Vergleichende Wirksamkeit von Interventionen mit 5 Natriumglukose-Cotransporter-2-Inhibitoren und 7 Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor-Agonisten auf kardiorenale Ergebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Xue-Yan Duan, BSa, Shu-Yan Liu, MSb, Dao-Gen Yin, MS

Abstrakt

Hintergrund:Natrium-Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren und Glucagon-like Peptide 1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RAs) können nachweislich die kardiovaskuläre und renale Prognose bei Patienten mit Typ 2 verbessernDiabetes(T2D). Allerdings nimmt die relative Wirksamkeit verschiedener SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RAs zuHerz-KreislaufErgebnisse sind nicht bekannt.

Methoden:Wir durchsuchten PubMed und Embase nach relevanten kardiovaskulären oder renalen Outcome-Studien (CVOTs). Interessante Endpunkte waren schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE), Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI), kardiovaskulärer Tod (CVD), Tod jeglicher Ursache (ACD),NiereFunktionProgression (KFP) und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HHF). Es wurde eine Bayes'sche Netzwerk-Metaanalyse durchgeführt, um eine gepoolte Hazard Ratio (HR) und ein 95-Prozent-Konfidenzintervall (CI) zu erstellen. Wir haben die Wahrscheinlichkeitswerte der Oberfläche unter der kumulativen Ranking-Kurve berechnet, um aktive und Placebo-Interventionen einzustufen.

Ergebnisse:Vierzehn COVTs wurden in die Analyse eingeschlossen. Sotagliflflozin (HR {{0}}.76, 95-Prozent-KI 0.61–0.94), subkutanes Semaglutid und Albiglutid senkten unter anderem MACE im Vergleich zu Lixisenatid. Sotagliflflozin (HR {{10}}.59, 95-Prozent-KI 0.40–0.89), Canagliflozin und Empagliflozin senkten den HHF im Vergleich zu subkutanem Semaglutid unter anderen. Dapagliflozin und Empagliflozin senkten unter anderem KFP im Vergleich zu Exenatid. Empagliflozin und orales Semaglutid senkten ua CVD im Vergleich zu Dapagliflozin. Sotagliflflozin (HR 0.65, 95-Prozent-KI 0.47–0.91) und Albiglutid senkten unter anderem den MI im Vergleich zu Ertugliflozin. Sotagliflflozin (HR 0,56, 95-Prozent-KI 0,37–0,85) und subkutanes Semaglutid verringerten unter anderem den Schlaganfall im Vergleich zu Empagliflozin. Orales Semaglutid und Empagliflozin senkten unter anderem die ACD im Vergleich zu subkutanem Semaglutid. Die maximale Oberfläche unter den Werten der kumulativen Rangfolgekurve folgte Sotagliflozin, subkutanem Semaglutid und Albiglutid bei der Senkung von MACE; Sotagliflozin, Canagliflozin und Empagliflozin zur Senkung von HHF; Dapagliflozin und Empagliflozin zur Senkung von KFP; Empagliflozin und orales Semaglutid zur Senkung von CVD; Sotagliflflozin und Albiglutid zur Senkung des MI; Sotagliflflozin und subkutanes Semaglutid zur Senkung des Schlaganfalls; und orales Semaglutid und Empagliflozin zur Senkung der ACD.

Schlussfolgerungen:Diese aktualisierte Netzwerk-Metaanalyse reproduzierte die Ergebnisse der ersten Netzwerk-Metaanalyse und zeigte darüber hinaus, dass Sotagliflozin eines der wirksamsten Medikamente zur Senkung von MI, Schlaganfall, MACE und HHF war, während Ertugliflozin dies nicht war. Diese Ergebnisse liefern entsprechende Hinweise bezüglich der Verwendung spezifischer SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RAs bei T2D-Patienten zur Vorbeugung von spezifischenHerz-KreislaufEndpunkte.

