–59 Jahren zeigte, dass die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse insgesamt 18,9 % in der Impfstoffgruppe und 16,9 % in der Placebogruppe betrug (p=0.01 08) ohne Todesfälle oder unerwünschte Ereignisse 4. Grades [43]. Schmerzen an der Injektionsstelle waren die häufigste und einzige lokale Nebenwirkung mit statistisch signifikanten Unterschieden (2,4 % in der Impfstoffgruppe und 1,1 % in der Placebogruppe, p < 0,0001). Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen war in der Impfstoffgruppe signifikant höher (17,7 %) als in der Placebogruppe (16,0 %, p=0,0263), und zu den spezifischen Symptomen mit signifikanten Unterschieden gehörten Müdigkeit, Myalgie und Übelkeit ( 8,2 %, 4,0 %, 0,7 % in der Impfstoffgruppe und 7,0 %, 3,0 % bzw. 0,2 % in der Placebogruppe, p < 0,05). Es wurde berichtet, dass ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (systemische allergische Reaktion 3. Grades) in einem ursächlichen Zusammenhang mit dem Impfstoff stand, das mehr als 24 Stunden nach der ersten Dosis des Impfstoffs auftrat und in den folgenden 24 Stunden ereignislos verschwand.

Die klinische Phase-III-Studie an einer indonesischen Bevölkerung im Alter von 18–59 Jahren zeigte, dass die meisten unerwünschten Ereignisse sowohl in der Impfstoff- (47,9 %) als auch in der Placebo-Gruppe (42,9 %) mild waren [44]. Die häufigsten lokalen Nebenwirkungen und das häufigste systemische Ereignis waren Schmerzen bzw. Myalgie (30,5 % und 19,9 % in der Impfstoffgruppe gegenüber 30,1 % und 9,0 % in der Placebogruppe). Bei allen Probanden kam es zu neun schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs), darunter fünf, die nicht mit Impfstoffen in Zusammenhang standen, eines sehr unwahrscheinlich und drei mit geringerer Wahrscheinlichkeit, die mit Impfstoffprodukten in Zusammenhang standen. Massenimpfkampagnen in Chile, an denen etwa 10,2 Millionen Menschen teilnahmen, zeigten weniger unerwünschte Ereignisse [45]. Irgendein Muster bei diesen Todesfällen lässt nicht auf ein Sicherheitsproblem für CoronaVac schließen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass CoronaVac von Bevölkerungsgruppen aller Altersgruppen in verschiedenen Ländern gut vertragen wurde. Die häufigste lokale Nebenwirkung war Schmerz, während die häufigsten systemischen Ereignisse Müdigkeit, Kopfschmerzen, Fieber und Myalgie waren. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht und verschwanden innerhalb kurzer Zeit. Nach der Impfung wurden nahezu keine impfstoffbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. ADE ist eine theoretische Möglichkeit bei inaktivierten Impfstoffen. Klinische Studien an Menschen haben bisher nicht gezeigt, dass Teilnehmer, die den Impfstoff erhalten haben, häufiger an schweren Erkrankungen erkranken als Teilnehmer, die den Impfstoff nicht erhalten haben.

4.2. Sicherheit des adenoviralen Vektorimpfstoffs Convidecia

In den letzten Jahren wurde das rekombinante Adenovirus in großem Umfang als Impfstoffvektor entwickelt, der auch eine entscheidende technische Route für Impfstoffe gegen COVID darstellt{{0}}. Unter ihnen ist Convidecia der erste Impfstoff gegen COVID-19 in einem Versuch am Menschen und der einzige Impfstoff mit zwei Verabreichungsarten, einschließlich intramuskulärer Injektion und Inhalation. Convidecia wurde durch Klonieren eines optimierten Spike-Gens voller Länge in einen E1- und E3-deletierten Ad5-Vektor konstruiert (22). Die gewählte Massenimpfdosis und der Impfplan (5 × 1010 Viruspartikel pro {{20}},5 ml, eine einzelne Injektion) basieren hauptsächlich auf den Daten ab Phase I/II; klinische Versuche. In Phase I/II; klinische Studien mit gesunden chinesischen Personen aus Wuhan (Phase I; für Erwachsene im Alter von 18–60 Jahren; Phase II; für Teilnehmer im Alter von mindestens 18 Jahren, 13.{{30} } % für mehr als oder gleich 55 Jahre), 76,0 % der Empfänger in der Impfstoffgruppe und 48,0 % in der Placebogruppe erlitten innerhalb von 28 Tagen mindestens ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse nach der Impfung. Insgesamt 74,0 % der Teilnehmer in der Impfgruppe berichteten über mindestens eine erbetene Nebenwirkung innerhalb von 14 Tagen nach der Impfung, was deutlich höher war als die 37,{{40}} % in die Placebogruppe [46–48]. Die häufigste lokal hervorgerufene Nebenwirkung war Schmerz, der von 56,0 % der Impfstoffempfänger und 9,0 % der Placeboempfänger berichtet wurde. Die häufigsten systemisch ausgelösten Reaktionen in der Impfstoff- und Placebogruppe waren Müdigkeit (34,0 % vs. 17,0 %), Fieber (16,0 % vs. 10,0 %) bzw. Kopfschmerzen (28,0 % vs. 13,0 %). Alle oben genannten Kennzahlen waren in der Impfstoffgruppe deutlich höher als in der Placebogruppe. Unerwünschte Nebenwirkungen innerhalb von 14 Tagen nach der Impfung zeigten keinen Unterschied zwischen den Gruppen. Innerhalb von 28 Tagen wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Impfung dokumentiert.

Klinische Studien der Phase III in Pakistan, Mexiko, Russland, Chile und Argentinien (insgesamt 78 klinische Forschungszentren) wurden abgeschlossen. Nebenwirkungen wurden über 52 Wochen überwacht. Insgesamt 61,3 % der Impfstoffempfänger und 20.0 % der Placeboempfänger berichteten über ein unerwünschtes Ereignis an der Injektionsstelle (p < 0.00 01), wobei Schmerzen am häufigsten auftraten, berichteten 59,{22}} % der Impfstoffempfänger und 19,0 % der Placeboempfänger. Insgesamt 63,5 % der Impfstoffempfänger und 46,4 % der Placeboempfänger berichteten über ein angefordertes systemisches unerwünschtes Ereignis (p < 0,0001), wobei Kopfschmerzen am häufigsten auftraten (44,0 % der Impfstoffempfänger und 30,6 % der Placeboempfänger; p < 0,0001). [49]. Eine klinische Phase-I-Studie mit dem aerosolisierten Adenovirus-Typ-5-Vektor-basierten COVID-19-Impfstoff (Ad5-nCoV) wird gerade abgeschlossen. Die Sicherheitsbewertung ergab, dass zwischen den beiden Impfwegen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Impfung oder Auffrischungsimpfung kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse festgestellt wurde. Schmerzen an der Injektionsstelle wurden jedoch vermieden. Innerhalb von 56 Tagen nach der ersten Impfung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Impfung festgestellt. Obwohl ein deutlich höherer Anteil der Teilnehmer der Impfstoffgruppe über Nebenwirkungen wie Fieber, Müdigkeit und Schmerzen an der Injektionsstelle berichtete als die Teilnehmer der Placebogruppe, waren die Nebenwirkungen im Allgemeinen mild und verschwanden innerhalb von nicht mehr als 48 Stunden. Der experimentelle, aerosolisierte COVID-19-Impfstoff mit vielversprechendem Potenzial weist ein gutes Sicherheitsprofil auf.

4.3. Sicherheit des mRNA-Impfstoffs BNT162b2

Nukleinsäureimpfstoffe haben sich als ideale Methoden für die schnelle Entwicklung von Impfstoffen herausgestellt, einschließlich DNA- und mRNA-Impfstoffen. Unter ihnen ist BNT162b2, der erste Impfstoff gegen COVID-19, der von der WHO für den Notfalleinsatz zugelassen wurde, ein mit Lipid-Nanopartikeln formulierter, nukleosidmodifizierter RNA-Impfstoff, der für ein vorfusionsstabilisiertes, membranverankertes SARS-CoV{ kodiert. {7}} S-Protein voller Länge [10,5{{20}}]. Nach der Injektion wird der mit Lipid-Nanopartikeln formulierte mRNA-Impfstoff von den Zellen aufgenommen und die RNA in das Zytosol abgegeben, wo sie in das S-Protein übersetzt wird. Die multinationale klinische Studie mit BNT162b2 an einer Bevölkerung im Alter von 16 Jahren oder älter zeigte, dass BNT162b2-Empfänger über mehr lokale Reaktionen berichteten als Placebo-Empfänger. Die am häufigsten berichtete lokale Nebenwirkung bei den Teilnehmern waren Schmerzen, die bei jüngeren Teilnehmern häufiger auftraten (83,0 % vs. 78,0 % nach der ersten und zweiten Dosis) als bei Teilnehmern über 55 Jahren (71,0 %). % vs. 66,0 % nach der ersten und zweiten Dosis) [51]. Rötungen und Schwellungen an der Injektionsstelle wurden von einem deutlich geringeren Prozentsatz der Teilnehmer gemeldet. Die meisten lokalen Reaktionen waren von leichter bis mittelschwerer Schwere und klangen in der Regel innerhalb von 48 Stunden ab.

Systemische Ereignisse wurden in der Reaktogenitätsuntergruppe von jüngeren Impfstoffempfängern häufiger gemeldet als von älteren Impfstoffempfängern und häufiger nach Dosis 2 als nach Dosis 1. Müdigkeit und Kopfschmerzen waren die am häufigsten gemeldeten systemischen Ereignisse, die bei Impfstoffempfängern häufiger auftraten (59.{{ 3}} % und 52,0 % bei den 16–55-Jährigen; 51,0 % und 39,0 % bei den über oder gleich 55-Jährigen) als unter Placebo Empfänger (23.0% und 24.0%, unter 16–55 Jahren; 17.{{20}}% und 14.0%, unter Größer oder gleich 55 Jahre). Die Häufigkeit schwerwiegender systemischer Ereignisse nach der ersten Dosis betrug 0,9 % oder weniger. Fieber (größer oder gleich 38 °C) wurde nach der zweiten Dosis von 16,{{30}} % der jüngeren Impfempfänger und 11,0 % der älteren Empfänger gemeldet. Im Vergleich dazu berichteten nur 0,2 % der Impfstoffempfänger und {{40}},1 % der Placeboempfänger über Fieber (38,9–40 ◦C) nach der ersten Dosis mit 0,8 % bzw. 0,1 % nach der zweiten Dosis. Zwei Teilnehmer der Impfstoff- und Placebogruppe berichteten über Temperaturen über 40,0 ◦C. Unerwünschte Ereignisse oder damit verbundene unerwünschte Ereignisse wurden bei BNT162b2-Empfängern häufiger gemeldet (27,0 % und 21,0 %) als bei Placebo-Empfängern (12,0 % und 5,0 %) [51]. Vierundsechzig Impfstoffempfänger (0,3 %) und sechs Placeboempfänger (<0.1%) reported lymphadenopathy. The CDC identified and submitted the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), which estimated that the rate of anaphylaxis was 11.1 cases per million doses administered [38]. Four serious adverse events related to vaccination were reported among BNT162b2 recipients, including shoulder injury, paroxysmal ventricular arrhythmia, right axillary lymphadenopathy, and right leg paresthesia [51]. Six recipients died (four from the placebo group and two from the vaccine group). However, the findings showed that deaths were unrelated to vaccines or placebo. Multiple articles recently reported that many healthy young individuals were definitively diagnosed with myocarditis after receiving the second dose of the mRNA vaccine [52,53]. Cardiac MRI demonstrated that individuals with vaccine-associated myocarditis have a similar pattern of myocardial injury [54]. Further investigations are necessary to better understand the causal association. Meanwhile, some sporadic articles also reported that vaccinated individuals developed chronic obstructive pulmonary disease and acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis [55,56].