Abkürzungen:ACD=Tod jeglicher Ursache, CI=Konfidenzintervall, CVD=kardiovaskulärer Tod, CVOTs=kardiovaskuläre oder renale Outcome-Studien, GLP-1 RAs {{ 6}} Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten, HHF=Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz, HR=Hazard Ratio, KFP =NiereFunktionProgression, MACE=schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, MI=Myokardinfarkt, SGLT2=Natriumglukose-Cotransporter 2, SUCRA=Oberfläche unter der kumulativen Rangfolgekurve, T2D {{6 }} Typ 2Diabetes.

Schlüsselwörter:Herz-KreislaufErgebnisse, GLP-1 RAs, Netzwerk-Metaanalyse, SGLT2-Inhibitoren, Typ 2Diabetes

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1. Einleitung

Immer mehr Hemmer des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2) und Glukagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RAs) können die kardiovaskuläre und renale Prognose bei Patienten mit Typ 2 verbessernDiabetes(T2D). Die relative Wirksamkeit verschiedener SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RAs auf die kardiorenalen Ergebnisse ist jedoch nicht nachgewiesen. Vor nicht allzu langer Zeit bewertete unsere Gruppe die relative Wirksamkeit von drei SGLT2-Inhibitoren (d. h. Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin) und sieben GLP-1-RAs (d. h. Lixisenatid, Dulaglutid, Liraglutid, Albiglutid, Exenatid, subkutanes Semaglutid und orales Semaglutid) zu mehreren kardiorenalen Outcomes bei T2D-Patienten, indem eine Netzwerk-Metaanalyse[1] durchgeführt wurde, die 4 kardiovaskuläre oder renale Outcome-Studien (CVOTs) mit SGLT2-Inhibitoren[2–5] und 7 CVOTs mit GLP umfasste-1 RAs.[6–12]Heutzutage sind 3 neue CVOTs [13–15] zur Bewertung von Sotagliflflozin[14,15] bzw. Ertugliflflozin[13] bei T2D-Patienten verfügbar. Die 2 SGLT2-Inhibitoren von Sotagliflflozin und Ertugliflozin konnten jedoch in unserer ersten Netzwerk-Metaanalyse nicht bewertet werden.[1] Daher wollten wir eine aktualisierte Netzwerk-Metaanalyse implementieren, indem wir alle CVOTs von SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RAs einschließlich der 3 neuen einbeziehen,[13–15] um die relativen kardiorenalen Wirkungen von fünf SGLT2-Inhibitoren und zu bewerten 7 GLP-1 RA-Eingriffe bei T2D-Patienten.

2. Methoden

Diese Netzwerk-Meta-Analyse wird gemäß der PRISMA-Erweiterungserklärung für Netzwerk-Meta-Analysen berichtet.[16] Die PRISMA-Checkliste für diesen Artikel ist in Tabelle S1 (Ergänzender digitaler Inhalt) bereitgestellt, die die PRISMA-Checkliste zeigt.

2.1. Einschluss und Ausschluss Kriterien

Die Datenbanken von PubMed und Embase wurden vom Startdatum der Datenbanken bis zum 15. März 2021 nach relevanten randomisierten Studien durchsucht. Die entsprechenden Suchstrategien für die beiden Datenbanken sind in Tabelle S2 (Ergänzender digitaler Inhalt, der die gesamten Suchstrategien darstellt) aufgeführt. Studien, die in die Analyse aufgenommen werden konnten, waren CVOTs, die einen beliebigen SGLT2-Inhibitor oder GLP-1 RA mit Placebo bei erwachsenen Personen mit T2D verglichen. Sieben kritische Endpunkte von Interesse für diese Studie waren schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE), tödlich oder nicht tödlich Schlaganfall, tödlicher oder nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI), kardiovaskulärer Tod (CVD), Tod jeglicher Ursache (ACD),NierenfunktionProgression (KFP) und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HHF).

2.2. Studienauswahl und Bias-Risiko-Bewertung

Zwei Autoren führten getrennt Studienauswahl und Datenextraktion durch. Die vorab spezifizierten Daten, die aus den eingeschlossenen Studien extrahiert werden sollten, umfassten den Studiennamen und das Veröffentlichungsjahr, die Art der Interventionen und Vergleichspräparate sowie die Studienergebnisse. Gemäß dem Cochrane Risk of Bias Tool[17] wurden eingeschlossene Studien hinsichtlich des Bias-Risikos in Bezug auf die folgenden 7 Risikoarten bewertet: Risiko einer Selektionsverzerrung (in Bezug auf die Generierung von Zufallssequenzen), Risiko einer Detektionsverzerrung (in Bezug auf Verblindung des Ergebnisses Bewertung), Risiko von Leistungsverzerrung (in Bezug auf Verblindung von Teilnehmern und Personal), Risiko von Auswahlverzerrung (in Bezug auf Verschleierung der Zuordnung), Risiko von Attrition Bias (in Bezug auf unvollständige Ergebnisdaten), Risiko von Berichtsverzerrung (in Bezug auf selektive Berichterstattung) und Risiko von andere Vorurteile. Alle Meinungsverschiedenheiten zwischen den beiden Autoren, die bei der Studienauswahl, der Datenextraktion und der Bewertung des Biasrisikos auftraten, wurden durch Diskussion oder die Einbeziehung eines dritten Autors angesprochen.

2.3. statistische Analyse

Unter Verwendung der Daten auf Versuchsebene von Hazard Ratios (HRs) und 95-Prozent-Konfidenzintervallen (CIs), die aus eingeschlossenen Studien extrahiert wurden, führten wir eine Bayes'sche Netzwerk-Metaanalyse mit einem Fixed-Effects-Modell durch. Die statistische Heterogenität zwischen den Studien wurde anhand der I2-Statistik gemessen. In diese Netzwerk-Metaanalyse haben wir nur Placebo-kontrollierte Studien eingeschlossen, und daher gab es nur indirekte Beweise zwischen verschiedenen aktiven Interventionen. Somit war es nicht erforderlich, den Test auf die Inkonsistenz zwischen direkten und indirekten Beweisen durchzuführen. Die Wahrscheinlichkeitswerte der Oberfläche unter der kumulativen Rangkurve (SUCRA) wurden berechnet, um aktive und Placebo-Interventionen in Bezug auf verschiedene kardiorenale Endpunkte einzustufen, und ein Radardiagramm wurde gezeichnet, um diese SUCRA-Werte darzustellen. Wir haben die Netzwerk-Metaanalyse in der Software R (Version 3.6.{{10}}) und JAGS (Version 4.3.0) implementiert, während wir das Radardiagramm in der Software Stata/SE (Version 15.1) erstellt haben .

2.4. Ethische Aussage

Die in dieser Studie analysierten Daten wurden aus zuvor veröffentlichten Studien extrahiert, und daher war keine ethische Genehmigung erforderlich.

3. Ergebnisse

Nach der Studienauswahl (Abbildung S1, Supplemental Digital Content, http://links.lww.com/MD/G312, die den Prozess der Studienauswahl zeigt), schlossen wir 14 placebokontrollierte CVOTs[2–15] in die quantitative Synthese ein. Die eingeschlossenen Studien bestanden aus 7 Studien zu SGLT2-Inhibitoren[2–5, 13–15] und 7 Studien zu GLP-1-RAs,[6–12] die alle ein geringes Verzerrungsrisiko aufwiesen (Abbildung S2, Supplemental Digital Inhalt, http://links.lww.com/MD/G313, der das Ergebnis der Bewertung des Verzerrungsrisikos darstellt). Insgesamt fünf SGLT2-Inhibitor-Interventionen (d. h. Sotagliflflozin, Ertugliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin) und 7 GLP-1 RA-Interventionen (d. h. Lixisenatid, Dulaglutid, Liraglutid, Albiglutid, Exenatid, subkutanes Semaglutid und orales Semaglutid). ) wurden in dieser Netzwerk-Metaanalyse bewertet.