Nebenwirkungen wurden häufiger von Impfstoffempfängern als von Placeboempfängern, häufiger von jüngeren Impfstoffempfängern (16–55 Jahre) als von älteren Impfstoffempfängern (größer oder gleich 55 Jahre) und häufiger nach Dosis 2 als nach Dosis 1 gemeldet. Bisher wurden bei Personen nach Erhalt des mRNA-Impfstoffs mehrere schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet, darunter anaphylaktische Reaktionen, Lymphadenopathie, Myokarditis und Lungenfibrose, der konkrete kausale Zusammenhang muss jedoch in weiteren Studien nachgewiesen werden.

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4.4. Umfassende Sicherheitsbewertung

Jeder Impfstoff muss vor der Zulassung strengen klinischen Tests unterzogen werden, um die Sicherheit zu gewährleisten. Allerdings kann kein Impfstoff für jeden zu 100 % sicher sein, da der Körper jedes Menschen unterschiedlich reagieren kann [57]. Leichte Nebenwirkungen kommen relativ häufig vor, während schwerwiegende Nebenwirkungen selten sein sollten und bei etwa 1 von 100 Impfungen auftreten000. Schmerzen an der Injektionsstelle waren die am häufigsten berichteten lokalen Nebenwirkungen bei den oben genannten Impfstoffen durch intramuskuläre Injektion, während Müdigkeit und Kopfschmerzen die am häufigsten berichteten systemischen Nebenwirkungen waren. Derzeit befinden sich mehrere aktuelle klinische Studien in der Entwicklungspipeline, um Impfstoffe über Schleimhautoberflächen abzugeben, damit sie vom gemeinsamen Schleimhautimmunsystem aufgenommen werden und so lokale Nebenwirkungen vermieden werden [58]. Die meisten Nebenwirkungen waren von leichter Schwere und die Teilnehmer erholten sich innerhalb kurzer Zeit. Die Vergleichbarkeit von Nebenwirkungen zwischen Impfstoffen kann aufgrund unterschiedlicher Definitionen des Schwellenwerts für dasselbe Verhalten eingeschränkt sein. Allerdings könnten die verfügbaren Ergebnisse im Vergleich zu ihren jeweiligen Kontrollen einige Probleme bis zu einem gewissen Grad erklären. Abbildung 2 fasst die groben Auswirkungen dieses Vergleichs zusammen. Es gab in allen Altersgruppen nur sehr geringe Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen Impfstoffempfängern und Placeboempfängern für den inaktivierten Impfstoff CoronaVac. Für den Adenovirus-Vektorimpfstoff Convidecia und den mRNA-Impfstoff BNT162b2 berichteten Impfstoffempfänger über mehr Nebenwirkungen als Placeboempfänger. Nach der Gabe von BNT162b2 wurde häufiger über anaphylaktische Reaktionen und Lymphadenopathie berichtet [38]. Die Impfung mit dem Adenovirus-Vektorimpfstoff (ChAdOx1 nCov-19) kann in seltenen Fällen zur Entwicklung einer immunthrombotischen Thrombozytopenie führen [36]. Im Vergleich zu anderen COVID-18-Impfstoffkandidaten waren die Nebenwirkungen nach der Impfung mit inaktivierten Impfstoffen relativ gering. Adenovirus-Vektorimpfstoffe und mRNA-Impfstoffe haben eine Reihe von Vorteilen; Allerdings sind weitere Verbesserungen erforderlich.

Das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen wie allergischer Reaktionen hängt nicht nur mit dem Impfstoff selbst zusammen, sondern hängt auch mit den Inhaltsstoffen der Impfstoffe und den körperlichen Merkmalen der Empfänger zusammen. Beispielsweise wurde Polyethylenglykol (PEG), das in mRNA-Impfstoffen als Lipidträger verwendet wird, mit einer zunehmenden Anzahl von PEG-assoziierten Anaphylaxie-Ereignissen in Verbindung gebracht [59]. Insgesamt 81,0 % der Patienten mit Anaphylaxie haben eine dokumentierte Vorgeschichte von Allergien oder allergischen Reaktionen, und 33 % haben in der Vergangenheit eine Episode einer Anaphylaxie erlebt [38]. Im Falle schwerwiegender Nebenwirkungen war vor der Impfung eine sorgfältige Kenntnis der Krankengeschichte und der allergischen Erkrankungen erforderlich, um Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Bereiche Personaleinsatzplanung, Materialzuteilung, Notfallplanung und Arbeitsabläufe sollten vor der Impfung sorgfältig geplant werden. Beobachtungszeiträume von 30 Minuten nach der Impfung sind dringend erforderlich und stellen eine ausreichende Adrenalinmenge sicher [58].

Abbildung 2. Darstellung häufiger Nebenwirkungen, die durch COVID-19-Impfstoffe hervorgerufen werden. Die häufigsten lokalen Nebenwirkungen sind Schmerzen, Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle, wohingegen die häufigsten systemischen Nebenwirkungen Müdigkeit, Kopfschmerzen und Fieber sind. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind sehr selten und umfassen typischerweise thrombotische Thrombozytopenie und anaphylaktische Reaktionen. Die Inzidenz jeder Nebenwirkung wird durch unterschiedliche Farben und Symbole gekennzeichnet, wobei Rot für CoronaVac, Grün für Convidecia, Blau für BNT162b2 steht und „−“ für eine Inzidenz von weniger als 10 % steht, „±“ für eine Inzidenz von 10–20 %. „+“ gibt an, dass die Inzidenz 20–50 % beträgt, und „++“ gibt an, dass die Inzidenz mehr als 50 % beträgt.