3.1. Netzwerk-Metaanalysen

Sotagliflflozin (HR {{0}}.76, 95-Prozent-KI 0.61–0.94), subkutanes Semaglutid (HR {{10}}. 73, 95-Prozent-KI 0,55–0,96) und Albiglutid (HR 0,77, 95-Prozent-KI 0,63–0) .93) senkte unter anderem das MACE-Risiko gegenüber Lixisenatid. Die detaillierten Ergebnisse bezüglich MACE sind in Tabelle 1 dargestellt. Sotagliflflozin (HR 0,59, 95-Prozent-KI 0,40– 0,89), Canagliflozin (HR 0.58, 95 Prozent-KI 0.38–0.87) und Empagliflozin (HR 0.59, 95 Prozent-KI 0.37). –{{50}}.92) senkte unter anderem das Risiko von HHF gegenüber subkutanem Semaglutid. Die detaillierten Ergebnisse bezüglich HHF sind in Tabelle 2 dargestellt. 0,78) und Empagliflozin (HR 0 0,61, 95-Prozent-KI {{70}} 0,43–0 0,87) senkten unter anderem das Risiko von KFP gegenüber Exenatid. Die detaillierten Ergebnisse bezüglich KFP sind in Tabelle 3 dargestellt. HR 0.5{{90}}, 95-Prozent-KI 0.26–0.94) senkte unter anderem das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen im Vergleich zu Dapagliflozin. Die detaillierten Ergebnisse bezüglich CVD sind in Tabelle 4 dargestellt. }}0,65, 95-Prozent-KI 0,47–0,91) und Albiglutid (HR 0,72, 95-Prozent-KI 0,55–0,95) senkten unter anderem das Risiko für MI im Vergleich zu Ertugliflozin. Die detaillierten Ergebnisse zum MI sind in Tabelle 5 dargestellt. Sotagliflflozin (HR 0,56, 95 % KI 0,37–0,85) und subkutanes Semaglutid (HR 0,55, 95 % KI 0,32–0,94) senkten unter anderem das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Empagliflozin. Die detaillierten Ergebnisse zum Schlaganfall sind in Tabelle 6 dargestellt. Oral verabreichtes Semaglutid (HR 0,49, 95-prozentiges KI 0,27–0,89) und Empagliflozin (HR 0,65, 95-prozentiges KI 0,43–0,96) senkten unter anderem das ACD-Risiko gegenüber subkutan verabreichtem Semaglutid. Die detaillierten Ergebnisse bezüglich ACD sind in Tabelle 7 dargestellt.

3.2. Rankings nach SUCRA-Werten

Wie in Abbildung 1 gezeigt, folgten die maximalen SUCRA-Werte bei der Senkung von MACE auf Sotagliflflozin, subkutanes Semaglutid und Albiglutid; gefolgt von Sotagliflflozin, Canagliflozin und Empagliflozin zur Senkung des HHF; gefolgt von Dapagliflozin und Empagliflozin zur Senkung von KFP; gefolgt von Empagliflozin und oralem Semaglutid zur Senkung von CVD; gefolgt von Sotagliflflozin und Albiglutid zur Senkung des MI; gefolgt von Sotagliflflozin und subkutanem Semaglutid zur Senkung des Schlaganfalls und gefolgt von oralem Semaglutid und Empagliflozin zur Senkung der ACD.

4. Diskussion

Diese aktualisierte Netzwerk-Metaanalyse ergab, dass verschiedene Mitglieder der beiden neuen Klassen hypoglykämischer Wirkstoffe (dh SGLT2-Hemmer und GLP-1-RAs) unterschiedliche Vorteile für spezifische kardiorenale Ergebnisse bei T2D-Patienten haben. Um genauer zu sein, hatten Sotagliflflozin, subkutanes Semaglutid und Albiglutid die größte Wirkung bei der Senkung von MACE; Sotagliflflozin, Canagliflozin und Empagliflozin hatten die größte Wirkung bei der Senkung des HHF; Dapagliflozin und Empagliflozin hatten die größte Wirkung bei der Senkung von KFP; Empagliflozin und orales Semaglutid hatten die größte Wirkung bei der Senkung von CVD; Sotagliflflozin und Albiglutid hatten die größte Wirkung bei der Senkung des MI; Sotagliflflozin und subkutanes Semaglutid hatten die größte Wirkung bei der Senkung des Schlaganfalls, und orales Semaglutid und Empagliflozin hatten die größte Wirkung bei der Senkung der ACD.