5. Wirksamkeit und Immunogenität

Die Wirksamkeit ist ein besserer Indikator als alle Variablen der Impfstoffqualität mit Ausnahme der Sicherheit. Die Wirksamkeit des Impfstoffs ist die wichtigste und intuitivste Bewertungsmetrik. Sie wird durch den Vergleich des Prozentsatzes der Verringerung der Krankheitsinzidenz in einer geimpften mit einer ungeimpften Bevölkerung oder durch einen Vergleich der impfstoffspezifischen Antikörperproduktion beurteilt. Eine hohe Immunogenität ist entscheidend für eine hohe Wirksamkeit des Impfstoffs und stellt eine grundlegende Herausforderung für die Impfstoffentwicklung dar, die eng mit starken humoralen und zellulären Immunantworten bei Impfstoffempfängern zusammenhängt [60–62]. Die geometrischen Mitteltiter (GMTs) der spezifischen Antikörperreaktionen auf die RBD und der neutralisierenden Antikörpermengen gegen lebendes SARS-CoV-2 und Serokonversion (eine positive Antikörperreaktion ist ein mindestens vierfacher Anstieg des Titers nach der Impfung gegenüber dem Ausgangswert) wurden gemessen als Endpunkte der humoralen Immunogenität. Der RBD-Antikörper schloss die Rezeptorbindungsdomäne auf der S1-Untereinheit von SARS-CoV-2 und verhinderte dadurch Membranfusion und Endozytose, was zur Virusreplikation führen könnte. Neutralisierende Antikörper verhindern, dass das Virus mit seinen Wirtszellen interagiert, indem sie die biologischen Wirkungen des Antigens neutralisieren, ohne dass Immunzellen erforderlich sind. Je höher die GMTs des Antikörpers sind, desto besser ist die humorale Immunwirkung. Spezifische T-Zell-Antwortquantifizierung mit einem Interferon (IFN)-Enzym-Immuno-Spot (ELISpot)-Assay und positive T-Zell-Antworten entsprechend der Sekretion von Zytokinen wie IFN, Interleukin-2 (IL-2) und Tumornekrosefaktor (TNF-) werden als Endpunkte für zelluläre Immunantworten erkannt. Es ist bekannt, dass viele Faktoren die Immunogenität beeinflussen, darunter die technischen Prinzipien von Impfstoffen und die persönlichen Grundmerkmale der Empfänger. Im Vergleich zu Empfängern mit hoher vorbestehender Anti-Ad5-Immunität hatten Empfänger mit niedriger vorbestehender Anti-Ad5-Immunität beispielsweise mehr erhöhte RBD-spezifische Antikörper und neutralisierende Antikörper [46].

5.1. Wirksamkeit und Immunogenität des inaktivierten Impfstoffs CoronaVac

Die Phase-III-Studie zu CoronaVac wurde in mehreren Ländern durchgeführt, darunter Brasilien, der Türkei, Indonesien und Chile. Basierend auf dem Zwischenergebnis von Gesundheitspersonal mit einem Impfplan (Tag {{0}}/14) in Brasilien (5,1 % für mehr als oder gleich 60 Jahre; 36.{{24 }} % für Männer), die Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs gegen jegliches COVID-19 betrug 50,7 % (50,7 % für 18–59 Jahre; 51,1 % für mehr als oder gleich 60 Jahre), während die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen Krankenhausaufenthalte und schweres COVID-19 100,0 % betrug [14]. Die Wirksamkeit des Impfstoffs war bei Teilnehmern mit jeglicher Komorbidität ähnlich (48,9 %), einschließlich Bluthochdruck 100,0 %, Fettleibigkeit 74,9 % und Typ-2-Diabetes mellitus 48,6 %. Basierend auf dem Zwischenergebnis einer Bevölkerung im Alter von 18–59 Jahren mit einem Impfplan (Tag 0/14) betrug die Wirksamkeit des Impfstoffs in der Türkei und Indonesien 83,5 % bzw. 65,3 % [43,44]. Massenimpfkampagnen bei einer Bevölkerung im Alter von 16 Jahren oder älter in Chile (26,2 % für mehr als oder gleich 60 Jahre) zeigten, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs 65,9 % (66,6 % für mehr als oder gleich 60 Jahre) für die Prävention betrug von COVID-19, 87,5 % für die Verhinderung von Krankenhausaufenthalten, 90,3 % für die Verhinderung einer Aufnahme auf die Intensivstation und 86,3 % für die Verhinderung von COVID-19-bedingten Todesfällen [45]. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass CoronaVac beim Schutz vor symptomatischer SARS-CoV-2-Infektion, schwerem COVID-19 und Tod hochwirksam ist. Die Wirksamkeitsergebnisse bei Personen im Alter von 18–59 Jahren stimmten auch mit denen für Personen ab 60 Jahren überein. Die Wirksamkeit des Impfstoffs war bei Teilnehmern mit jeglicher Komorbidität ähnlich. Die Variabilität der Impfstoffwirksamkeit zwischen den Ländern könnte für die Varianz der Studienmerkmale wie Population, Probengröße, Nachweisreagenzien und Infektionsstärke von großer Bedeutung sein. Brasilien weist die geringste Wirksamkeit des Impfstoffs auf, was möglicherweise mit der Hochrisikopopulation zusammenhängt, insbesondere mit Beschäftigten im Gesundheitswesen.