Im Vergleich zu unserer ersten Netzwerk-Metaanalyse[1], die Sotagliflozin und Ertugliflozin nicht bewertete, enthüllte diese aktualisierte Netzwerk-Metaanalyse zusätzlich die Tatsache, dass Sotagliflozin eines der wirksamsten Medikamente zur Senkung von MI, Schlaganfall, MACE und HHF war, während Ertugliflozin war nicht eines der wirksamsten Medikamente zur Senkung eines kardiorenalen Endpunkts. Eine frühere Netzwerk-Metaanalyse[18] bewertete die relative Wirksamkeit verschiedener GLP-1-RAs auf kardiorenale Endpunkte, konnte jedoch keine verschiedenen SGLT2-Inhibitoren bewerten, während eine andere Netzwerk-Metaanalyse[19] die relative Wirksamkeit verschiedener SGLT2 bewertete Inhibitoren auf kardiorenale Endpunkte, konnten jedoch verschiedene GLP-1-RAs nicht bewerten. Darüber hinaus bewertete eine weitere Netzwerk-Metaanalyse[20] die relative Wirksamkeit mehrerer verschiedener GLP-1-RAs und SGLT2-Inhibitoren am einzigen Endpunkt von MACE, berücksichtigte jedoch nicht die Endpunkte Herzinsuffizienz, Nierenversagen und individuelle Todesfälle. Daher lieferte die vorliegende Netzwerk-Metaanalyse die umfassendste Analyse bezüglich der relativen Wirksamkeit verschiedener SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RAs auf verschiedene kardiorenale Endpunkte bei T2D-Patienten.

Die größte Stärke dieser Netzwerk-Metaanalyse ist, dass alle eingeschlossenen Studien ein geringes Verzerrungspotenzial aufwiesen. Im Gegensatz dazu hat diese Netzwerk-Metaanalyse die folgenden zwei Hauptschwächen. Erstens waren alle eingeschlossenen Studien placebokontrollierte Studien und daher basierten alle in dieser Studie durchgeführten Netzwerk-Metaanalysen auf indirekten Vergleichen. Daher sind aktiv kontrollierte Studien, die verschiedene SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RAs vergleichen, dringend erforderlich, um die in dieser Netzwerk-Metaanalyse erstellten Schätzer der vergleichenden Wirksamkeit zu validieren. Zweitens gelang es uns nicht, die möglichen Mechanismen für verschiedene SGLT2is mit unterschiedlicher Wirksamkeit auf verschiedene kardiorenale Ergebnisse herauszufinden. Dies muss weiter erforscht werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese aktualisierte Netzwerk-Metaanalyse die Ergebnisse der ersten Netzwerk-Metaanalyse reproduziert und darüber hinaus gezeigt hat, dass Sotaglifozin eines der wirksamsten Medikamente zur Senkung von MI, Schlaganfall, MACE und HHF war, während Ertugliflozin dies nicht war. Diese Ergebnisse werden die entsprechenden Beweise für die Verwendung spezifischer SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RAs bei T2D-Patienten zur Prävention spezifischer kardiorenaler Endpunkte liefern.

Autorenbeiträge

Konzeptualisierung: Xue-Yan Duan.

Datenpflege: Xue-Yan Duan, Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Formale Analyse: Shu-Yan Liu.

Bestätigung: Dao-Gen Yin.

Schreiben – Originalentwurf: Xue-Yan Duan.

Schreiben – Überprüfung & Bearbeitung: Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

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