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Die Ergebnisse der humoralen Immunität aus Indonesien zeigten, dass die GMTs und Serokonversionsraten neutralisierender Antikörper zwischen der Impfstoffgruppe und der Placebogruppe am Tag 14 nach der Impfung signifikant unterschiedlich waren (15,8, 87,2 % vs. 2.0, {{8 }}.0%). Die GMTs und Serokonversionsraten von RBD-spezifischem IgG unterschieden sich auch deutlich zwischen der Impfstoff- und der Placebogruppe am Tag 14 nach der Impfung (5181,2, 97,5 % vs. 223,6, 0,8 %) [44]. Ähnlich wie in Phase-I/II-Studien [41] zeigten die GMTs und Serokonversionsraten neutralisierender Antikörper in der Tag-0/14-Kohorte signifikante Unterschiede zwischen der Impfstoffgruppe und der Placebogruppe am Tag 14 nach der Impfung (27,6, 92). .{{30}} % vs. 0.0, 3.{{40}} %) und am Tag 28 nach der Impfung (23,8, 94,0 % vs. 0,0, {{50}},0 %, die auch am 28. Tag nach der Untersuchung deutlich schwankte. Impfung (44,1, 97,0 % vs. 0,0, 0,0 %) in der Kohorte am Tag 0/28 . Die GMTs und Serokonversionsraten von RBD-spezifischem IgG in der Tag-0/14-Kohorte zeigten signifikante Unterschiede zwischen der 3-µg-Gruppe und der Placebo-Gruppe am Tag 14 nach der Impfung (1{{70} }94,3, 97,0 % vs. 81,0, {{8{{90}}}}.0 %) und am Tag 28 nach Impfung (1{{100}}53,7, 97.0 % vs. 80.0, 0.{ {122}}%). Am Tag 28 nach der Impfung gab es deutliche Unterschiede zwischen der 3-µg-Gruppe und der Placebogruppe (1783,6, 99 % vs. 87,9, 7 %) in der Kohorte von Tag 0/28. Die hier berichteten Phase-I/II-Studienergebnisse zeigten auch, dass die humorale Immunantwort im Impfplan (Tag 0/28) größer war als im Impfplan (Tag 0/14). Ergebnisse der humoralen Immunität aus der Türkei zeigten, dass 89,7 % der Impfstoffe seropositive RBD-spezifische Antikörper produzierten und 92,0 % der seropositiven Impfstoffe auch schützende neutralisierende Antikörper mindestens 14 Tage nach der zweiten Impfung ergaben. Die Seropositivität nahm mit zunehmendem Alter bei Frauen und Männern im Alter von 18–59 Jahren deutlich ab [43], was mit Phase-I/II-Studien in China übereinstimmt. In den oben genannten Phase-I/II-Studien zeigten die GMTs und Serokonversionsraten neutralisierender Antikörper am Tag 28 nach der Impfung signifikante Unterschiede zwischen der 3-µg-Gruppe und der Placebo-Gruppe in Phase 1 (54,9, 10{{134} }.0% vs. 0.0, 0.0%) und in Phase 2 (42,2, 98.0% vs. 0.0, 0,0 %) in der Bevölkerung über 60 Jahre [40], was auch zwischen ihnen in Phase 1 (117,4, 100,0 % vs. 0,0, 0,0 %) und in der Phase deutlich variiert 2 (142,2, 100,0 % vs. 0,0, 0,0 %) in der Bevölkerung im Alter von 3–17 Jahren [42].

Die Immunogenitätsanalyse zeigte, dass CoronaVac zwischen den einzelnen Chargen eine gute Konsistenz aufwies und in allen Phase-I/II/III-Studien offenbar eine starke humorale Immunantwort hervorrief. Verglichen mit einem {{0}}/14-tägigen Notfallplan induzierte eine Routine von 0/28-Tagen stärkere humorale Immunantworten. Im Vergleich zur Bevölkerung über 17 Jahren induzierte CoronaVac bei der Bevölkerung im Alter von 3–17 Jahren stärkere humorale Immunantworten.

5.2. Wirksamkeit und Immunogenität des Adenovirus-vektorisierten Impfstoffs Convidecia 

Die vorläufigen und endgültigen Analysedaten zeigten, dass Convidecia 28 Tage nach der Einzeldosisimpfung eine Gesamtwirksamkeit von 65,3 % bzw. 57,5 ​​% bei der Vorbeugung aller symptomatischen COVID{4}-Erkrankungen und 14 Tage nach der Einzeldosisimpfung eine Gesamtwirksamkeit von 68,8 % bzw. 63,7 % aufwies . Convidecia hat eine Wirksamkeit von 90,1 % oder 91,7 % bei der Vorbeugung schwerer Erkrankungen 28 Tage nach der Impfung und 95,5 % oder 96,0 % 14 Tage nach der Impfung [49]. Die Ergebnisse der humoralen Immunität aus der klinischen Phase-II-Studie zeigten, dass die RBD-spezifischen Antikörper-GMTs und Serokonversionsraten am Tag 28 nach der Impfung 571,0 bzw. 97,0 % betrugen. Im Gegensatz dazu betrug in der Placebogruppe kein Antikörperanstieg gegenüber dem Ausgangswert von 20,7. Die GMTs und Serokonversionsraten neutralisierender Antikörper lagen am Tag 28 nach der Impfung bei 18,3 bzw. 47,0 %, und in der Placebogruppe wurde mit 4,1 kein Antikörperanstieg gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Impfstoffe mit geringer vorbestehender Anti-Ad5-Immunität wiesen eine etwa doppelt so hohe Expression von RBD-spezifischen Antikörpern und neutralisierenden Antikörpern auf als diejenigen mit hoher vorbestehender Anti-Ad5-Immunität. Das zunehmende Alter hing umgekehrt mit der Produktion von RBD-spezifischen Antikörpern und neutralisierenden Antikörperreaktionen zusammen. Männliche und weibliche Teilnehmer zeigten nach der Impfung ähnliche Werte an RBD-spezifischen Antikörpern und neutralisierenden Antikörpern.

Die Ergebnisse der T-Zell-Reaktionen zeigten, dass 88,0 % der Teilnehmer in den Impfstoffgruppen positiv auf SARS-CoV-2-Spike-Glykoprotein-spezifische IFN-Reaktionen reagierten, während es in der Placebogruppe keine positiven Reaktionen gab. Bei den Impfstoffempfängern wurden sowohl CD4+-T-Zellen als auch CD8+-T-Zellen aktiviert. T-Zell-Reaktionen wurden bei Teilnehmern mit hohen und niedrigen bereits vorhandenen neutralisierenden Antikörpern am 28. Tag beobachtet. Ein bereits vorhandener neutralisierender Ad5-Antikörper beeinträchtigte jedoch das Muster der T-Zell-Antworten. Geschlecht und Alter der Teilnehmer unterschieden sich in ihren IFN-T-Zell-Reaktionen nach der Impfung nicht. Die Immunogenitätsergebnisse von aerosolisiertem Ad5-nCoV zeigten [58], dass am Tag 28 nach der letzten Impfung die geometrischen Mittelkonzentrationen von IgG, IgA und GMTs neutralisierender Antikörper 261 EU/ml, 312 EU/ml betrugen. und 107 bei Teilnehmern, die zwei hohe Aerosoldosen (2 × 1010 Viruspartikel) erhielten; 289 EU/ml, 297 EU/ml und 105 bei Teilnehmern, die zwei niedrige Aerosoldosen (1 × 1010 Viruspartikel) erhielten; 2013 EU/ml, 777 EU/ml und 396 bei Teilnehmern, die einen anfänglichen intramuskulären (5 × 1010 Viruspartikel) Impfstoff gefolgt von einer aerosolisierten Auffrischungsimpfung (2 × 1010 Viruspartikel) erhielten; 915 EU/ml, 425 EU/ml und 95 bei Teilnehmern, die eine intramuskuläre Dosis (5 × 1010 Viruspartikel) erhielten; und 1190 EU/ml, 521 EU/ml, 425 EU/ml und 95 bei Teilnehmern, die eine intramuskuläre Dosis (1011 Viruspartikel) erhielten. Die Ergebnisse der T-Zell-Reaktion zeigten, dass eine Dosis von aerosolisiertem Ad5-nCoV breite T-Zell-Reaktionen induzierte, ähnlich dem Phänotyp, der bei intramuskulärem Ad5-nCoV beobachtet wurde. CD4+-T-Zellen sezernieren vorwiegend T-Helfer--1-Zytokine (IFN- und IL-2) und nicht T-Helfer--2-Zytokine (IL-4 und IL{{ 53}}). Bereits vorhandene neutralisierende Ad5-Antikörper reduzierten die spezifische IFN-Reaktion signifikant. Die gemischte Gruppe erhielt einen ersten intramuskulären Impfstoff und eine Auffrischungsimpfung in Aerosolform, die die besten Immunwirkungen zeigte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Adenovirus-vektorisierte Impfstoffe nach nur einer einzigen Immunisierung starke humorale Reaktionen auslösen könnten, darunter RBD-bindende IgG-, IgA- und SARS-CoV-2-neutralisierende Antikörper und zelluläre Immunantworten. Ähnlich wie in einigen klinischen Studien [63,64] beeinflusste eine bereits bestehende Immunität gegen Adenovirus-Vektoren die Wirksamkeit eines auf Adenoviren basierenden Impfstoffs sowohl durch humorale Immunität als auch durch zelluläre Immunität. Gemischte Impfstrategien aus intramuskulären und aerosolierten Auffrischungsimpfungen könnten zu einer besseren Wirksamkeit und Wirksamkeit führen, es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Details aufzuklären.

5.3. Wirksamkeit und Immunogenität des mRNA-Impfstoffs BNT162b2

Diese landesweite Beobachtungsstudie in Israel zeigte, dass die Schätzungen zur Wirksamkeit des Impfstoffs gegen alle SARS-CoV-2-Erkrankungen 14 Tage oder länger nach der zweiten Dosis etwas höher waren als 7 Tage oder länger. Die Wirksamkeit des Impfstoffs betrug 95,3 % und 96,5 % gegen eine SARS-CoV-2-Infektion, 91,5 % und 93,8 % gegen eine asymptomatische SARS-CoV-2-Infektion und 97,0 % und 97,7 % gegen symptomatisches COVID {{20}}, 97,2 % und 98,{{40}} % gegen COVID-19-Krankenhausaufenthalte, 97,5 % und 98,4 % gegen schwere oder kritische Krankenhausaufenthalte und 96,7 % und 98,1 % gegen Tod 7 Tage oder länger bzw. 14 Tage und lange nach der zweiten Dosis [65]. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Phase-I/II-Studien, die darauf hindeuteten, dass BNT162b2 zu 95,0 % wirksam bei der Vorbeugung von COVID war-19 [51]. Eine ähnliche Wirksamkeit des Impfstoffs (im Allgemeinen 90 bis 100 %) wurde in allen Untergruppen beobachtet, die nach Alter, Geschlecht, Rasse, ethnischer Zugehörigkeit, Ausgangs-Body-Mass-Index und dem Vorliegen gleichzeitig bestehender Erkrankungen definiert wurden. Zwischen der ersten und zweiten Dosis betrug die Wirksamkeit des Impfstoffs in diesem Zeitraum 52,0 %, was auf einen frühen Schutz durch den Impfstoff hinweist, der bereits 12 Tage nach der ersten Dosis einsetzte. Im Vergleich zu Personen mit intaktem Immunsystem waren geimpfte Patienten mit hämatologischen Neoplasien anfälliger für COVID-19, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien verringert war [66].

Die Ergebnisse der humoralen Immunität aus der klinischen Phase-I-Studie zeigten, dass die GMTs neutralisierender Antikörper, die durch BNT162b2 hervorgerufen wurden, eine Woche nach der zweiten Impfung ihren Höhepunkt erreichten und eine Woche später zu verfallen begannen. RBD-spezifische Antikörper betrugen 9136,0 und 8147,0 U/ml bei Teilnehmern im Alter von 18 bis 55 Jahren bzw. 7985,{{10}} und 6{{18 }}14,0 U/ml bei den 65- bis 85-Jährigen im Alter von 7 oder am Tag 14 nach der Impfung, wohingegen in der Placebogruppe kein Antikörperanstieg gegenüber dem Ausgangswert bei 0,9 U/ml lag . Die 50 %-Neutralisationstiter betrugen 361,{{30}} und 163,0 bei den Teilnehmern im Alter von 18 bis 55 Jahren und 149,0 und 206,0 bei den Teilnehmern im Alter von 65 bis 85 Jahren am Tag 7 oder danach Tag 14 nach der Impfung, wohingegen in der Placebogruppe kein Titeranstieg gegenüber dem Ausgangswert 10,0 betrug. Die 50 % neutralisierenden GMTs am Tag 7 nach der Impfung oder am Tag 14 nach der Impfung lagen zwischen dem 1,7- und 4,6-fachen der GMT des Rekonvaleszenzserum-Panels bei Teilnehmern im Alter von 18 bis 55 Jahren und zwischen dem 1,1- und 2,2-fachen der GMT des Rekonvaleszenten-Serums Panel unter den 65- bis 85-Jährigen [67]. BNT162b2 löste bei Teilnehmern im Alter von 65 bis 85 Jahren im Allgemeinen geringere Antigen-bindende IgG- und virusneutralisierende Reaktionen aus als bei Teilnehmern im Alter von 18 bis 55 Jahren. Die Ergebnisse der Zellantwort zeigten, dass eine Einzeldosis BNT162b2 bei SARS-CoV-2-naiven Personen eine schwache neutralisierende Aktivität, aber starke Anti-RBD- und Anti-S-Antikörper mit Fc-vermittelten Effektorfunktionen und zellulärem CD4+/ hervorrief. CD8+ T-Zell-Reaktionen [68]. Starke Korrelationen zwischen T-Helferzellen und humoralen Reaktionen zeigten, dass CD4+-T-Zell-Reaktionen die Erzeugung spezifischer humoraler Reaktionen gegen SARS-CoV-2 nach einer Einzeldosis BNT162b2 erleichterten. Im Vergleich zu naiven Personen lösten Teilnehmer mit einer Infektionsgeschichte robustere und funktionell verzerrte Reaktionen aus. SARS-CoV-2-naive Personen mit BNT162b2 stimulierten spezifische humorale und T-Zell-Reaktionen in einem Ausmaß, das denen ähnelte, die bei infizierten Personen vor etwa neun Monaten auftraten. Eine explorative Analyse ergab, dass der mRNA-Impfstoff bei schwangeren Frauen immunogen war, einschließlich starker Antikörperreaktionen und T-Zell-Reaktionen, und dass die induzierten Antikörper über Nabelschnurblut und Muttermilch zu Säuglingen transportiert werden konnten. Die GMTs neutralisierender Antikörper bei nicht schwangeren, schwangeren und stillenden Frauen waren für die B.1.1.7-Variante um das 3,{85}-fache niedriger und für die B.1.351-Variante um das 6--fache niedriger als für die Wildvariante -Typ-Variante [69]. Zusammengenommen könnte der BNT162b2-Impfstoff nach nur einer einzigen Immunisierung starke humorale Reaktionen auslösen, darunter RBD-bindende IgM-IgG-, IgA- und SARS-CoV-2-neutralisierende Antikörper sowie zelluläre Immunantworten. Darüber hinaus gab es eine starke Korrelation zwischen T-Helferzellen und humoralen Reaktionen.

5.4. Umfassende Wirksamkeitsbewertung

Gemäß den Zielproduktprofilen der WHO für COVID{0}}-Impfstoffe [70] gehörten zu den für den Notfalleinsatz während eines Ausbruchs erforderlichen Merkmalen eine Wirksamkeit von mindestens 50 %, maximal zwei Dosen, Eignung für den Einsatz bei älteren Erwachsenen usw Schutz für mindestens 6 Monate. Alle Impfstoffe mit Notfallzulassung erfüllten die WHO-Kriterien. Die Wirksamkeit inaktivierter Impfstoffe betrug etwa 60 %, Adenovirus-vektorisierte Impfstoffe 65 % und mRNA-Impfstoffe 90 %, was immer wirksam gegen asymptomatische SARS-CoV-2-Infektionen, symptomatisches COVID-19 und COVID war -19 Krankenhausaufenthalt, schwerer oder kritischer Krankenhausaufenthalt und Tod. Aus den oben genannten COVID-19-Impfstoffen lässt sich zusammenfassen, dass in den nach Alter definierten Untergruppen eine ähnliche Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs beobachtet wurde, es wurde jedoch festgestellt, dass zunehmendes Alter negativ mit der Produktion von RBD-spezifischen Antikörpern und neutralisierenden Antikörperreaktionen korreliert. Abbildung 3 fasst die Immunogenitätsergebnisse von COVID-19-Impfstoffen zusammen. Neutralisierende Antikörper- und T-Zell-Reaktionen sind für die Ausrottung des Virus und die Kontrolle des Fortschreitens von COVID-19 von entscheidender Bedeutung. Neutralisierende Antikörper üben ihre Wirkung aus, indem sie freie Viren neutralisieren. T-Zell-Reaktionen sind entscheidend für die Abtötung virusinfizierter Zellen. CD4+-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der B-Zell-Reifung und der Entwicklung hochaffiner Antikörper im Keimzentrum sekundärer lymphoider Organe. Sowohl Convidecia als auch BNT162b2 lösten nach der Impfung starke humorale und T-Zell-Immunantworten aus. Allerdings fehlen derzeit Berichte über CoronaVac-induzierte T-Zell-Reaktionen. Im Vergleich zur herkömmlichen Immunität hat die aerosolisierte Immunität einige einzigartige Stärken bei der Auslösung der Schleimhautimmunität und bei der Abwehr eindringender Krankheitserreger.

Abbildung 3. Darstellung der durch COVID-19-Impfstoffe induzierten Immunogenität. Sowohl neutralisierende Antikörper- als auch T-Zell-Reaktionen sind wichtig für die Ausrottung des Virus und die Kontrolle der COVID-19-Entwicklung. Neutralisierende Antikörper üben ihre Wirkung aus, indem sie freie Viren neutralisieren. T-Zell-Reaktionen sind für die direkte Abtötung virusinfizierter Zellen unerlässlich. Darüber hinaus sind CD4+-Zellreaktionen entscheidend für die zytotoxische T-Zell-Reaktion und für die Antikörperproduktion in B-Zellen. Die Intensität der Immunogenität wird durch verschiedene Farben und Symbole angezeigt, wobei Rot für CoronaVac, Grün für Convidecia, Blau für BNT162b2, „−“ für die nicht gemeldete Intensität, „+“ für eine mäßige Intensität und „++“ steht. was darauf hinweist, dass die Intensität stark ist.

Bemerkenswert ist, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs im Laufe der Zeit allmählich nachließ. Belastbare Beweise zeigten, dass die Schutzwirkung gegen eine SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von sechs Monaten nach der vollständigen Impfung in allen Altersgruppen und für verschiedene Impfstofftypen, einschließlich mRNA-Impfstoffe und Adenovirus-vektorisierte Impfstoffe, um 21,0 % abnahm [71]. Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere Erkrankungen blieb jedoch im Laufe der Zeit bei über 70 %. Eine nachfolgende Studie bestätigte ebenfalls eine ähnliche Schlussfolgerung, dass die Schutzwirksamkeit bei BNT162b2 innerhalb von sieben Monaten und bei ChAdOx1 nCoV-19 innerhalb von vier Monaten auf ein vernachlässigbares Niveau abnahm [72]. Die verminderte Wirksamkeit hing nicht nur mit der nachlassenden Immunität zusammen, sondern auch mit dem Auftreten neuer Varianten. Das Aufkommen neuer Varianten schien den Rückgang des Impfschutzes zu beschleunigen. Im Vergleich zur früheren Delta-Variante war der Rückgang der Schutzwirkung bei Omicron bereits im ersten Monat nach einer Auffrischungsdosis ausgeprägter [73]. Es war unwahrscheinlich, dass SARS-CoV-2 innerhalb kurzer Zeit eliminiert werden würde. Daher werden dringend Impfstoffe mit breitem und dauerhaftem Schutz benötigt.

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6. Prime-Boost-Strategien

Es ist zu beachten, dass der Antikörperspiegel im Laufe der Zeit allmählich abnahm [74]. Die dritte oder vierte Impfdosis könnte erforderlich sein, um die Schutzdauer bei Bevölkerungsgruppen, die die Impfung abgeschlossen haben, aufrechtzuerhalten und zu verlängern. Derzeit werden mehrere Prime-Boost-Strategien untersucht, darunter homologe und heterologe Strategien. Die heterologe Prime-Boost-Immunisierung verbesserte sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort, was erstmals in einem Mausmodell bestätigt wurde [75]. Die GMTs neutralisierender Antikörper bei den Empfängern betrugen 197,4 mit einer {{6}fachen Erhöhung nach der Auffrischung mit Adenovirus-vektorisiertem Convidecia nach zwei Dosen des inaktivierten Impfstoffs CoronaVac am Tag 14 nach der Impfung, während sie 33,6 mit 15 betrugen.2- fache Erhöhung nach der Auffrischimpfung mit der dritten Dosis des inaktivierten Impfstoffs. Die GMTs neutralisierender Antikörper bei Empfängern waren nach einer Dosis inaktiviertem Impfstoff bzw. einer Dosis Adenovirus-Vektor-Impfstoffen um das 54,4- bzw. 25-fache erhöht, während sie um das 12,8- bzw. 6-fache erhöht waren nach jeweils zwei Dosen inaktiviertem Impfstoff. Für den gleichen Impfstoff erhielt die gemischte Gruppe im Vergleich zu zwei Dosen aerosolisierter oder einer Dosis intramuskulärer Convidecia am Tag 0 einen ersten intramuskulären Impfstoff, gefolgt von einer aerosolierten Auffrischimpfung am Tag 28 und zeigte die besten Immunwirkungen [58] . Studien haben gezeigt, dass die Primärimmunisierung nach zwei Dosen des ChAdOx1 nCoV-19- oder BNT162b2-Impfstoffs nur begrenzten Schutz gegen durch Omikronen verursachte symptomatische Erkrankungen bietet. Eine heterologe Prime-Boost-Immunisierung (ein BNT162b2- oder mRNA-1273-Booster nach entweder der ChAdOx1 nCoV-19- oder BNT162b2-Grundimmunisierung) erhöhte den Schutz gegen Omicron erheblich und dieser Schutz ließ mit der Zeit auch nach [73].

7. Schlussfolgerung

Im Vergleich zu anderen Impfstoffen sind Nebenwirkungen und Immunogenität nach der Impfung mit dem inaktivierten Impfstoff relativ gering. mRNA-Impfstoffe mit der höchsten Wirksamkeit gehören zu den vielversprechendsten Impfstoffen, die bisher identifiziert wurden. Solange Informationen über die genetische Sequenz des Virus bekannt sind, können RNA-basierte Impfstoffe schnell hergestellt werden, was insbesondere während einer Pandemie wichtig ist. Insgesamt kam es zu einem anhaltenden Rückgang der SARS-CoV-2-Inzidenz, was darauf hindeutet, dass die Impfung Hoffnung auf eine letztendliche Kontrolle des COVID-19-Ausbruchs bietet. Allerdings kann der Fortschritt in Richtung Herdenimmunität durch neue Varianten, insbesondere solche, die weniger anfällig für Impfstoffe sind, beeinträchtigt werden.

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